<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von 1, 2, 4-Benzothiadiazin-l, 1-dioxydverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Ringschlussverfahren zur Herstellung von 1, 2, 4-Benzothiadiazin-l, 1-dioxyden, welches durch die folgende Gleichung wiedergegeben werden kann :
EMI1.1
Der Benzolkern kann ausser der oben angegebenen Aminogruppe und dem Sulfamylrest noch einen oder mehrere Substituenten aufweisen. Solche anderen Reste können andere Amino- oder Sulfamylgruppen, Halogenatome, niedere Alkylgruppen, die gegebenenfalls ihrerseits durch Halogenatome substituiert sein können, Hydroxy-, Alkoxy- oder Nitroreste sein.
Es ist bereits vorgeschlagen worden, diesen Ringschluss mit Hilfe grosser Mengen an Ameisensäure durchzuführen (vgl. die USA-Patentschrift Nr. 2, 809, 194 der Patentinhaberin und Theilheimer, Synthetic methods of organic Chemistry," Bd. 7, Seite 182, Beispiel 467 (1953). Diese Darstellungsweise ist zwar in vielen Hinsichten sehr zufriedenstellend ; sie hat jedoch den Nachteil, dass ein sehr grosser molarer Überschuss an Ameisensäure angewandt werden muss. Nach einem anderen bekannten Verfahren wird der Ringschluss mit Formamid statt mit Ameisensäure durchgeführt. Dieses Verfahren bietet den Vorteil, dass man nur einen verhältnismässig geringen molaren Überschuss an Formamid benötigt, hat jedoch den Nachteil, dass es erheblich geringere Ausbeuten und ein Produkt von schlechterer Beschaffenheit liefert.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzothiadiazinverbindungen durch Ringschluss des o-Sulfamylanilins, welches sowohl auf das Anilinderivat als auch auf die zur Durchführung des Ringschlusses verwendeten Stoffe bezogen, gute Ausbeuten liefert. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss mit einem Gemisch von Ameisensäure und Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd vornimmt. Von den letztgenannten Verbindungen wird Formamid bevorzugt.
Wenn man nach dem erfindungsgemässen Verfahren arbeitet, benötigt man eine erheblich geringere Menge an Ameisensäure zur Durchführung des Ringschlusses. So muss bei dem oben erwähnten bekannten Verfahren das Molverhältnis von Ameisensäure zum Sulfamylanilin mehr als etwa 30 : 1 betragen, wenn man Ausbeuten im Bereich von 80 bis 90 % erhalten will. Das erfindungsgemässe Verfahren erzielt Ausbeuten bis zu 97% mit einer viel geringeren Menge an Ameisensäure, z. B. einem Molverhältnis von 4 Mol Ameisensäure je Mol des Sulfamylanilins.
Erfindungsgemäss wird der Ringschluss durchgeführt, indem man das Sulfamylanilin mit der Ameisensäure und dem oben genannten Amid oder Sulfoxyd mischt und das Gemisch solange auf eine Temperatur zwischen 75 und 1750 C erhitzt, bis der Ringschluss erfolgt. Vorteilhaft liegt die Temperatur im Bereich von 100 bis 150 C, während der Temperaturbereich von 125 bis 1400 C bevorzugt wird. Man kann auch bei niedrigeren Temperaturen, z. B. bei Raumtemperatur, arbeiten ; bei so niedrigen Temperaturen wird jedoch die Reaktionsdauer erheblich verlängert, und es ist daher normalerweise nicht vorteilhaft, bei so niedrigen Temperaturen zu arbeiten.
Der Reaktionsdruck ist nicht kritisch. Zweckmässig arbeitet man bei Atmosphärendruck ; man kann jedoch auch bei vermindertem Druck oder bei Überdruck arbeiten. Beträchtliche Mengen an dem gewünsch-
<Desc/Clms Page number 2>
ten Endprodukt haben sich bereits nach einer halben Stunde gebildet ; es ist jedoch am besten, die Umsetzung mindestens l Stunde fortzuführen, und in 4 Stunden erzielt man gewöhnlich die höchste Ausbeute.
Die Mengenverhältnisse von Ameisensäure und Amid oder Sulfoxyd zueinander und zu dem Sulfamylanilin können innerhalb eines weiten Bereiches variieren. Diese Mengenverhältnisse sollen -10 Mol Ameisensäure je Mol Sulfamylanilin und -10 Mol Amid oder Sulfoxyd je Mol Sulfamylanilin betragen.
Vorzugsweise arbeitet man mit 1-6 Mol Ameisensäure und 1-6 Mol Formamid oder Sulfoxyd je Mol Sulfamylanilin.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung :
Beispiel 1 : Eine Lösung von 25 g (0, 145 Mol) o-Sulfamylanilin in 25 cm3 (0, 323 Mol) Dimethylformamid wurde bei 125 J C mit 25 cm3 (0, 586 Mol) 90%iger Ameisensäure versetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden auf 125 C erhitzt, dann auf 50 C gekühlt und das feste Produkt aus der Lösung durch langsamen Zusatz von 200 cm3 Wasser ausgefällt. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde auf 10 C gekühlt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde die Aufschlämmung filtriert, der Filterkuchen mit 50 vol.-% igem Methanol gewaschen und das feste 1, 2, 4-Benzothiadiazin-l, l-dioxyd bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ausbeute war praktisch quantitativ.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 25 g 2, 4-Disulfamylanilin in 25 cm3 Dimethylsulfoxyd, die unter ähnlichen Bedingungen wie nach Beispiel 1 in Gegenwart von Ameisensäure behandelt wurde, lieferte festes 7-Sulfamyl-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyd ebenfalls in nahezu quantitativer Ausbeute.
Die Beispiele 1 und 2 veranschaulichen auch weitere Beispiele, bei denen die entsprechenden Reaktionen mit Formamid und Dimethylacetamid in Kombination mit Ameisensäure durchgeführt werden.
Beispiel 3 : Eine Aufschlämmung von 37, 5 g (0, 131 Mol) gereinigtem 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilin in 25 cm3 (0, 586 Mol) 90% iger Ameisensäure und 25 cm3 (0, 633 Mol) Formamid wurde auf 1250 C erhitzt. Während des vierstündigen Erhitzens bildete sich zunächst eine Lösung, und später fiel ein Niederschlag aus. Nach dem Erhitzen wurde die Masse auf 50 C gekühlt, unter Rühren mit 100 cm3 Wasser verdünnt, dann weiter auf 5 C gekühlt und l Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Hierauf wurde die verdünnte Masse filtriert, um die als Produkt entstandene Benzothiadiazinverbindung als Filterkuchen abzuscheiden. Der Kuchen wurde mit Wasser und Methanol gewaschen und dann bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Dieses Verfahren lieferte das gewünschte Rohprodukt in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 358, 20 C. Das Rohprodukt wurde gereinigt, und die Gesamtausbeute an gereinigtem Produkt (d. h. 6-Chlor-7-sulfamyl-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyd) betrug 95, 8%. Das gereinigte
EMI2.1
Formamid je Mol der Anilinverbindung durchgeführt. Es wurde 6-Chlor-7-sulfamyl-l, 2, 4-benzothia- diazin-l, l-dioxyd in einer Ausbeute von 95% erhalten.
Beispiel 5 : Das Verfahren des Beispiels 3 wurde mit etwa 6 Mol Ameisensäure und etwa 6 Mol Form-
EMI2.2
2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd in einer Ausbeute von 95% erhalten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 1, 2, 4-Benzothiadiazin-I, I-dioxydverbindungen durch Cyclisierung entsprechender o-Sulfamylaniline, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss mit einem Gemisch von Ameisensäure und Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd vornimmt.
<Desc / Clms Page number 1>
Process for the preparation of 1, 2, 4-benzothiadiazine-l, 1-dioxide compounds
The invention relates to a ring closure process for the production of 1, 2, 4-benzothiadiazine-l, 1-dioxyden, which can be represented by the following equation:
EMI1.1
In addition to the amino group and the sulfamyl radical indicated above, the benzene nucleus can also have one or more substituents. Such other radicals can be other amino or sulfamyl groups, halogen atoms, lower alkyl groups, which for their part may optionally be substituted by halogen atoms, hydroxy, alkoxy or nitro radicals.
It has already been proposed to carry out this ring closure with the aid of large amounts of formic acid (cf. US Pat. No. 2, 809, 194 by the patentee and Theilheimer, Synthetic methods of organic Chemistry, "Vol. 7, page 182, example 467 (1953). Although this method of representation is very satisfactory in many respects, it has the disadvantage that a very large molar excess of formic acid has to be used. Another known method is for ring closure with formamide instead of formic acid. This method offers the advantage that only a relatively small molar excess of formamide is required, but has the disadvantage that it gives considerably lower yields and a product of poorer quality.
The present invention relates to a process for the preparation of benzothiadiazine compounds by ring closure of the o-sulfamylaniline, which gives good yields both in relation to the aniline derivative and in relation to the substances used to carry out the ring closure. The process according to the invention is characterized in that the ring closure is carried out with a mixture of formic acid and formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide or dimethyl sulfoxide. Of the latter compounds, formamide is preferred.
If the process according to the invention is used, a considerably smaller amount of formic acid is required to carry out the ring closure. In the above-mentioned known process, the molar ratio of formic acid to sulfamylaniline must be more than about 30: 1 if one wants to obtain yields in the range from 80 to 90%. The inventive method achieves yields of up to 97% with a much smaller amount of formic acid, e.g. B. a molar ratio of 4 moles of formic acid per mole of the sulfamylaniline.
According to the invention, the ring closure is carried out by mixing the sulfamylaniline with the formic acid and the above-mentioned amide or sulfoxide and heating the mixture to a temperature between 75 and 1750 ° C. until the ring closure occurs. The temperature is advantageously in the range from 100 to 150 ° C., while the temperature range from 125 to 1400 ° C. is preferred. You can also at lower temperatures, for. B. at room temperature, work; however, at such low temperatures the reaction time is extended considerably and it is therefore normally not advantageous to operate at such low temperatures.
The reaction pressure is not critical. It is expedient to work at atmospheric pressure; however, it is also possible to work under reduced pressure or under excess pressure. Considerable amounts of the desired
<Desc / Clms Page number 2>
th end products have already formed after half an hour; however, it is best to continue the reaction for at least 1 hour and the highest yield is usually obtained in 4 hours.
The proportions of formic acid and amide or sulfoxide to one another and to the sulfamylaniline can vary within a wide range. These proportions should be -10 moles of formic acid per mole of sulfamylaniline and -10 moles of amide or sulfoxide per mole of sulfamylaniline.
It is preferred to work with 1-6 moles of formic acid and 1-6 moles of formamide or sulfoxide per mole of sulfamylaniline.
The following examples serve to further illustrate the invention:
Example 1: A solution of 25 g (0.145 mol) of o-sulfamylaniline in 25 cm3 (0.323 mol) of dimethylformamide was admixed with 25 cm3 (0.586 mol) of 90% formic acid at 125 ° C. The solution was heated to 125 ° C. for 2 hours, then cooled to 50 ° C. and the solid product was precipitated from the solution by slowly adding 200 cm3 of water. The resulting slurry was cooled to 10 ° C. and stirred at this temperature for 1 hour. The slurry was then filtered, the filter cake was washed with 50% by volume methanol and the solid 1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide was dried to constant weight. The yield was practically quantitative.
Example 2: A solution of 25 g of 2,4-disulfamylaniline in 25 cm3 of dimethyl sulfoxide, which was treated in the presence of formic acid under conditions similar to those of Example 1, yielded solid 7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxide also in almost quantitative yield.
Examples 1 and 2 also illustrate further examples in which the corresponding reactions are carried out with formamide and dimethylacetamide in combination with formic acid.
Example 3: A slurry of 37.5 g (0.131 moles) of purified 5-chloro-2,4-disulfamylaniline in 25 cc (0.586 moles) of 90% formic acid and 25 cc (0.633 moles) of formamide was made heated to 1250 C. During the four hours of heating, a solution first formed and later a precipitate formed. After heating, the mass was cooled to 50 ° C., diluted with 100 cm3 of water while stirring, then cooled further to 5 ° C. and stirred at this temperature for 1 hour. The diluted mass was then filtered in order to deposit the product benzothiadiazine compound as a filter cake. The cake was washed with water and methanol and then dried to constant weight.
This procedure provided the desired crude product in the form of white crystals with a melting point of 358.20 C. The crude product was purified, and the total yield of purified product (i.e. 6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,2- dioxide) was 95.8%. The cleaned
EMI2.1
Formamide carried out per mole of the aniline compound. 6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiazine-1,2-dioxide was obtained in a yield of 95%.
Example 5: The procedure of Example 3 was carried out with about 6 moles of formic acid and about 6 moles of formic acid
EMI2.2
2, 4-benzothiadiazine-1, 1-dioxide obtained in a yield of 95%.
PATENT CLAIMS:
1. A process for the preparation of 1, 2, 4-benzothiadiazine-I, I-dioxide compounds by cyclization of corresponding o-sulfamylanilines, characterized in that the ring closure is carried out with a mixture of formic acid and formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide or dimethyl sulfoxide.