Verfahren zur Herstellung von Disulfamylanilin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel
EMI1.1
wobei R1 ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Nitro-oder Aminogruppe bedeutet ; R2 für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-6 C-Atomen steht, R. Wasserstoff, eine Alkylgruppe, mit 1-6 C-Atomen oder einen Acylrest, vorzugsweise einer Alkansäure mit gerader oder verzweigter Kette und mit 1-12 C-Atomen, z. B. Formyl, Acetyl, Caproyl, Caprylyl, Lauroyl und dergleichen, oder einer einkernigen aromatischen Carbonsäure, z. B. wie Benzol, oder einer einkernig arylsubstituierten Alkan-bzw.
Alkensäure mit vorzugsweise 1-3 C-Atomen im aliphatischen Rest, z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl und dergleichen, darstellt und Rt und R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit gerader oder verzweigter Kette und vorzugsweise mit 1-6 C-Atomen, die unter sich oder über ein Heteroatom verbunden sein können, z. B. l¯Pyrrolidyl, l-Piperidyl, 4-Morpholinyl und dergleichen, oder Alkanoylgruppen, vorzugsweise mit 1-3 C-Atomen, bedeuten.
Diese neuen Verbindungen sind als Chemotherapeutika verwendbar, in erster Linie auf Grund ihrer diuretischen und/oder natriuretischen Eigenschaften.
Die Verbindungen können in therapeutischer Dosierung in den üblichen Trägern verabreicht werden, z. B. in Form von Tabletten, zumal sie sowohl bei oraler Verabreichung wie auch bei Injektion wirksam sind. Da die genannten Verbindungen auch in verdünntem alkalischem Medium und in Polyäthylengly- kol-Lösungen leicht löslich sind, kann man durch Auflösen der gewünschten Verbindung im ausgewählten Medium, gegebenenfalls unter Zugabe von Konservierungsmitteln, injizierbare Lösungen herstellen.
Die neuen Verbindungen lassen sich ferner verwenden zur Herstellung von neuen Benzothiadiazin 1, 1-dioxyden, welche ebenfalls diuretische und/oder natriuretische Eigenschaften besitzen. Das erfindungs- gemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Disulfonylchloride mit Ammoniak oder entsprechenden Aminen reagieren lässt. Die genannten Verbindungen sowie die Ausgangsstoffe können wie folgt dargestellt werden :
EMI1.2
Einige der Disulfonylchloride (III) sind bekannt, und diejenigen, welche in der Literatur nicht beschrieben wurden, lassen sich leicht herstellen durch Chlorsulfonierung der entsprechenden Anilinderivate (IV), vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalihalogenids, z. B. Natrium-, Kalium-oder Lithiumchlorid.
Für alle praktischen Zwecke kann Natriumchlorid verwendet werden, da es leicht verfügbar und billig ist und die Reaktion in seiner Gegenwart glatt verläuft.
Da die Reaktion zwischen diesen Substanzen im allgemeinen ziemlich stürmisch ist, setzt man vorzugsweise das Anilin-Derivat tropfenweise unter Rüh- ren und Kühlen der Chlorsulfonsäure zu. Nachdem die Gesamtmenge des Anilin-Derivates zugefügt ist, setzt man z. B. das Alkalichlorid in kleinen Portionen zu, um die Chlorwasserstoffentwicklung in mässiger Geschwindigkeit vor sich gehen zu lassen. Anschliessend erhitzt man z. B. das Gemisch auf eine Temperatur zwischen etwa 100-200 C, vorzugsweise in einem Olbad.
Das so erhaltene Disulfonylchlorid (III) kann dann durch Behandeln mit Ammoniak oder einem entsprechenden primären oder sekundären Amin in an sich bekannter Weise in das Disulfamyl-Derivat (I) über- geführt werden. Gewünschtenfalls kann man im Anschluss an die Reaktion mit Ammoniak oder einem entsprechenden primären oder sekundären Amin das erhaltene Produkt mit dem gewünschten Acylierungsmittel umsetzen, vorzugsweise unter Erhitzen auf dem Dampfbad, um die entsprechende acylierte Anilin Verbindung zu bilden. Als Acylierungsmittel kann irgendeines der weiter unten zu diesem Zweck beschriebenen Mittel verwendet werden.
Alternativ lässt sich das Disulfonylchlorid (III) mit einem organischen Säurechlorid oder-anhydrid acylieren, vorzugsweise einer Fettsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Caprinsäure, Stearinsäure usw., oder einer einkernigen Arylmonocarbonsäure oder einer einkernigen Arylfettsäure, wie Benzoesäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Zimtsäure usw. Unter z. B. mässigem Erhitzen auf dem Dampfbad verläuft diese Reaktion glatt und führt zum N-Acyl-disulfonylchlorid-Derivat (II).
Die acylierte Verbindung (II) lässt sich dann durch Behandeln mit Ammoniak oder einem entsprechenden primären oder sekundären Amin nach dem oben für die Umwandlung des Disulfonylchlorids (III) in das Disulfamyl-Derivat (I) beschriebenen Verfahren in das entsprechende Amid überführen.
Die Disulfamylderivate der Formel I, in welchen R4 oder R. Wasserstoff bedeutet, lassen sich zweckmässig durch Auflösen der betreffenden Verbindung
EMI2.1
<tb> <SEP> R2
<tb> <SEP> -NH
<tb> <SEP> n
<tb> <SEP> SOzCI
<tb> <SEP> CIS02
<tb> <SEP> III
<tb> 1. <SEP> Ammoniak <SEP> oder <SEP> Amin <SEP> \
<tb> 2.
<SEP> Säurechlorid <SEP> oder <SEP> \ <SEP> Säurechlorid <SEP> oder-anhydrid
<tb> <SEP> -anhydrid
<tb> <SEP> R2 <SEP> R2
<tb> <SEP> -N-R3 <SEP> R4/ìNR3
<tb> <SEP> i
<tb> <SEP> R4\/S02N/S02CI
<tb> <SEP> /
<tb> <SEP> NS02 <SEP> R5 <SEP> CIS02
<tb> <SEP> Rs <SEP> I1
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> Ammoniak
<tb> <SEP> oder <SEP> Amin
<tb> <SEP> Ra
<tb> <SEP> aNR3 <SEP> R4
<tb> <SEP> R4\/S02N
<tb> <SEP> R4N
<tb> <SEP> NS02 <SEP> R5
<tb> <SEP> R5
<tb> <SEP> 1
<tb> in einer wässerigen oder alkoholischen Lösung eines Alkalihydroxyds und gewünschtenfalls Isolieren des Salzes durch Abdampfen des Lösungsmittels oder nach irgendeinem andern dem organischen Chemiker bekannten Verfahren in die gebräuchlichen Alkalisalze, wie Natrium-, Kalium-oder Lithiumsalze usw. überführen.
In den nachfolgenden Beispielen werden neben Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens auch Verfahren zur Herstellung der entsprechenden Ausgangsstoffe beschrieben.
Beispiel I S-Chlor-2, 4-disulfamyl-anilin
Man gab 64 g (0, 5 Mol) m-Chlor-anilin tropfen- weise unter Rühren zu 375 cm3 Chlorsulfonsäure in einem 3 Liter fassenden Dreihals-Rundkolben in einem Eisbad. Innert 1-2 Stunden setzte man portionenweise 350 g Natriumchlorid zu und erhitzte dann das Gemisch allmählich in einem Ölbad auf 150 C. Nach 3stündigem Erhitzen auf 150-160 C kühlte man den Kolben in einem Eisbad und behandelte den Inhalt mit 1 Liter kaltem Wasser. Das Produkt wurde mit Ather extrahiert, und der ätheri- sche Auszug wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernung des Athers auf dem Dampfbad kühlte man das verbliebene 5-Chlor-anilin-2, 4-disulfonylchlorid, welches nach dem Kristallisieren aus Benzol-Hexan den Schmelzpunkt 130-132 C besitzt, in einem Eisbad und behandelte es in einem 2-Liter-Erlenmeyer-Kolben mit 150 cm3 28 % igem Ammoniumhydroxyd.
Man erhitzte das Gemisch auf dem Dampfbad 1 Stunde lang, kühlte ab und sammelte das Produkt auf dem Filter, wusch mit Wasser und trocknete.
Nach dem Kristallisieren aus verdünntem Alkohol erhielt man 5-Chlor-2, 4-disulfamyl-anilin in Form von farblosen Nadeln, Schmelzpunkt 251-252 C.
Analyse für C. H. CINaO4S2 :
Berechnet : C 25, 22% H 2, 82 ouzo N 14, 71% gefunden : C 25, 48% H 2, 81% N 14, 68 ouzo
Dieses kann wie folgt in das 5-Chlor-2, 4-di (N-Acetyl-sulfamyl)-acetanilid überführt werden.
Ein Gemisch aus 2, 9 g 5-Chlor-2, 4-disulfamyl-anilin und 10 cm3 Acetanhydrid wurde mit 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Nach 1 Stunde kühlte man die kristalline Masse in Eis, sammelte das Produkt auf dem Filter und wusch mit Wasser. Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhielt man 5-Chlor-2, 4-di- (N-Acetyl-sulfamyl)-acetanilid in Form von farblosen Nadeln, Schmelzpunkt 222 bis 224 C.
Analyse für C12H, 4CIN307S :
Berechnet : C 34, 99% H 3, 430/o N 10, 20"/o gefunden : C 34, 91% H 3, 77% N 10, 10 /o
Das 5-Chlor-2, 4-disulfamyl-anilin kann folgendermassen in sein Dinatriumsalz überführt werden :
Man loste 5-Chlor-2, 4-disulfamyl-anilin in 2 Äquivalenten alkoholischer Natriumhydroxyd-Lösung und dampfte das Lösungsmittel im Vakuum ab, wobei man das Dinatriumsalz von 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilin erhielt.
Beispiel 2 6-Chlor-2, 4-disulf amyl-anilin
Man gab 15, 2 g o-Chlor-acetanilid portionenweise zu 120 cm3 Chlorsulfonsäure von Zimmertemperatur.
Dem Gemisch setzte man portionenweise innert 1 Stunde 100 g Natriumchlorid zu. Das Gemisch wurde sodann in einem Olbad innert 1/2 Stunde allmählich auf 150 C erhitzt und dann 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach vollständigem Abkühlen in einem Eisbad behandelte man das Reaktionsge- misch mit 500 cm3 Eiswasser, nahm das Produkt in Ather auf, wusch den Auszug mit Wasser und trocknete über Natriumsulfat. Nach Entfernung des Athers durch Eindampfen auf dem Dampfbad kühlte man das zurückgebliebene Disulfonylchlorid in einem Eisbad und behandelte mit 50 cm3 28% igem Ammoniumhydroxyd. Man erhitzte die ammoniakalische Lösung 1 Stunde lang auf dem Dampfbad, kühlte und sammelte das Produkt auf dem Filter.
Durch Kristallisieren aus verdünntem Alkohol erhielt man 6-Chlor2, 4-disulfamyl-anilin in Form von farblosen Nadeln, Schmelzpunkt 242-244 C.
Analyse für C6H8ClN304S2 :
Berechnet : C 25, 22 /o H 2, 82 /o N 14, 71 I/o gefunden : C 25, 52 ouzo H 2, 75 /o N 14, 59 /
Beispiel 3 5-Brom-2, 4-disulfamyl-anilin
Man gab 86 g (0, 5 Mol) m-Brom-anilin tropfenweise innert 1 Stunde zu 375 cm3 Chlorsulfonsäure, welche in einem Eisbad gekühlt wurde. Dazu gab man innert 2 Stunden portionenweise 350 g Natriumchlorid und erhitzte dann das Gemisch in einem Ölbad 3 Stunden lang auf 150 C. Nach gründlichem Abkühlen in einem Eisbad behandelte man das Reaktionsgemisch mit 1 Liter Eiswasser. Das Produkt wurde in Ather aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels auf dem Dampfbad kühlte man den Rückstand in einem Eisbad und behandelte mit 150 cm3 28 /oigem Ammoniumhydroxyd. Nachdem die erste heftige Reaktion abgeklungen war, erwärmte man das Gemisch 1 Stunde lang auf dem Dampfbad, kühlte dann ab und sammelte den Niederschlag auf dem Filter. Durch Kristallisieren aus verdünntem Alkohol erhielt man 5-Brom-2, 4-disulfamyl-anilin in Form von farblosen Nadeln, Schmelzpunkt 265-267 C.
Analyse für C6HgBrN304S2 :
Berechnet : C 21, 82 /a H 2, 44 /o N 12, 73 O/o gefunden : C 22, 04 /o H 2, 72 ouzo N 12, 72 /Ï
Beispiel 4 2, 4-Disulfamyl-5-methyl-anilin
Indem man das im Verfahren gemäss Beispiel 3 verwendete m-Brom-anilin durch eine äquimolare -Menge m-Toluidin (53, 5 g) ersetzte, erhielt man, bei im weiteren gleichem Vorgehen wie in Beispiel 3 beschrieben, 2, 4-Disulfamyl-5-methyl-anilin in Form von farblosen Nadeln, Schmelzpunkt 246-247¯ C.
Analyse für CH11N. :
Berechnet : C 31, 69 /o H 4, 18 ouzo N 15, 84 O/o gefunden : C 31, 68')/o H 3, 97 I/o N 15, 84 11/o
Beispiel 5
4-Chlor-2, 5-disulfamyl-anilin
Indem man das im Verfahren gemäss Beispiel 3 verwendete m-Brom-anilin durch eine äquimolare
Menge 5-Amino-2-chlorbenzol-sulfonsäure ersetzte, erhielt man, bei im weiteren gleichem Vorgehen wie in
Beispiel 3 beschrieben, 4-Chlor-2, 5-disulfamyl-anilin in Form von farblosen Nadeln, Schmelzpunkt
289-290 C.
Analyse für CGH8C1N304S2 :
Berechnet : C 25, 22 /o H 2, 82 /9 N 14, 71 /o gefunden: C 25,51% H 2,88% N 14,58%
Beispiel 6 2, 4-Disulfamyl-5-methoxy-anilin
Man gab 150 g Chlorsulfonsäure tropfenweise innert @ Stunde unter Rühren zu 24, 6 g (0, 2 Mol) m-Anisi din, das in einem Eisbad gekühlt wurde. Nach Been digung des Zusatzes der Chlorsulfonsäure gab man innert 1 Stunde portionenweise 140 g Natriumchlorid zu. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf dem Dampf bad und dann 3 Stunden in einem Olbad auf 150-160 C erhitzt, hierauf in einem Eisbad gründlich abgekühlt und mit 500 cm3 Eiswasser behandelt.
Man nahm das Produkt in Ather auf, wusch mit
Wasser, trocknete und dampfte das Lösungsmittel auf dem Dampfbad ab. Der Rückstand wurde in einem
Eisbad gekühlt und mit 100 cm3 28 igem Ammo niumhydroxyd behandelt. Der Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, wobei man 2, 4-Disulfamyl
5-methoxy-anilin in Form von farblosen Nadeln,
Schmelzpunkt 252-253 C, erhielt.
Analyse für C7HNso5S2 :
Berechnet : C 29, 89"/. H 3, 94 /o N 14, 94 /o gefunden : C 30, 12 ouzo H 4, 09 /o N 14, 93 /o
Beispiel 7
2, 4-Disulfamyl-5-nitro-anilin
Zu einer Lösung von 27, 6 g m-Nitro-anilin in
150 cm3 Chlorsulfonsäure gab man portionenweise unter Rühren innert 1 Stunde 140 g Natriumchlorid.
Nach 2stündigem Erhitzen auf 160 C kühlte man das Reaktionsgemisch in einem Eisbad, behandelte mit 1500 cm3 Eiswasser und extrahierte das Produkt mit Ather. Der ätherische Auszug wurde über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf dem
Dampfbad zur Trockne eindampft. Der Rückstand wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 100 cm3 28 /o igem Ammoniumhydroxyd behandelt. Nach lstündigem Erhitzen auf dem Dampfbad kühlte man das Reaktionsgemisch und sammelte den Feststoff auf dem Filter. Durch Umkristallisieren aus Wasser erhielt man 2, 5-Disulfamyl-5-nitro-anilin in Form von gelben Nadeln, Schmelzpunkt 260-262 C.
Analyse für C6H8N406S2 :
Berechnet : C 24, 32% H 2, 72% N 18, 91 ouzo gefunden : C 24, 53 /o H 2, 71 O/o N 19, 11 O/o
Dieses kann wie folgt in das 5-Amino-2, 4-disulfamyl-anilin überführt werden.
Eine Lösung von 3 g 2, 4-Disulfamyl-5-nitro-anilin in 150 cm3 Athanol wurde in Gegenwart von 250 mg Platinoxyd mit Wasserstoff geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte (4 Stunden). Man filtrierte von Katalysator ab, konzentrierte die alkoholische Lösung im Vakuum zur Trockne und kristallisierte den Rückstand aus Wasser um. Man erhielt 5-Amino2, 4-disulfamyl-anilin in Form von hellgelben Nadeln, Schmelzpunkt 245-2460 C (Zersetzung).
Analyse für C6HIoN404S2
Berechnet : C 27, 06% H 3, 79 O/o N 21, 04"/o gefunden : C 27, 37 % H 3, 95% N 21, 06"/o
Beispiel 8 S-Chlor-2, 4-disulfamyl-acetanilid
3, 8 g 5-Chlor-anilin-2, 4-disulfonylchlorid, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden in 10 cm3 Acetanhydrid gelöst und nach 30minütigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur in Eis gekühlt. Das Produkt wurde auf dem Filter gesammelt. Nach Kristallisieren aus einem Benzol-Hexan-Gemisch erhielt man 5-Chlor-acetanilid-2, 4-disulfonylchlorid, welches man nach dem Abtrennen durch Filtrieren portionenweise zu 50 cm3 flüssigem Ammoniak zusetzte, das man sodann bei Zimmertemperatur verdunsten lie¯.
Der Rückstand wurde in 10 cm3 Wasser aufgenommen und mit 5 cm3 konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das kristalline Produkt wurde auf dem Filter gesammelt. Beim Umkristallisieren erhielt man 5 Chlor-2, 4-disulfamyl-acetanilid in Form von farblosen Nadeln, Schmelzpunkt 261-262 C (Zersetzung).
Analyse für CSHIOCIN30,', :
Berechnet : C 29, 31"/o H 3, 08 O/o N 12, 82 ouzo gefunden : C 29, 49 /o H 3, 25% N 12, 85 /o
Beispiel 9 S-Chlor-2, 4-disulfamyl- (N-benzoyl-anilin)
Eine Lösung von 6, 6 g 5-Chlor-anilin-2, 4-disulfonylchlorid, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, in 10 cm3 Benzoylchlorid wurde 17 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Das kristalline Produkt wurde gesammelt, mit einer geringen Benzolmenge gewaschen und aus Benzol-Hexan kristallisiert, wobei man N-Benzoyl-5-chlor-anilin-2, 4-disulfonyl- chlorid in Form von farblosen Nadeln, Schmelzpunkt 171-173 C (Zersetzung), erhielt. 7, 4 g dieses Disulfonylchlorids gab man zu einem {Jberschuss an flüssigem Ammoniak (50-75 cm3) und liess bei Zimmertemperatur zur Trockne verdunsten. Der R ckstand wurde aus verdünntem Alkohol kristallisiert, wobei man 5-Chlor-2, 4-disulfamyl- (N-benzoyl-anilin), Schmelzpunkt 2660 C (Zersetzung), erhielt.
Analyse für C13HOCIN304S,, :
Berechnet : C 40, 05 /o H 3, 10 /o N 10, 78 /o gefunden : C 39, 96 /o H 3, 47 /o N 10, 68%
Beispiel 10 S-Chlor-, 4-disulf amyl-(N-butyryl-anlin)
Eine Lösung von 5, 4 g 5-Chlor-anilin-2, 4-disulfonylchlorid, das wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt war, in einem Gemisch aus 10 cmo Butter- säureanhydrid und 10 cm3 Benzol wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde lang stehengelassen. Nach Abkühlen in einem Eisbad sammelte man das kristalline Produkt und kristallisierte aus einem Benzol Hexan-Gemisch um, wobei man N-Butyryl-5-chloranilin-2, 4-disulfonylchlorid in Form von farblosen Nadeln, Schmelzpunkt 121-122 C, erhielt.
Man gab 9, 9 g dieses Disulfonylchlorids portionenweise zu einem tÇberschuss an flüssigem Ammoniak (100 cm3) und liess das letztere bei Zimmertemperatur verdunsten. Man behandelte den Rückstand mit Wasser und sammelte das Produkt auf dem Filter. Durch Umkristallisieren aus wässerigem Alkohol erhielt man 5-Chlor-2, 4-disulfamyl- (N-butyryl-anilin).
Beispiel 11 S-Chlor-2, 4disulfamyl-(N-caproyl-anilin)
Man löste 5 g 5-Chlor-anilin-2, 4-disulfonylchlorid, das gemäss Beispiel 1 hergestellt worden war, in 10 cm3 n-Capronsäureanhydrid, indem man auf dem Dampfbad mässig erwärmte, und liess die Lösung 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Das gebildete kristalline Produkt wurde gesammelt und Hexan umkristallisiert, wobei man N-Caproyl5-chlor-anilin-2, 4-disulfonylchlorid in Form von farblosen Nadeln, Schmelzpunkt 91-93 C, erhielt.
9, 9 g des so erhaltenen Disulfonylchlorids gab man portionenweise zu 50 cm3 flüssigem Ammoniak. Man liess die Lösung bei Zimmertemperatur eindunsten, behandelte den Rückstand mit 50 cm3 Wasser und sammelte das Produkt auf dem Filter. Durch Umkristallisieren aus wässerigem Alkohol erhielt man 5-Chlor-2, 4-disulfamyl- (N-caproyl-anilin) in Form von farblosen Nadeln, Schmelzpunkt 213-215 C.
Beispiel 12 2, 4-Disulfamyl-5-fluor-(N-phenylacetyl-anilin)
Indem man das m-Chlor-anilin im Verfahren gemϯ Beispiel 1 durch eine äquimolare Menge m Fluor-anilin ersetzte und im weiteren gleich vorging, wie es im Beispiel 1 für die Herstellung von 5-Chloranilin-2, 4-disulfonylchlorid beschrieben wurde, stellte man 5-Fluor-anilin-2, 4-disulfonylchlorid her. Das so erhaltene Disulfonylchlorid wurde in Phenylacetylchlorid gelöst und 17 Stunden lang bei Zimmertem- peratur stehengelassen.
Das Produkt wurde gesammelt und mit Benzol gewaschen unter Bildung von 5-Fluor-N-phenylacetyl-anilin-2, 4-disulfonylchlorid, welches durch Zugabe zu einem Überschuss an flüs- sigem Ammoniak und Verdunstenlassen zur Trockne bei Zimmertemperatur 2, 4-Disulfamyl-5-fluor- (N- phenylacetyl-anilin) lieferte.
Beispiel 13 5-Chlor-2,4-di-(N-methyl-sulfamyl)-anilin
6, 6 g 5-Chlor-anilin-2, 4-disulfonylchlorid, das wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt war, wurden portionenweise zu 50 cm3 40 /o igem wässerigem Methylamin zugesetzt. Nach einstündigem Erhitzen auf dem Dampfbad kühlte man das Reaktionsgemisch und sammelte den kristallinen Feststoff auf dem Filter. Durch Umkristallisieren aus wässerigem Alkohol erhielt man 5-Chlor-2, 4-di- (N-methyl-sulfamyl)-anilin in Form von farblosen Nadeln, Schmelzpunkt 175, 5 bis 178 C.
Analyse für C8H12CINO4S2 :
Berechnet : C 30, 62 lo H 3, 86 < '/o N 13, 39 /o gefunden : C 30, 85 ouzo H 3, 81"/o N 13, 34 /o
Dieses kann wie folgt in das 5-Chlor-2, 4-di- (N'- methyl-sulfamyl)-N-formyl-anilin übergeführt werden.
Ein Gemisch aus 2, 8 g 5-Chlor-2, 4-di- (N-methyl- sulfamyl)-anilin und 4 cm3 Athylformiat wurde 1 Stunde lang auf 110-130 C und anschliessend wäh- rend weiteren 15 Minuten auf 130-150 C erhitzt.
Nach dem Kühlen fiel ein fester Rückstand an, welcher abfiltriert und aus wässerigem Alkohol umkristallisiert wurde, wobei man 5-Chlor-2, 4-di- (N'- methyl-sulfamyl)-N-formyl-anilin in Form von farblosen BlÏttchen, Schmelzpunkt 192-195 C, erhielt.
Analyse für C, H, 2ClNO, S2 :
Berechnet : C 31, 63 //a H 3, 54 O/o N 12, 29 /o gefunden : C 31, 99 /o H 3, 68 ouzo N 12, 29"/o
Beispiel 14 S-Chlor-2, 4-di- [Piperidyl- (1')-sulfonyl]-anilin
Eine Lösung von 9, 7 g 5-Chlor-anilin-2, 4-disulfonylchlorid, welches wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt war, in 200 cm3 Benzol wurde tropfenweise innert 10 Minuten zu 50 cms Piperidin zugesetzt.
Nach 3stündigem Erhitzen auf dem Dampfbad kühlte man das Gemisch und wusch zweimal mit je 50 cm3 Wasser, einmal mit 50 cm3 verdünnter Salzsäure und einmal mit 50 cm3 Wasser. Die benzolische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Athanol erhielt man 5-Chlor-2, 4-di [Piperidyl-(l')-sulfonyl]-anilin in Form von farblosen Nadeln, Schmelzpunkt 162-164¯ C.
Analyse für C16H24CIN304S2 :
Berechnet : C 45, 75"/. H 5, 76 I/o N 10, 00 0/9 gefunden : C 46, 04 /o H 5, 67 /o N 10, 000/o
Beispiel 15 5-Chlor-2, 4-di-(N, N-Dimethyl-sulfamyl)-anilin
Man erhitzte ein Gemisch aus 9, 7 g 5-Chlor-anilin
2, 4-disulfonylchlorid, das gemäss Beispiel 1 hergestellt war, und 100 cm3 25 /eligem wässerigem Dimethyl amin 1 1Hz Stunden lang auf dem Dampfbad, kochte, filtrierte das sich abscheidende Produkt ab und kri stallisierte aus Athanol um, wobei man 5-Chlor-2, 4 di- (N, N-Dimethyl-sulfamyl)-anilin in Form von farblosen Nadeln, Schmelzpunkt 182-182,
5 C, erhielt.
Analyse für CHCINO :
Berechnet : C 35, 14"/. H 4, 51 /o N 12, 29 /o gefunden : C 35, 53"/. H 4, 78 /o N 12, 300/o
Beispiel 16 5-Chlor-2, 4-disulfamyl- (N-methyl-anilin)
Indem man das im Verfahren gemäss Beispiel 1 verwendete m-Chlor-anilin durch eine äquimolare Menge N-Methyl-m-chlor-anilin ersetzte und im übri- gen gleich vorging, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, erhielt man 5-Chlor-2, 4-disulfamyl- (N-methyl- anilin).
Beispiel 17 5-Butyl-2, 4-di- (N'-n-Butyl-sulf amyl) N-lauroyl-N-propyl-anilin
Indem man das im Verfahren gemäss Beispiel 1 verwendete m-Chlor-anilin durch eine äquimolare Menge m-Butyl-N-propyl-anilin ersetzte und im weiteren das für die Chlorsulfonierung des Anilin-Deri- vates im genannten Beispiel beschriebene Verfahren befolgte, erhielt man 5-Butyl-N-propyl-anilin-2, 4disulfonylchlorid. Man löste 5 g des so erhaltenen Disulfonylchlorids in 10 cm3 Lauroylchlorid und erhitzte kurz auf dem Dampfbad. Man liess das Reaktionsgemisch dann auf Zimmertemperatur abkühlen und sammelte das gebildete feste Produkt auf dem Filter.
Nach Umkristallisieren aus einem Benzol Hexan-Gemisch erhielt man 5-Butyl-N-lauroyl-N propyl-anilin-2, 4-disulfonylchlorid, welches man por tionenweise zu 50 cm3 n-Butylamin zusetzte und unge fähr 1 Stunde lang auf dem Dampfbad erhitzte. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur sammelte man das feste Produkt auf dem Filter, wusch mit Wasser und kristallisierte aus einem Gemisch aus Alkohol und Wasser um, wobei man 5-Butyl-2, 4-di-(N'-n-Butyl- sulfamyl)-N-lauroyl-N-propyl-anilin erhielt.
Beispiel 18 2, 4-Di- (N-n-Butyl-N-dthylsulfamyl)-5-methyl-anilin
Indem man das im Verfahren gemmas Beispiel 1 verwendete m-Chlor-anilin durch eine äquimolare Menge m-Toluidin ersetzte und im übrigen das dort für die Chlorsulfonierung des Anilin-Derivates beschriebene Verfahren verfolgte, erhielt man 5-Methylanilin-2, 4-disulfonylchlorid. Man gab 5 g des so erhaltenen Disulfonylchlorids portionenweise zu n Butyläthylamin und erhitzte ungefähr 1 Stunde lang auf dem Dampfbad. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur sammelte man das Produkt auf dem Filter und wusch mit Wasser, wobei man 2, 4-Di- (N-n Butyl-N-äthyl-sulfamyl)-5-methyl-anilin erhielt.
Beispiel 19 5-Propoxy-2, 4-di- [Morpholinyl- (4')-sulfonyl] N-butyl-anilin
Indem man das im Verfahren gemäss Beispiel 1 verwendete m-Chlor-anilin durch eine äquimolare Menge m-Propoxy-N-butyl-anilin ersetzte und im übrigen das dort für die Chlorsulfonierung des Anilin Derivates beschriebene Verfahren anwendete, erhielt man 5-Propoxy-N-butyl-anilin-2, 4-disulfonylchlorid.
Nach dem Abfiltrieren gab man 5 g des so erhaltenen Disulfonylchlorids portionenweise zu 50 cm3 Morpholin und erhitzte während ungefähr 1 Stunde auf dem Dampfbad. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur sammelte man das feste Produkt auf dem Filter, wusch mit Wasser und kristallisierte aus einem Gemisch aus Alkohol und Wasser um, wobei man 5-Propoxy-2, 4-di- [Morpholinyl- (4)-sulfonyl]-N-butyl- anilin erhielt.
Beispiel 20 2, 4-Di- (N', N'-Dimethyl-sulfamyl)-5-propoxy- N-cinnamoyl-anilin
Indem man das im Verfahren gemäss Beispiel l verwendete m-Chlor-anilin durch eine äquimolare Menge m-Propoxy-anilin ersetzte und im weiteren das dort für die Chlorsulfonierung des Anilin-Derivates beschriebene Verfahren verfolgte, erhielt man 5-Propoxy-anilin-2, 4-disulfonylchlorid. Man löste 5 g des so erhaltenen Disulfonylchlorids in 10 cm3 Cinnamoylchlorid und erhitzte kurz auf dem Dampfbad. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen, und das dabei gebil- dete feste Produkt wurde abfiltriert. Nach Kristallisation aus einem Gemisch von Benzolhexan erhielt man 5-Propoxy-N-cinnamoyl-anilin-2, 4-disulfonyl- chlorid.
Nach dem Abfiltrieren gab man das Disulfonylchlorid portionenweise zu 50 cm3 25 /o igem wässerigem Dimethylamin und erhitzte ungefähr 1 Stunde lang auf dem Dampfbad. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur sammelte man das feste Produkt auf dem Filter und wusch mit Wasser, wobei man 2, 4-Di-(N', N'-Dimethyl-sulfamyl)-5-prop- oxy-N-cinnamoyl-anilin erhielt.
Process for the preparation of disulfamylaniline derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new compounds of the formula
EMI1.1
where R1 is a halogen such as chlorine, bromine or fluorine, an alkyl or alkoxy group with 1-6 C atoms, a nitro or amino group; R2 stands for hydrogen or an alkyl radical with 1-6 carbon atoms, R. hydrogen, an alkyl group with 1-6 carbon atoms or an acyl radical, preferably an alkanoic acid with straight or branched chain and with 1-12 carbon atoms, z. B. formyl, acetyl, caproyl, caprylyl, lauroyl and the like, or a mononuclear aromatic carboxylic acid, e.g. B. such as benzene, or a mononuclear aryl-substituted alkane or.
Alkenoic acid with preferably 1-3 carbon atoms in the aliphatic radical, e.g. B. phenylacetyl, phenylpropionyl, cinnamoyl and the like, and Rt and R, which can be the same or different, hydrogen or alkyl groups with straight or branched chain and preferably with 1-6 C atoms, which are connected among themselves or via a heteroatom can e.g. B. l¯pyrrolidyl, l-piperidyl, 4-morpholinyl and the like, or alkanoyl groups, preferably with 1-3 carbon atoms.
These new compounds are useful as chemotherapeutic agents primarily because of their diuretic and / or natriuretic properties.
The compounds can be administered in therapeutic dosage in conventional carriers, e.g. B. in the form of tablets, especially since they are effective both by oral administration and by injection. Since the compounds mentioned are easily soluble in a dilute alkaline medium and in polyethylene glycol solutions, injectable solutions can be prepared by dissolving the desired compound in the selected medium, if necessary with the addition of preservatives.
The new compounds can also be used for the production of new benzothiadiazine 1,1-dioxydes, which also have diuretic and / or natriuretic properties. The process according to the invention is characterized in that corresponding disulfonyl chlorides are allowed to react with ammonia or corresponding amines. The compounds mentioned and the starting materials can be represented as follows:
EMI1.2
Some of the disulfonyl chlorides (III) are known and those which have not been described in the literature can easily be prepared by chlorosulfonation of the corresponding aniline derivatives (IV), preferably in the presence of an alkali halide, e.g. B. sodium, potassium or lithium chloride.
For all practical purposes, sodium chloride can be used because it is readily available, inexpensive, and the reaction proceeds smoothly in its presence.
Since the reaction between these substances is generally rather stormy, the aniline derivative is preferably added dropwise to the chlorosulphonic acid with stirring and cooling. After the total amount of the aniline derivative has been added, z. B. the alkali metal chloride in small portions in order to let the evolution of hydrogen chloride go on at a moderate rate. Then heated z. B. the mixture to a temperature between about 100-200 C, preferably in an oil bath.
The disulfonyl chloride (III) obtained in this way can then be converted into the disulfamyl derivative (I) in a manner known per se by treatment with ammonia or a corresponding primary or secondary amine. If desired, following the reaction with ammonia or a corresponding primary or secondary amine, the product obtained can be reacted with the desired acylating agent, preferably with heating on the steam bath, in order to form the corresponding acylated aniline compound. Any of those described below for this purpose can be used as the acylating agent.
Alternatively, the disulfonyl chloride (III) can be acylated with an organic acid chloride or anhydride, preferably a fatty acid such as acetic acid, propionic acid, caproic acid, capric acid, stearic acid, etc., or a mononuclear aryl monocarboxylic acid or a mononuclear aryl fatty acid such as benzoic acid, phenylacetic acid, phenylpropionic acid, Cinnamic acid, etc. Under e.g. B. moderate heating on the steam bath this reaction proceeds smoothly and leads to the N-acyl-disulfonyl chloride derivative (II).
The acylated compound (II) can then be converted into the corresponding amide by treatment with ammonia or a corresponding primary or secondary amine according to the process described above for the conversion of the disulfonyl chloride (III) into the disulfamyl derivative (I).
The disulfamyl derivatives of the formula I in which R4 or R is hydrogen can be conveniently removed by dissolving the compound in question
EMI2.1
<tb> <SEP> R2
<tb> <SEP> -NH
<tb> <SEP> n
<tb> <SEP> SOzCI
<tb> <SEP> CIS02
<tb> <SEP> III
<tb> 1. <SEP> ammonia <SEP> or <SEP> amine <SEP> \
<tb> 2.
<SEP> acid chloride <SEP> or <SEP> \ <SEP> acid chloride <SEP> or anhydride
<tb> <SEP> anhydride
<tb> <SEP> R2 <SEP> R2
<tb> <SEP> -N-R3 <SEP> R4 / ìNR3
<tb> <SEP> i
<tb> <SEP> R4 \ / S02N / S02CI
<tb> <SEP> /
<tb> <SEP> NS02 <SEP> R5 <SEP> CIS02
<tb> <SEP> Rs <SEP> I1
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> ammonia
<tb> <SEP> or <SEP> amine
<tb> <SEP> Ra
<tb> <SEP> aNR3 <SEP> R4
<tb> <SEP> R4 \ / S02N
<tb> <SEP> R4N
<tb> <SEP> NS02 <SEP> R5
<tb> <SEP> R5
<tb> <SEP> 1
Convert <tb> in an aqueous or alcoholic solution of an alkali hydroxide and, if desired, isolate the salt by evaporating the solvent or by any other method known to organic chemists into the common alkali salts, such as sodium, potassium or lithium salts etc.
In the following examples, in addition to embodiments of the process according to the invention, processes for preparing the corresponding starting materials are also described.
Example I S-chloro-2,4-disulfamyl-aniline
64 g (0.5 mol) of m-chloro-aniline were added dropwise with stirring to 375 cm3 of chlorosulphonic acid in a 3-liter three-necked round bottom flask in an ice bath. 350 g of sodium chloride were added in portions over a period of 1-2 hours and the mixture was then gradually heated to 150 ° C. in an oil bath. After heating to 150-160 ° C. for 3 hours, the flask was cooled in an ice bath and the contents were treated with 1 liter of cold water. The product was extracted with ether and the ethereal extract was washed with water and dried over sodium sulfate.
After removing the ether on the steam bath, the remaining 5-chloro-aniline-2,4-disulfonyl chloride, which has a melting point of 130-132 ° C. after crystallization from benzene-hexane, was cooled in an ice bath and treated in a 2 liter -Erlenmeyer flask with 150 cm3 of 28% ammonium hydroxide.
The mixture was heated on the steam bath for 1 hour, cooled and the product collected on the filter, washed with water and dried.
After crystallization from dilute alcohol, 5-chloro-2,4-disulfamyl-aniline was obtained in the form of colorless needles, melting point 251-252 C.
Analysis for C. H. CINaO4S2:
Calculated: C 25, 22% H 2, 82 ouzo, N 14, 71% found: C 25, 48% H 2, 81% N 14, 68 ouzo
This can be converted into 5-chloro-2,4-di (N-acetyl-sulfamyl) -acetanilide as follows.
A mixture of 2.9 g of 5-chloro-2,4-disulfamyl-aniline and 10 cm3 of acetic anhydride was treated with 2 drops of concentrated sulfuric acid. After 1 hour, the crystalline mass was cooled in ice, the product was collected on the filter and washed with water. Recrystallization from alcohol gave 5-chloro-2,4-di- (N-acetyl-sulfamyl) -acetanilide in the form of colorless needles, melting point 222 to 224 C.
Analysis for C12H, 4CIN307S:
Calculated: C 34.99% H 3, 430 / o, N 10, 20 "/ o found: C 34, 91% H 3, 77% N 10, 10 / o
The 5-chloro-2,4-disulfamyl-aniline can be converted into its disodium salt as follows:
5-Chloro-2,4-disulfamyl-aniline was dissolved in 2 equivalents of alcoholic sodium hydroxide solution and the solvent was evaporated off in vacuo, the disodium salt of 5-chloro-2,4-disulfamylaniline being obtained.
Example 2 6-chloro-2,4-disulf amyl aniline
15.2 g of o-chloroacetanilide were added in portions to 120 cm3 of chlorosulfonic acid at room temperature.
100 g of sodium chloride were added to the mixture in portions over a period of 1 hour. The mixture was then gradually heated in an oil bath to 150 ° C. over the course of 1/2 hour and then kept at this temperature for 2 hours. After cooling completely in an ice bath, the reaction mixture was treated with 500 cm3 of ice water, the product was taken up in ether, the extract was washed with water and dried over sodium sulfate. After removing the ether by evaporation on the steam bath, the disulfonyl chloride which remained was cooled in an ice bath and treated with 50 cm 3 of 28% ammonium hydroxide. The ammoniacal solution was heated on the steam bath for 1 hour, cooled, and the product collected on the filter.
Crystallization from dilute alcohol gave 6-chloro2,4-disulfamyl-aniline in the form of colorless needles, melting point 242-244 C.
Analysis for C6H8ClN304S2:
Calculated: C 25.22 / o H 2.82 / o N 14.71 I / o found: C 25.52 ouzo H 2.75 / o N 14.59 /
Example 3 5-Bromo-2,4-disulfamyl-aniline
86 g (0.5 mol) of m-bromo-aniline were added dropwise within 1 hour to 375 cm 3 of chlorosulfonic acid, which was cooled in an ice bath. 350 g of sodium chloride were added in portions over the course of 2 hours and the mixture was then heated to 150 ° C. in an oil bath for 3 hours. After thorough cooling in an ice bath, the reaction mixture was treated with 1 liter of ice water. The product was taken up in ether, washed with water and dried.
After removing the solvent on the steam bath, the residue was cooled in an ice bath and treated with 150 cm3 of 28% ammonium hydroxide. After the first violent reaction had subsided, the mixture was heated on the steam bath for 1 hour, then cooled and the precipitate collected on the filter. Crystallization from dilute alcohol gave 5-bromo-2,4-disulfamyl-aniline in the form of colorless needles, melting point 265-267 C.
Analysis for C6HgBrN304S2:
Calculated: C 21.82 / a H 2, 44 / o N 12.73 O / o found: C 22.04 / o H 2, 72 ouzo N 12.72 /
Example 4 2,4-Disulfamyl-5-methyl-aniline
By replacing the m-bromo-aniline used in the process according to Example 3 with an equimolar amount of m-toluidine (53.5 g), using the same procedure as described in Example 3, 2,4-disulfamyl- 5-methyl-aniline in the form of colorless needles, melting point 246-247¯ C.
Analysis for CH11N. :
Calculated: C 31.69 / o H 4, 18 ouzo N 15, 84 O / o found: C 31, 68 ') / o H 3, 97 I / o N 15, 84 11 / o
Example 5
4-chloro-2,5-disulfamyl-aniline
By the m-bromo-aniline used in the method according to Example 3 by an equimolar
Amount of 5-amino-2-chlorobenzenesulfonic acid replaced, was obtained with the same procedure as in
Example 3 described, 4-chloro-2, 5-disulfamyl-aniline in the form of colorless needles, melting point
289-290 C.
Analysis for CGH8C1N304S2:
Calculated: C 25.22 / o H 2.82 / 9 N 14.71 / o found: C 25.51% H 2.88% N 14.58%
Example 6 2,4-Disulfamyl-5-methoxy-aniline
150 g of chlorosulfonic acid were added dropwise within an hour with stirring to 24.6 g (0.2 mol) of m-anisi dine, which was cooled in an ice bath. After the addition of the chlorosulfonic acid had ended, 140 g of sodium chloride were added in portions over the course of 1 hour. The mixture was heated to 150-160 ° C. for 2 hours on the steam bath and then for 3 hours in an oil bath, then cooled thoroughly in an ice bath and treated with 500 cm3 of ice water.
The product was taken up in ether and washed with it
Water, dried and evaporated the solvent on the steam bath. The residue was in one
Chilled ice bath and treated with 100 cm3 of 28 strength ammonium hydroxide. The precipitate was collected on a filter, washed with water and recrystallized from water to give 2,4-disulfamyl
5-methoxy-aniline in the form of colorless needles,
Melting point 252-253 ° C.
Analysis for C7HNso5S2:
Calculated: C 29.89 "/. H 3.94 / o N 14.94 / o found: C 30.12 ouzo H 4.09 / o N 14.93 / o
Example 7
2,4-Disulfamyl-5-nitro-aniline
To a solution of 27.6 g of m-nitro-aniline in
150 cm3 of chlorosulfonic acid were added in portions with stirring over the course of 1 hour, 140 g of sodium chloride.
After heating at 160 ° C. for 2 hours, the reaction mixture was cooled in an ice bath, treated with 1500 cm 3 of ice water and the product was extracted with ether. The essential extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and poured on
Steam bath evaporated to dryness. The residue was cooled in an ice bath and treated with 100 cm3 of 28% ammonium hydroxide. After heating on the steam bath for 1 hour, the reaction mixture was cooled and the solid was collected on the filter. Recrystallization from water gave 2,5-disulfamyl-5-nitro-aniline in the form of yellow needles, melting point 260-262 C.
Analysis for C6H8N406S2:
Calculated: C 24, 32% H 2, 72% N 18, 91 ouzo found: C 24, 53 / o H 2, 71 O / o, N 19, 11 O / o
This can be converted into 5-amino-2, 4-disulfamyl-aniline as follows.
A solution of 3 g of 2,4-disulfamyl-5-nitro-aniline in 150 cm3 of ethanol was shaken with hydrogen in the presence of 250 mg of platinum oxide until the uptake of hydrogen ceased (4 hours). The catalyst was filtered off, the alcoholic solution was concentrated to dryness in vacuo and the residue was recrystallized from water. 5-Amino2,4-disulfamyl-aniline was obtained in the form of light yellow needles, melting point 245-2460 ° C. (decomposition).
Analysis for C6HIoN404S2
Calculated: C 27.06% H 3, 79 O / o N 21.04 "/ o found: C 27.37% H 3, 95% N 21.06" / o
Example 8 S-chloro-2,4-disulfamyl-acetanilide
3.8 g of 5-chloro-aniline-2, 4-disulfonyl chloride, prepared as described in Example 1, were dissolved in 10 cm 3 of acetic anhydride and, after standing for 30 minutes at room temperature, were cooled in ice. The product was collected on the filter. After crystallization from a benzene-hexane mixture, 5-chloro-acetanilide-2,4-disulfonyl chloride was obtained, which, after being separated off by filtration, was added in portions to 50 cm3 of liquid ammonia, which was then evaporated at room temperature.
The residue was taken up in 10 cm3 of water and acidified with 5 cm3 of concentrated hydrochloric acid. The crystalline product was collected on the filter. Recrystallization gave 5 chloro-2,4-disulfamyl-acetanilide in the form of colorless needles, melting point 261-262 ° C. (decomposition).
Analysis for CSHIOCIN30, ',:
Calculated: C 29.31 "/ o H 3.08 O / o N 12.82 ouzo found: C 29.49 / o H 3, 25% N 12.85 / o
Example 9 S-chloro-2, 4-disulfamyl- (N-benzoyl-aniline)
A solution of 6.6 g of 5-chloro-aniline-2,4-disulfonyl chloride, prepared as described in Example 1, in 10 cm 3 of benzoyl chloride was left to stand for 17 hours at room temperature.
The crystalline product was collected, washed with a small amount of benzene and crystallized from benzene-hexane, N-benzoyl-5-chloro-aniline-2,4-disulfonyl chloride in the form of colorless needles, melting point 171-173 ° C. (decomposition ), received. 7.4 g of this disulfonyl chloride were added to an excess of liquid ammonia (50-75 cm3) and allowed to evaporate to dryness at room temperature. The residue was crystallized from dilute alcohol, 5-chloro-2,4-disulfamyl- (N-benzoyl-aniline), melting point 2660 ° C. (decomposition), being obtained.
Analysis for C13HOCIN304S ,,:
Calculated: C 40.05 / o H 3.10 / o N 10.78 / o found: C 39.996 / o H 3.47 / o N 10.68%
Example 10 S-chloro-, 4-disulf amyl- (N-butyryl-anlin)
A solution of 5.4 g of 5-chloro-aniline-2,4-disulfonyl chloride, which was prepared as described in Example 1, in a mixture of 10 cm 3 of hydrousic anhydride and 10 cm 3 of benzene was left to stand for one hour at room temperature. After cooling in an ice bath, the crystalline product was collected and recrystallized from a benzene-hexane mixture to give N-butyryl-5-chloroaniline-2,4-disulfonyl chloride in the form of colorless needles, melting point 121-122 ° C.
9.9 g of this disulfonyl chloride were added in portions to an excess of liquid ammonia (100 cm3) and the latter was allowed to evaporate at room temperature. The residue was treated with water and the product was collected on the filter. Recrystallization from aqueous alcohol gave 5-chloro-2,4-disulfamyl- (N-butyryl-aniline).
Example 11 S-chloro-2,4-disulfamyl- (N-caproyl-aniline)
5 g of 5-chloro-aniline-2,4-disulfonyl chloride, which had been prepared according to Example 1, were dissolved in 10 cm3 of n-caproic anhydride by heating moderately on the steam bath, and the solution was left to stand for 2 hours at room temperature. The crystalline product formed was collected and hexane was recrystallized to give N-caproyl5-chloro-aniline-2,4-disulfonyl chloride in the form of colorless needles, melting point 91-93 ° C.
9.9 g of the disulfonyl chloride thus obtained were added in portions to 50 cm3 of liquid ammonia. The solution was allowed to evaporate at room temperature, the residue was treated with 50 cm3 of water and the product was collected on the filter. Recrystallization from aqueous alcohol gave 5-chloro-2,4-disulfamyl- (N-caproyl-aniline) in the form of colorless needles, melting point 213-215 C.
Example 12 2,4-Disulfamyl-5-fluoro (N-phenylacetyl-aniline)
By replacing the m-chloro-aniline in the process according to Example 1 with an equimolar amount of m-fluoro-aniline and proceeding in the same way as described in Example 1 for the preparation of 5-chloroaniline-2,4-disulfonyl chloride, prepared 5-fluoro-aniline-2,4-disulfonyl chloride. The disulfonyl chloride thus obtained was dissolved in phenylacetyl chloride and allowed to stand at room temperature for 17 hours.
The product was collected and washed with benzene to give 5-fluoro-N-phenylacetyl-aniline-2,4-disulfonyl chloride which, by adding to excess liquid ammonia and allowing it to evaporate to dryness at room temperature, 2,4-disulfamyl- 5-fluoro- (N-phenylacetyl-aniline) provided.
Example 13 5-Chloro-2,4-di- (N-methyl-sulfamyl) -aniline
6.6 g of 5-chloro-aniline-2,4-disulfonyl chloride, which was prepared as described in Example 1, were added in portions to 50 cm 3 of 40% aqueous methylamine. After heating on the steam bath for one hour, the reaction mixture was cooled and the crystalline solid was collected on the filter. Recrystallization from aqueous alcohol gave 5-chloro-2,4-di- (N-methyl-sulfamyl) aniline in the form of colorless needles, melting point 175.5 to 178 C.
Analysis for C8H12CINO4S2:
Calculated: C 30.62 lo H 3.86 <'/ o N 13.39 / o found: C 30.85 ouzo H 3.81 "/ o N 13.34 / o
This can be converted into 5-chloro-2,4-di- (N'-methyl-sulfamyl) -N-formyl-aniline as follows.
A mixture of 2.8 g of 5-chloro-2,4-di- (N-methylsulfamyl) -aniline and 4 cm3 of ethyl formate was heated to 110-130 C for 1 hour and then to 130 C for a further 15 minutes. 150 C heated.
After cooling, a solid residue was obtained, which was filtered off and recrystallized from aqueous alcohol, 5-chloro-2, 4-di- (N'-methyl-sulfamyl) -N-formyl-aniline in the form of colorless flakes, Melting point 192-195 ° C.
Analysis for C, H, 2ClNO, S2:
Calculated: C 31.63 // a H 3.54 O / o N 12.29 / o found: C 31.99 / o H 3.68 ouzo N 12.29 "/ o
Example 14 S-chloro-2,4-di [piperidyl- (1 ') sulfonyl] aniline
A solution of 9.7 g of 5-chloro-aniline-2,4-disulfonyl chloride, which was prepared as described in Example 1, in 200 cm 3 of benzene was added dropwise to 50 cm 3 of piperidine over a period of 10 minutes.
After heating for 3 hours on the steam bath, the mixture was cooled and washed twice with 50 cm3 of water each time, once with 50 cm3 of diluted hydrochloric acid and once with 50 cm3 of water. The benzene solution was dried over sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. Recrystallization of the residue from ethanol gave 5-chloro-2,4-di [piperidyl- (l ') - sulfonyl] -aniline in the form of colorless needles, melting point 162-164 ° C.
Analysis for C16H24CIN304S2:
Calculated: C 45.75 "/. H 5, 76 I / o N 10, 00 0/9 found: C 46, 04 / o H 5, 67 / o N 10, 000 / o
Example 15 5-chloro-2,4-di (N, N-dimethyl-sulfamyl) -aniline
A mixture of 9.7 g of 5-chloro-aniline was heated
2,4-disulfonyl chloride, which was prepared according to Example 1, and 100 cm3 of 25 / eligem aqueous dimethyl amine 1 1 Hz hours on the steam bath, boiled, filtered off the precipitating product and crystallized from ethanol to give 5-chlorine -2, 4 di- (N, N-dimethyl-sulfamyl) -aniline in the form of colorless needles, melting point 182-182,
5 C, received.
Analysis for CHCINO:
Calculated: C 35.14 "/. H 4.51 / o N 12.29 / o found: C 35.53" /. H 4.78 / o N 12.300 / o
Example 16 5-chloro-2, 4-disulfamyl- (N-methyl-aniline)
By replacing the m-chloro-aniline used in the process according to Example 1 with an equimolar amount of N-methyl-m-chloro-aniline and otherwise proceeding in the same way as described in Example 1, 5-chloro-aniline was obtained. 2,4-disulfamyl- (N-methyl-aniline).
Example 17 5-Butyl-2,4-di- (N'-n-Butyl-sulfamyl) N-lauroyl-N-propyl-aniline
By replacing the m-chloro-aniline used in the process according to Example 1 with an equimolar amount of m-butyl-N-propyl-aniline and then following the process described for the chlorosulfonation of the aniline derivative in the example mentioned, one obtained 5-butyl-N-propyl-aniline-2,4-disulfonyl chloride. 5 g of the disulfonyl chloride thus obtained were dissolved in 10 cm3 of lauroyl chloride and the mixture was heated briefly on the steam bath. The reaction mixture was then allowed to cool to room temperature and the solid product formed was collected on the filter.
After recrystallization from a benzene-hexane mixture, 5-butyl-N-lauroyl-N propyl-aniline-2,4-disulfonyl chloride was obtained, which was added in portions to 50 cm3 of n-butylamine and heated on the steam bath for about 1 hour . After cooling to room temperature, the solid product was collected on the filter, washed with water and recrystallized from a mixture of alcohol and water, 5-butyl-2,4-di- (N'-n-butylsulfamyl) - N-lauroyl-N-propyl-aniline.
Example 18 2,4-Di- (N-n-Butyl-N-dthylsulfamyl) -5-methyl-aniline
By replacing the m-chloro-aniline used in the process according to Example 1 with an equimolar amount of m-toluidine and otherwise following the process described there for the chlorosulfonation of the aniline derivative, 5-methylaniline-2,4-disulfonyl chloride was obtained. 5 g of the disulfonyl chloride thus obtained were added in portions to n-butylethylamine and the mixture was heated on the steam bath for about 1 hour. After cooling to room temperature, the product was collected on the filter and washed with water to give 2,4-di- (N-n-butyl-N-ethyl-sulfamyl) -5-methyl-aniline.
Example 19 5-Propoxy-2,4-di- [Morpholinyl- (4 ') -sulfonyl] N-butyl-aniline
By replacing the m-chloro-aniline used in the process according to Example 1 with an equimolar amount of m-propoxy-N-butyl-aniline and otherwise using the process described there for the chlorosulfonation of the aniline derivative, 5-propoxy-N was obtained -butyl-aniline-2,4-disulfonyl chloride.
After filtering off, 5 g of the disulfonyl chloride thus obtained were added in portions to 50 cm 3 of morpholine and the mixture was heated on the steam bath for about 1 hour. After cooling to room temperature, the solid product was collected on the filter, washed with water and recrystallized from a mixture of alcohol and water, 5-propoxy-2, 4-di- [morpholinyl- (4) -sulfonyl] -N -butyl- aniline.
Example 20 2,4-Di- (N ', N'-Dimethyl-sulfamyl) -5-propoxy-N-cinnamoyl-aniline
By replacing the m-chloro-aniline used in the process according to Example 1 with an equimolar amount of m-propoxy-aniline and then following the process described there for the chlorosulfonation of the aniline derivative, 5-propoxy-aniline-2 was obtained, 4-disulfonyl chloride. 5 g of the disulfonyl chloride thus obtained were dissolved in 10 cm3 of cinnamoyl chloride and the mixture was heated briefly on the steam bath. The reaction mixture was then allowed to cool to room temperature and the solid product formed was filtered off. After crystallization from a mixture of benzene hexane, 5-propoxy-N-cinnamoyl-aniline-2,4-disulfonyl chloride was obtained.
After filtering off, the disulfonyl chloride was added in portions to 50 cm3 of 25% aqueous dimethylamine and the mixture was heated on the steam bath for about 1 hour. After cooling to room temperature, the solid product was collected on the filter and washed with water to give 2,4-di- (N ', N'-dimethylsulfamyl) -5-propoxy-N-cinnamoyl-aniline .