CH375002A - Verfahren zur Herstellung von 11B,21-Dioxy-16a-alkyl-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acylaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 11B,21-Dioxy-16a-alkyl-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acylatenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
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Description
Verfahren zur Herstellung von llss,21-Dioxy-16a-alkyl-4,17(20)-pregnadien- 3-on-21-acylaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von llss,21-Dioxy-16a-alkyl-4,17(20)- pregnadien-3-on 21-acylaten.
Bei den erfindungsgemäss hergestellten llss,21- Dioxy-16a-alkyl-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acylaten handelt es sich um neue chemische Verbindungen, welche gegenüber den physiologisch aktiven corti- calen Hormonen 11p,17a,21- Trioxy- 4 r pregnen- 3,11,20-trion (Kendallsche Verbindung F) erhöhte und ausgeprägte antiarthritische Eigenschaften be sitzen.
Zur Herstellung dieser neuen chemischen Ver bindungen geht man erfindungsgemäss aus von einem 16a-Alkvlnroaesteron mit der Formel
EMI0001.0028
worin R' Alkyl bedeutet.
Dieses Steroid wird hydroxyhert, indem man es der Wirkung eines oxydierenden Enzyms aussetzt, welches erzeugt wird durch Züchten eines Mikro organismenstammes., der 16a-Alkylprogesteron in 16a-Alkyl-11-oxy-progesteron der Formel
EMI0001.0034
überführt, worin R eine crOxy- oder ss-Oxygruppe darstellt.
Die Hydroxylierung erfolgt vorzugsweise- durch Einwirkung eines durch Züchten eines Stammes von Aspergillus ochraceus oder Curvularia lunata erzeug ten Oxydationsenzyms.
Das 11-Oxy-16a-alkylprogesteron wird z. B. durch Behandeln mit Chromsäure in Essigsäure zum 11-Keto-16oo-alkylprogesteron oxydiert, welchem fol gende Formel zukommt:
EMI0001.0051
Dieses 11 Keto-16ä-alkylprogesteron wird mit einem Alkyloxalat, wie Äthyloxalat, und einem Alkalialkoxyd, wie Natriummethoxyd vorzugsweise in Methanol behandelt zur Bildung des Alkali- enolates von 11- Keto-21- alkoxyoxalyl-16ca alkyl- progesteron der Formel
EMI0002.0010
Darin bedeuten R' Alkyl,
R" Alkyl und M ein Alkalimetall.
Die erhaltene Verbindung wird mit einem Halogen zum 11 Keto-21,21-dihalogen-21-alkoxy- oxalyl-16a-alkylprogesteron: der Formel
EMI0002.0019
umgesetzt, worin X Halogen bedeutet.
Die obige Verbindung wird mit einer Base, wie Natriummethoxyd in Methanol, behandelt, was zur Bildung eines Alkylesters von_3,11-Diketo-16a-alkyl- 4,17(20)-pregnadien-2.1-carbonsäure von der Formel
EMI0002.0028
worin R' Alkyl ist, führt.
Die 3 Ketogruppe wird durch Ketalisierung ge schützt, indem man sie z. B. durch Behandeln mit Athylenglykol in Gegenwart von Toluolsulfonsäure als Katalysator in eine Ketalgruppe überführt, wobei der 21 Alkylester res 3-Äthylenglgkolketals von 3,
11- Diketo -16a - alkyl - 5,17(20}-pregnadien-21- carbonsäure der Formel
EMI0002.0049
entsteht. Durch Behandeln dieser Verbindung mit einem Reduktionsmittel, welches einen Carbonsäureester und eine Ketogruppe zu Hydroxylgruppen zu redu zieren vermag, wie Lithiumaluminiumhydrid oder einem andern Alkalialuminiumhydrid,
erhält man das 3-Äthylenglykolketal von 11ss,21 Dioxy-16a- alkyl5,17(20)-pregnadien-3-on der Formel
EMI0002.0062
Die Behandlung dieser letzteren Verbindung mit einem Acylierungsmittel, z. B. Acylanhydrid, führt zur Bildung des 3-Äthylenglykolketals von llss,21- Dioxy-16a-alkyl-5,17(20)-pregnadien-3-on-21-acylat der Formel
EMI0002.0070
worin R"' ein Acylradikal bedeutet.
Das 3-Athylenglykolketal von llss,21-Oxy-16a alkyl-5,17(20)-pregnadien-3-on-21-acyiat wird dann durch Hydrolyse, speziell durch Behandlung mit einer kleinen Menge von p-Toluolsulfonsäure in Aceton, in das 11ss,21-Dioxy-16a-alkyl-4,17(20)- pregnadien-3-on-21-aeylat übergeführt.
<I>Beispiel</I> 7,2g Magnesium wurden mit 125 em-3 wasser freiem Äther überschichtet und -mit 45g Methyliodid in 125 cms wasserfreiem Äther in üblicher Weise in das. Grignard-Reagens übergeführt. Zu diesem Grignard Reagens gab man 0,125 g wasserfreies Cuprochlorid und 13,2 g A16-Pregnenolonacetat in 425 em3 wasserfreiem Äther.
Die Zugabe der äthe rischen Steroidlösung erfolgte im Verlaufe einer Stunde, und nach deren Beendigung wurde 2 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Reaktions gemisch wurde durch vorsichtigen Zusatz von 300 cm3 gesättigtem Ammoniumchlorid zersetzt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Auszüge wur den mit Wasser neutralgewaschen und über Magne- siumsulfat getrocknet.
Durch Abdampfen des Äthers auf dem Dampfbad erhielt man 8,8 g rohes 16a-Me- thyl pregnenolon. Das Infrarotspektrum des rohen 16a-Methyl-pregnenolons liess eine vollständige Ent fernung der Acetatgruppe erkennen. 1 g des wie oben beschrieben hergestellten rohen 16a-Methyl-pregnenolons wurde in 140 em3 Aceton gelöst, welches von Permanganat destilliert worden war.
Diese Lösung wurde auf 0 bis 5 C gekühlt und auf einmal mit 0,9 cm3 Chromsäurelösung (26,72 g Chromoxyd und 23 cm3 Schwefelsäure, verdünnt mit 100 cm3 Wasser) versetzt. -Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerülirt und dann in 1 Liter Wasser ge gossen. Hierauf gab man das Gemisch 1 Stunde lang in den Kühlschrank, filtrierte und wusch mit Wasser.
Man löste das trockene Produkt in heissem Methanol, setzte 2 Tropfen 2,5n Natriumhydroxydlösung zu und erhitzte 5 Minuten auf dem Dampfbad. Man neutralisierte das Alkali mit 36a/ö.iger Essigsäure und verdünnte mit Wasser. Das Gemisch wurde in einen Kühlschrank .gegeben, filtriert und mit Wasser gewaschen. Das trockene Produkt, 16a-Methyl progesteron, hatte einen Schmelzpunkt von<B>116</B> bis 1200 C, UV Aä OH 2420, E i m 417.
0,4 g des rohen 16crMethylprogesterons wurden auf 20 g mit Säure gewaschener Tonerde chromato- graphiert, wobei mit Petroläther-Äther-Gemischen eluiert wurde. Die Petroläther-Ather-Gemische 20:80 und der 100,1/oige Äther erbrachten 0,2 g 16a-Methylprogesteron, Schmelzpunkt 135-137"C; bei der Papierstreifenanalyse ergab das Material einen einzigen Fleck.
Herstellung von 11-Oxy=16a-methylprogesteron Es wird ein Medium von folgender Zusammen setzung hergestellt: Glucose 20 g enzymatisches Abbauprodukt von Milcheiweiss (Edamin) 20 g Getreideweiche 5 cm3 Wasser auf 1 Liter Dieses Medium wird in Portionen zu 50 cm3 in geeigneten Gefässen verteilt. Man stellt den pH des Mediums mit lm Kaliumhydroxyd auf 6,5 und steri- lisiert durch 12minutiges Erhitzen auf 120 C.
Hierauf impft man das Medium in jedem Gefäss mit einer starken wässerigen Suspension von Sporen eines Stammes von Rhizopus nigricans (American Type C,Sxlture Collection Nr. 6227b) oder Curvularia lunata (Northem Regional Research Laboratory No. 2434) und hält das geimpfte Medium 48 Stun den lang in einer Rotationsschüttelmaschine bei einer Bruttemperatur von 28" C.
In jedes Gefäss gibt man sodann aus einer Lö sung in Dimethylformamid (100 mglcm3) 10 mg des wie oben beschrieben hergestellten 16a-Methyl progesterons. Die Umwandlung erfolgt während weiteren 24 Stunden unter den gleichen Bedingungen wie in der Entwicklungsphase. Hierauf extrahiert man die gesamte Brühe dreimal mit gleichen Volu men Äthylacetat,
vereinigt die Auszüge und konzen- triert. Das 11-Oxy-16a#-methylprogesteron wird ab filtriert.
Das Produkt wurde durch Papierchromatographie analysiert. Es wurde etwas unverändertes Ausgangs material beobachtet, doch die Hauptmenge des Pro duktes bestand aus lla-Oxy-16a-methylprogesteron. Das lla-Oxy-16a-methylprogesteron wird durch Be- handeln mit Chromsäure in Essigsäure zu 11-Keto- 16a-methylprogesteron oxydiert.
Aspergillus ochraceus (Northern Regional Re- search Laboratory No. 405) ergab mit 16a- Methyl- progesteron als Substrat unter identischen Bedingun gen das gleiche Produkt.
Herstellung des Natriümenolates von 11-Keto- 21-äthoxyoxalyl-16ce-methylprogesteron Zu einem Gemisch von 1,7 cm?, 3,4n methano- lischer Natriummethoxydlösung, 0,22 cm-9 absolutem Athanol und 10 cms trockenem Benzol, welches Ge misch bis zum Übergehen von 4 cm3 Destillat destil liert und dann abgekühlt wurde, gibt man 1,
1 cm3 Äthyloxalat und eine Lösung des 1,64 g 11-Keto- 16a-methylprogesterons in 19 cms trockenem Benzol. Die Lösung trübt sich, und es bildet sich ein gelber Niederschlag. Man rührt das Reaktionsgemisch wäh rend 90 Minuten, setzt 27 cm3 Äther zu und rührt weiter während 60 Minuten, worauf 65 cms Äther zugesetzt werden.
Der Niederschlag des Natrium- enolats von 11-.Keto-16a methyl-21-äthoxyoxalyl- progesteron wird filtriert, mehrmals mit je 25 cm3 Äther gewaschen und getrocknet: Der Äther, welcher als Waschflüssigkeit diente, enthält eine geringe Menge nicht umgesetztes 11- Keto -16a - methyl- progesteron.
Das Ansäuern einer wässerigen Lösung des Na triumenolats von 11-Keto-21-äthoxyoxalyl16a=me- thylprogesteron führt zur Ausfällung von 11 Keto- 21-äthoxyoxalyl-16a-methylprogesteron, welche ab filtriert werden kann.
Herstellung von 11-Keto 21,21-dibrom-21-äthoxy- oxalyl-16a-methylprogesteron Zu einer gerührten Lösung von 2,25 g des Na- triumenolats von 11 Keto-21-äthoxyoxalyl-16a-me- thylprogesteron und 1,5g Kaliumacetat in 35 cm3 Eisessig gibt man bei Zimmertemperatur tropfenweise 1,54 g Brom. Nach Beendigung der Zugabe mischt man das Reaktionsgemisch mit einer grösseren Wassermenge.
Die wässerige Schicht wird dann vom ausgefällten Produkt, 11- Keto - 21,2l - dibrom-21- äthoxyoxalyl-16a-methylprogesteron, dekantiert, wel ches dann in Alkohol gelöst und durch tropfen weisen Zusatz von Wasser als Feststoff ausgefällt wird.
Es werden andere 11-Keto-21,21-dihalogen-21- alkoxyoxalyl - 16a - methylprogesterone hergestellt, worin die Dihälogengruppe Dibrom, Dichlor oder Dijod und die Alkoxygruppe eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amyloxy-, Hexyloxy-,
Heptyloxy- oder Octyloxygruppe oder dergleichen ist, indem man das entsprechende 11-Keta-21-alkoxyoxalyl- 16a-methylprogesteron nach der oben beschriebenen Methode mit Chlor, Brom oder Jod behandelt.
Herstellung von 3,11-Diketo-16ar-methyl 4,17(20)- pregnadien-21-carbonsäure-methylester Zu einer Lösung von 2,95 g 11-Keto-21,21-di- brom - 21- äthoxyoxalyl 16a-methylprogesteron, das nach der oben beschriebenen Methode erhalten wurde, in 75 cm3 Methanol gibt man 1,62 g handels- übliches Natriummethoxyd. Das entstehende Gemisch wird 3 Stunden lang bei etwa 25 C gehalten,
worauf man das Ganze mit Wasser verdünnt und dann mit 2 Portionen Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet die Methylenchloridauszüge mit wasserfreiem Na triumsulfat und destilliert das Lösungsmittel bei Atmosphärendruck ab, wobei man als Rückstand <B>3,</B> 11- Diketo --16a - methyl - 4,17 (20) - pregnadien- 21- carbonsäure-methylester in Form eines Öls erhält.
Dieses Öl wird in 25 cm3 Benzol gelöst und über einer Säule von 85 g synthetischem Ma gnesiumsilikat Florisil chromatographiert. Die Säule wird mit Portionen von je 200 cm3 der fol genden Lösungsmittel in der angegebenen Reihen folge entwickelt: 1,5 Portionen Methylenchlorid, 2,5 Portionen Methylenehlorid mit<B>504</B> Aceton und 0,5 Portionen Aceton.
Man vereinigt die Eluate des. Me- thylenchlorids-mit 5% Aceton und entfernt das Lö- sungsmittel, wobei 3,11 Diketo-16a-methyl-4,17(20)- pregnadien-21-carbonsäure-methylester zurückbleibt.
Herstellung des 3 Äthylenglykolketals von 3,11- Diketo-16a methyl-4,17(20)-pregnadien-21- carbonsäure-methylester Zu einer Lösung von 0,7 g 3,11-Diketo-16a- methyl.4,17(20) -pregnadien-21-carbonsäure-methyl- ester, gelöst in 75 cm3 Benzol, gibt man 3,7 cm3 Äthylenglykol und 0,075 g p-Toluolsulfonsäure. Das Gemisch wird unter Rühren 5,
5 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt.- Nach dem Abkühlen wird das Re- aktionsgemisch mit 50 cms einer 1% igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die benzolische Schicht wird dann in eine Säule von 75 g syntheti- schem Magnesiumsilikat Florisil eingeführt.
Die Säule wird mit Portionen zu 50 cms der folgenden Lösungsmittel in der angegebenen Reihenfolge ent wickelt: 4 Portionen Methylenchlorid und 1,5 Portio- nen Methylenchlorid mit 4%. Aceton. Die Methylen- chlorideluate enthalten 0,5 g des 3 Äthylenglykol- ketals von 3,11-Diketo-16a-methyl4,17(20)
-pregna- dien-21-carbonsäure-methylester, berechnet auf die Menge des Ausgangsmaterials.
In gleicher Weise erhält man die 3 Äthylen- glykolketale von andern Alkylestern von 3,11-Diketo- 16a - methyl- 4,17(20) -pregnadien-21-carbonsäuren, beispielsweise dasjenige des Methylesters, des Äthyl-, Propyl-, Butyl , Amyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octyl- esters usw., wobei der Methylester bevorzugt wird,
indem man den entsprechenden Alkylester von 3,11 Diketo-16a-methyl-4,17(20)-pregnadien-21-carbon- säure in der oben angegebenen Weise in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie z. B. wasserfreiem Chlor wasserstoff, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, mit Äthylenglykol behandelt.
Herstellung des 3-Äthylenglykolketals von 11ss,21 dioxy-16a-methyl-4,17(20)-pregnadien 3-on Man kühlt 40 cm3 der überstehenden Flüssigkeit einer Lösung von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 cm3 wasserfreiem Äther in einem Kolben durch Einstellen in ein Eis-Salz-Bad und setzt dann unter Rühren innert 10 Minuten 0,5 g des 3-Äthylen- glykolketals von 3,11-Diketo-16a-methyl4,17(20)
- pregnadien-21-carbonsäure-methylester in 25 cm- wasserfreiem Benzol zu. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einer gesättigten wässerigen Natrium- Kalium-Tartrat-Lösung zersetzt, welche vorsichtig zum Reaktionsgemisch zugegeben wird. Man dekan tiert die Lösungsmittelschicht vom entstandenen Ge misch und wäscht die wässerige Schicht zweimal mit je 25 cm3 Benzol, welches dann der Lösungs mittelschicht zugesetzt wird.
Die vereinigten Lösun gen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrock net und dann auf eine Säule von 37 g synthetischem Magnesiumsilikat Florisil geleitet.
Die Säule wird mit Portionen zu 125 cm3 der folgenden Lösungs mittel in der angegebenen Zusammensetzung und Reihenfolge entwickelt: 2 Portionen Skellysolve B mit 1011/o Aceton, 3 Portionen Skellysolve B mit 1511/o, Aceton und schliesslich mehrere Portionen Skellysolve B mit 12,511/a Aceton.
Die ersten beiden Eluate von Skellysolve B mit 1011/o, Aceton werden vereinigt, das Lösungsmittel wird abdestilliert, und die darin enthaltenen 240 mg Feststoff werden aus Aceton mit Skellysolve B kristallisiert, wobei man das 3 -Äthylenglykolketal von 11ss,21-Dioxy-16a- methyl 4,17(20)-pregnadien-3-on erhält.
Herstellung des 3 Äthylenglykolketals von llss,21-Dioxy 16a-methyl 4,17(20)-pregnadien 3-on-21-acetat Man gibt 1 Teil des 3-Athylenglykolketals von 11ss,21-Oxy-4,17(20)-16a-methyl-pregnadien-3-on zu 3 Teilen Acetanhydrid und 3 Teilen Pyridin. Dieses Gemisch lässt man über Nacht stehen, wobei man das 3-Äthylenglykolketal von llss,21-Dioxy-16a- methyl-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acetat erhält.
Herstellung von llss,21-Dioxy-16a-methyl-4,17(20)- pregnadien-3-on 21-acetat Zu einer Lösung von 1,2 g des 3-Äthylenglykol- ketals von 11ss,21- Dioxy - 16a - methyl- 4,17(20)
- pregnadien-3-on-21-acetat in 80 cm3 Aceton gibt man 2 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure in 20 cm3 Wasser und erhitzt dann das Gemisch 2 Stunden lang auf Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird die Lösung durch Zugabe einer verdünnten wässerigen Natriumbicarbonatlösung neutralgemacht,
und das Aceton wird unter reduziertem Druck ab- destilliert. Das ausgefallene Produkt wird mit Me- thylenchlorid extrahiert, welches nach Abtrennung von der wässerigen Schicht über wasserfreiem Na triumsulfat getrocknet wird.
Die getrocknete Methy- lenchloridlösung wird unter reduziertem Druck zur Trockne destilliert, wobei man reines llss,21-Dioxy- 16a-methyl4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acetat er hält.
Indem man 11,ss,21-Dioxy-16a-methyl4,17(20)- pregnadien-3-on oder einen Ester davon in an sich bekannter Weise mit Osmiumtetroxyd umsetzt und anschliessend mit Kaliumchlorat oder einem äquiva lenten Oxydationsmittel, z. B. Wasserstoffsuperoxyd, Dialkylperoxyden, organischen Persäuren und der gleichen, in, einem Lösungsmittel wie Äther oder Alkohol, z.
B. tertiärem Butylalkohol oder Diäthyl äther, oxydiert und anschliessend mit einer wässerigen Natriumsulfitlösung erhitzt, erhält man 11ss,17a,21- Trioxy-16a-methyl-4-pregnen-3,20-dion.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 11ss,21-Dioxy- 16a-alkyl4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acylaten, da durch gekennzeichnet, dass man 16a-Alkylprogesteron durch Einwirken von Mikroorganismen in 11-Oxy- 16a-alkylprogesteron umwandelt, die letztere Verbin dung zu 11-Keto-16@-alkylprogesteron oxydiert,dieses in Gegenwart eines Alkalialkoxyds mit einem Alkyloxalat umsetzt zur Bildung eines Alkalienolates von 11-Keto-21-alkoxy-oxalyl-16a-alkylprogesteron, dieses mit Halogen umsetzt zur Bildung von 11-Keto- 21,21- dihalogen- 21- alkoxyoxalpl-16a-alkyl-proge- steron,letztere Verbindung in Gegenwart von Alkoxyionen mit einer Base behandelt zur Bildung von 3,11-Diketo-16a-alkyl-4,17(20)-pregnadien-21- carbonsäure-alkylester, die 3-Ketogruppe mit einem Ketalisierungsmittel behandelt zur Bildung eines 3-Ketals von 3,11- Diketo -16a - alkyl - 5,17(20)- pregnadien 21-carbonsäure-alkylester,letztere Ver bindung zu einem 3-Ketal von llss,21-Dioxy-16a- alkyl- 5,17(20) - pregnadien - 3 -on reduziert, dieses durch Behandeln mit einem Acylierungsmittel in das entsprechende 21-Acylat überführt und letzteres zum l lss,21-Dioxy-16a - alkyl-4,17(20)-pregnadien-3-on- 21-acylat hydrolysiert. UNTERANSPRÜCHE 1.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man ein 16a-Alkylprogesteron der Einwirkung eines durch einen Stamm von Rhizopus nigricans erzeugten Oxydationsenzyms aus setzt zur Bildung von 11-Oxy-16a-alkylprogesteron. 2.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 16a Alkylprogesteron der Einwirkung eines durch einen oxydierend wirkenden Stamm von Aspergillus ochraceus erzeugten Oxyda tionsenzyms aussetzt zur. Bildung von 11-Oxy-16a- alkylprogesteron. 3.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man 16a-Alkylprogesteron der Einwirkung eines durch einen oxydierend wirkenden Stamm von Curvularia lunata erzeugten Oxydations enzyms aussetzt zur Bildung von 11-Oxy-16ct7alkyl- progesteron. 4.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man l la-Oxy-16a-alkylprogesteron mit Chromsäure in Essigsäure behandelt zur Bildung von 11-Keto-16a-alkylprogesteron. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man llss-Oxy-16a-alkylprogesteron mit Chromsäure in Essigsäure behandelt zur Bildung von 11-Keto-16w-alkylprogesteron. 6.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 3,11-Diketo -16a- alkyl- 4,17(20) - pregnadien-21-carbonsäure-alkylester mit Athylenglykol behandelt zur Bildung des 3-Athylen- glykolketals von 3,11- Diketo -16a - alkyl-5,17(20)- pregnadien-21-carbonsäure-alkylester. 7.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man das Äthylenglykolketal von 3,11-DiketaH 16a1-alkyl-5,17(20)-pregnadien-21-car- bonsäure-alkylester mit einem Reduktionsmittel be handelt zur Bildung des 3-Äthylenglykolketals von 11ss,21 Dioxy-16ä-alkyl-5,17(20)-pregnadien-3-on. B.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man das 3-Äthylenglykolketal von 11ss,21-Dioxy-16a-alkyl-5,17(20) pregnadien-3-on mit einem Acylanhydrid behandelt zur Bildung des 3-Äthylenglykolketals von 11ss,21 Dioxy-16a-alkyl- 5,17(20)-pregnadien-3-on-21-acylat. 9.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das 3-Äthylenglykolketal von llss,21-Dioxy-16a, alkyl-5;17(20)-pregnadien-3-on- 21-acylat zum 11ss,21- Dioxy -16a - alkyl 4,17(20)- pregnadien-3-on-21-acylat hydrolysiert.
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