Verfahren zur Herstellung neuer, spasmolytisch wirksamer Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur r Herstellung neuer, spasmolytisch wirksamer Verbindungen.
Im Schweizer Patent Nr. 371112 sind basische Ather entsprechend der Formel I beschrieben :
EMI1.1
worin Ri für Wasserstoff oder ein Halogen, vorzwgs- weise Chlor, steht, R2 und R3 f r Wasserstoff oder niede, re Alkylreste mit 1-2 C-Atomen sttehen, woKi mindestens einer dieser beiden Reste jedoch einem Alkylrest der erwÏhnten Art bedeutet, R4 f r -CH=CH-oder-CH2-CH2-steht und R5 f r eine Dialkylaminogruppe, deren Alkylreste je 1-2 C Atome enthalten, oder f r einen 5- oder 6gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden und über das Stick stoffatom gebundenen heterocyclischen Rest steht.
Es wurde nunmehr gefunden, dass quatemäre Ammoniumverbindungen dieser basischen ¯ther ebenfalls eine hohe. spasmolytische Wirksamkeit besitzen. Die gemäss der Erfindung herzustellenden quaternÏren Ammoniumverbindungen entsprechen der allgemeinen Formel II :
EMI1.2
worin R6 f r Wasserstoff oder ein Halogen, vorzugs- weise Chlor, steht, R7 und R8 f r Wasserstoff oder niedere Alkylreste mit 1-2 C-Atomen stehen, wobei mindestens einer dieser beiden Reste jedoch einen Alkylrest der erwÏhnten Art bedeutet, R9 f r -CH=CH- oder -CH2-CH2- steht, R10 und R11 Alkylreste mit 1-2 C-Atomen oder zusammen mit t dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-oder 6gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Rest darstellen, R12 Alkylreste mit 1-4 C-Atomen und X ein Halogenatom sind.
Als 5-oder 6gliedriger, ein Stickstoffatom ent- haltender heterocyclischer Rest kommt bevorzugt dex Piperidisno-, Morpholino-und Pyrrolidinorest in B. e tracht. R12 ist bevorzugt Methyl oder Äthyl.
Die neuen Verbindungen der Formel II werden erfindungsgemäss hergestellt, indem ein basischer ¯ther der obigen Formel I vorzugsweise in Gegen- wart eines organischen Lösungsmittels mit einem Halogenalkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise unter Erhitzen, umgesetzt wird und die gebildete quater- näne Ammoniumverbindung aus dem Reaktions gemasch isoliert wird.
Die neuen Produkte besitzen eine ausgeprägte e Papaverinwirkung, verbunden mit einer guten anti cholinergischen Wirkung. Die folgende Tabelle zeigt einen Vergleich mit quaternären Verbindungen be kannter Produkte ähnlicher Konstitution. Die in der Tabelle angeführten, erfindu. ngsgemäss hergestellten Produkte entsprechen der Formel III
EMI2.1
Die jeweilige Bedeutung R6, R7, R8 und R13 ist in den ersten vier Reihen der Tabelle angegeben.
Die Reihe V der Tabelle zeigt den anticholinergischen Aktivitätsindex im Vergleich zu Atropin (= 1), gemessen am Carbaminoylcholinchlorid-Krampf unter Verwendung einer Konzentration von 10-7 g/ml. Die Reihe VI der Tabelle zeigt die myotrope Wirkung im Vergleich zu Papaverin (= 1), gemessen unter Verwendung einer Konzentration von 4 . 10-4 BaCl2 g/ml.
Die Reihe VII, der Tabelle zeigt die Histamin-antago- nistische Wirkung im Vergleich zu Diphenhydramin (= 1), gemessen in einer Konzentration von 1 . 10-6 Histamn g/ml.
Tabelle
EMI2.2
<SEP> R8 <SEP> R13 <SEP> V <SEP> VI <SEP> VII
<tb> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> Dimethylamino-brom-Ïthylat <SEP> 1,2 <SEP> 1,1 <SEP> 0, <SEP> 04
<tb> H <SEP> H <SEP> CH9 <SEP> Dimethylamino-jod-Ïthylat <SEP> 1,2 <SEP> 0,5 <SEP> 0, <SEP> 03
<tb> Cl <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Dimethylamino-jod-methylat <SEP> 0,8 <SEP> 0,7 <SEP> 0, <SEP> 4
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Pipfrldino-brommethylat <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 03
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Dimethylamino-jod-methylat <SEP> 1,0 <SEP> 0,1 <SEP> 0, <SEP> 05
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> DiÏthylamino-jod-methylat <SEP> 3,0 <SEP> 0,06 <SEP> 0, <SEP> 008
<tb>
Alle Versuche wurden am isolierten Meerschwein chendarm ausgeführt.
Die Tabelle zeigt, dass die neuen Produkte eine Papaverinwirkung besitzen, die 10-bis 20fach grösser ist als die Papaverinwirkung der vorbekannten Produkte, bei denen R7 und R8 für Wasserstoff stehen.
Die anticholinergische Wirkung der neuen Produkte ist etwa gleich gross wie die des Atropins.
Beispiel 1 ¯-Dimethylamino-Ïthyl-(6-methyl-2,5-endomethylen ?3-tetrahydrobenzhydryl)-Ïther-jod-methylat
28, 5 g (0, 1 Mol) ¯-DimethylaminoÏthyl-(6-methyl2, 5-endomethylen-?3-tetrahydrobenzhydryl)-Ïther werdenin 75 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit
14, 2 g (0, 1 Mol) Methyljodid versetzt. Nach 24 Stunden werden 250 ml absoluter Ather zugegeben, das ausgefallene Salz abgesaugt und aus Aceton oder
EssigsÏureÏthylester umkristallisiert. Fp 175-184¯C.
Ausbeute : 50-60 11/o, der Theorie.
Beispiet 2 ¯-Piperidino-Ïthyl-(α-methyl-2,5-endomethylen-?3- tetrahydrobenzhydryl)-Ïther-brom-methylat
32, 5 g ¯-Piperidino-Ïthyl-(α-methyl-2,5-endo- methylen-ds-tetrahydro-benzhydxyl)-äther werden in 100 mlEssigsäuTeäfhylestergelöst, mit 19 g Methyl- bromid versetzt und 5 Minuten zum Sieden erhitzt.
Nach dem Erkalten wird das ausgefallene Salz abge saugt und aus Aceton unter Zusatz von etwas Alkohol umkristallisiert.
Fp 220-222 C.
Analog den Beispielenlund 2 wurden aus den entsprechenden tertiären Basen die folgenden Quar- tärsalze hergestellt :
EMI3.1
EMI4.1
Process for the production of new, spasmolytic compounds
The present invention relates to a process for the production of new, spasmolytically active compounds.
Basic ethers according to formula I are described in Swiss patent No. 371112:
EMI1.1
where Ri stands for hydrogen or a halogen, preferably chlorine, R2 and R3 stand for hydrogen or lower, more alkyl radicals with 1-2 C atoms, whereKi stands for at least one of these two radicals, however, an alkyl radical of the type mentioned, R4 for -CH = CH- or -CH2-CH2- and R5 represents a dialkylamino group, the alkyl radicals of which each contain 1-2 C atoms, or a 5- or 6-membered heterocyclic radical containing a nitrogen atom and bonded via the nitrogen atom.
It has now been found that quaternary ammonium compounds of these basic ethers also have a high. Have spasmolytic effectiveness. The quaternary ammonium compounds to be prepared according to the invention correspond to the general formula II:
EMI1.2
in which R6 stands for hydrogen or a halogen, preferably chlorine, R7 and R8 stand for hydrogen or lower alkyl radicals having 1-2 C atoms, but at least one of these two radicals is an alkyl radical of the type mentioned, R9 for -CH = CH- or -CH2-CH2-, R10 and R11 represent alkyl radicals with 1-2 C atoms or, together with the nitrogen atom to which they are bonded, a 5- or 6-membered heterocyclic radical containing a nitrogen atom, R12 represents alkyl radicals with 1-4 carbon atoms and X is a halogen atom.
The 5- or 6-membered heterocyclic radical containing a nitrogen atom is preferably the piperidisno, morpholino and pyrrolidino radical in B. e. R12 is preferably methyl or ethyl.
The new compounds of the formula II are prepared according to the invention by reacting a basic ether of the above formula I, preferably in the presence of an organic solvent, with a haloalkyl having 1-4 C atoms, preferably with heating, and the quaternene formed Ammonium compound is isolated from the reaction gemasch.
The new products have a pronounced papaverine effect, combined with a good anti-cholinergic effect. The following table shows a comparison with quaternary compounds of known products of similar constitution. The listed in the table, inventu. Products manufactured in accordance with the formula III
EMI2.1
The respective meaning of R6, R7, R8 and R13 is given in the first four rows of the table.
Row V of the table shows the anticholinergic activity index in comparison to atropine (= 1), measured on carbaminoylcholine chloride spasm using a concentration of 10-7 g / ml. Row VI of the table shows the myotropic effect compared to papaverine (= 1), measured using a concentration of 4. 10-4 BaCl2 g / ml.
Row VII of the table shows the histamine-antagonistic effect in comparison with diphenhydramine (= 1), measured at a concentration of 1. 10-6 histamn g / ml.
table
EMI2.2
<SEP> R8 <SEP> R13 <SEP> V <SEP> VI <SEP> VII
<tb> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> dimethylamino-bromo-ethylate <SEP> 1,2 <SEP> 1,1 <SEP> 0, <SEP> 04
<tb> H <SEP> H <SEP> CH9 <SEP> Dimethylamino-iodine-ethylate <SEP> 1.2 <SEP> 0.5 <SEP> 0, <SEP> 03
<tb> Cl <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> dimethylamino iodine methylate <SEP> 0.8 <SEP> 0.7 <SEP> 0, <SEP> 4
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Pipfrldino-bromomethylate <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 03
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> dimethylamino iodine methylate <SEP> 1.0 <SEP> 0.1 <SEP> 0, <SEP> 05
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> diethylamino iodine methylate <SEP> 3.0 <SEP> 0.06 <SEP> 0, <SEP> 008
<tb>
All experiments were carried out on the isolated guinea pig.
The table shows that the new products have a papaverine effect that is 10 to 20 times greater than the papaverine effect of the previously known products in which R7 and R8 stand for hydrogen.
The anticholinergic effect of the new products is about the same as that of atropine.
Example 1 ¯-Dimethylamino-ethyl- (6-methyl-2,5-endomethylene-3-tetrahydrobenzhydryl) -ether-iodo-methylate
28.5 g (0.1 mol) of ¯-dimethylaminoethyl (6-methyl2, 5-endomethylene-3-tetrahydrobenzhydryl) ether are dissolved in 75 ml of ethyl acetate and mixed with
14.2 g (0.1 mol) of methyl iodide were added. After 24 hours, 250 ml of absolute ether are added, the precipitated salt is suctioned off and extracted from acetone or
Recrystallized ethyl acetate. 175-184¯C.
Yield: 50-60 11 / o, of theory.
For example, 2¯-piperidino-ethyl- (α-methyl-2,5-endomethylene-? 3-tetrahydrobenzhydryl) -ether-bromomethylate
32.5 g of ¯-piperidino-ethyl (α-methyl-2,5-endomethylene-ds-tetrahydrobenzhydxyl) ether are dissolved in 100 ml of ethyl acetate, mixed with 19 g of methyl bromide and heated to the boil for 5 minutes .
After cooling, the precipitated salt is filtered off with suction and recrystallized from acetone with the addition of a little alcohol.
Mp 220-222 C.
Analogously to Examples 1 and 2, the following quarternary salts were prepared from the corresponding tertiary bases:
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