Verfahren zur Herstellung von Carbaminsäureestem von Arylalkylalkoholen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Carbaminsäureester der Formel R-X-OCONH2, wobei R den Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest und X eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls mit einer weiteren OCONH2-Gruppe substifuierte Alkyl-oder Alkenylgruppe bedeutet und wobei die Gesamtzahl der C-Atome des Esters mindestens 10 beträgt.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man den entsprechenden ein-oder zweiwertigen primären Alkohol mit einer Verbindung der Formel
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reagieren lässt, in welcher Y und Z gleich oder verschieden sind und Chlor-oder Aminogruppen oder Y eine Alkoxygruppe und Z die Aminogruppe bedeuten, wobei man, falls Y und Z Chlor bedeuten, im erhaltenen Chlorameisensäureester das Chloratom mit Ammoniak durch die Aminogruppe ersetzt.
Ein so erhaltener, im aliphatischen Teil eine Doppelbindung aufweisender Ester kann anschlie ssend durch Hydrierung in die gesättigte Verbindung übergeführt werden.
Die Einführung der Carbamoylgruppe erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung des betreffenden Alkohols mit Phosgen und anschliessend mit Ammo- niak oder aber mit Harnstoffchlorid ; die Alkohole lassen sich jedoch auch durch Reaktion mit Harnstoff bzw. dessen Salzen oder Urethan usw. in die Carbaminate überführen. Diese stellen kristalline Stoffe dar, von denen die meisten in Wasser nur schwer löslich sind. Sie sollen als Arzneimittel oder zur Herstellung solcher Verwendung finden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Carbaminate besitzen nämlich zum Teil bei sehr geringer Giftigkeit sedative und stark antikonvulsive Eigenschaften und kommen in ihren pharmakologischen Wirkungen denjenigen der Tranquilizer gleich, andere wieder rufen an Versuchstieren Erregung hervor. Bei geeigneter Dosierung verhindern sie das Auftreten von Elektroschock sowie von Cardiazol-und Strychninkrämpfen.
Sie vermögen auch die Barbiturat-Narkose zu ver längern und bewirken überdies eine ausgeprägte Muskelrelaxation.
Beispiel 1 2-Phenylbutanol-(l), welches durch Reduktion von a-Phenylbuttersäurechlorid oder-ester mit Li thiumaluminiumchlorid oder aus dem Ester durch Reduktion mit Natrium und Alkohol nach Bou- veault-Blanc hergestellt werden kann (Sdp. : 112 bis 113 Cl12 mm ; n2r0 = 1, 5195), wird in absolutem Ather gelöst und mit etwas mehr als der berechneten Menge Harnstoffchlorid 8-12 Stunden stehengelassen. Man wäscht dann die Lösung mit Wasser, verdampft den Ather und kristallisiert den Rückstand, z. B. aus Benzin, um. Der erhaltene Carbaminsäure- (2-phenyl-butyl-1)-ester schmilzt bei 107 C.
Analyse : N, ber. : 7, 24 /o ; gef. : 7, 12'vu.
Beispiel 2
Der nach Beispiel 1 erhaltene Carbaminsäureester kann aus 2-Phenylbutanol-(l) auch durch Umsetzung mit der äquivalenten Menge Phosgen und Pyridin in Toluollösung erhalten werden. Man filtriert vom gebildeten Pyridin-Hydrochlorid ab und schüttelt den im Toluol enthaltenen Chlorameisen säure-(2-phenyl-butyl-1)-ester mit wässrigem Ammo niak, wobei man zur besseren Lösung des Reaktions- produktes die Toluollösung zweckmässig mit etwas
Ather verdünnt. Nach Abdampfen der beiden orga- nischen Lösungsmittel hinterbleibt der gewünschte
Carbaminsäureester.
Beispiel 3
Den gleichen Ester wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 2-Phenylbutanol- (l) mit Harn stoff in Gegenwart von etwas Zinntetrachlorid durch mehrstündiges Erhitzen auf etwa 160 C. Nach dem
Erkalten wird die Schmelze mit Wasser und Ather aufgenommen. Die ätherische-Lösung liefert den
Carbaminsäureester des 2-Phenylbutanols-(1).
Beispiel 4
Aus 2-¯thyl-2-phenylbutanol-(1) (¯-Phenyl-¯ diäthyläthanol), welches beispielsweise durch Reduk tion eines Esters der a-Äthyl-a-phenyl-buttersäure mit Natrium und Alkoholen nach Bouveault-Blanc bzw. aus dem Ester oder Säurechlorid mittels Li thiumaluminiumhydrid gewonnen werden kann (Sdp. 128-129 CJ12 mm ;
nD = 1, 5034), erhält man durch Umsetzung mit Hamstoffchlorid in abso lutem Ather den CarbaminsÏure-(¯-phenyl-¯-diÏthyl) äthylester, welcher bei 81-82 C schmilzt. Zum glei chen Endprodukt gelangt man, wenn der genannte
Alkohol mit Phosgen in Toluol in den Chlorameisen säureester übergeführt und dieser anschliessend mit
Ammoniak behandelt wird.
Beispiel 5
134 Teile Zimtalkohol werden in 500 Teilen ab solutem Ather gelöst, worauf man unter leichter -Kiihlung 85 g festes Harnstoffchlorid einträgt. Nach
20 Stunden setzt man 100 Teile Wasser zu,, trennt die Atherschicht ab und dampft ein. Der Rückstand ergibt, aus Benzol umkristallisiert, 91 g Zimtalkohol- carbaminat vom Smp. 122-123 C.
Analyse : C10H11O2N (177, 2).
N, ber. : 7, 91 % ; gef. : 8, 03 %.
In Ather ist die Verbindung nur mässig l¯slich.
Wenn man 10 Teile des erhaltenen Zimtalkohol carbaminats in etwa 150 Teilen Methanol mit
Raney-Nickel bei Normaldruck hydriert, gelangt man zum y-Phenylpropylcarbaminat, welches, aus Wasser
Alkohol umkristallisiert, bei 102 C schmilzt. (Aus beute 7, 2 Teile).
Analyse : C10H13O2N (179, 2)
N, ber. : 7, 82"/. ; gef. : 7, 94 %.
Beispiel 6
Das gemäss Beispiel 5 durch Hydrierung von
Zimtalkoholcarbaminat erhaltene y-Phenylpropyl- carbaminat ist auch auf folgendem Wege zugänglich :
Eine Mischung von 435 g y-Phenylpropanol-(l) und
401,5 g Dimethylaniln wird unter Eisk hlung wÏh rend 2 Stunden zu 2,376 Liter 20 %iger Phosgen l¯sung in Toluol unter intensivem Rühren zugetropft. Nach einer weiteren Stunde entfernt man die Eiskühlung und rührt 20 Stunden bei Zimmertemperatur. Dann filtriert man vom ausgefallenen Dimethyl-Hydrochlorid ab, wäscht gut mit Toluol nach, presst den Kristallkuchen gründlich ab und tropft das Filtrat unter Eiskühlung und sehr starkem Rühren, zu 3, 5 Liter 25%igem NH3. Man r hrt 7 Stunden bei Zimmertemperatur weiter und filtriert dann den ausgefallenen Anteil des Carbamates ab.
Nach dem Trocknen erhält man 517, 3 g farblose Kristalle. Das Filtrat wird, nach Abtrennung der wässrigen Phase, ohne Trocknung im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt beim Kühlen zu blätterigen Kristallen, die zwischen Filterpapier trocken gepresst werden, sodann schwach gelblich gefÏrbt sind und einen leichten Geruch nach Dimethylanilin besitzen. Das Gewicht dieser zweiten Fraktion beträgt 45 g. Die Gesamtausbeute ist somit 562, 3 g (98, 5 /o der Theorie). Die vereinigten Fraktionen werden einmal aus einer Mischung von 2 Liter 95 /oigem denaturiertem Alkohol und 3, 5 Liter Leitungswasser unter Zusatz von 10 g Norit umkristallisiert.
Nach 5stündigem Kühlen mit Wasser von 15-19 C saugt man ab und wäscht die Kristalle mit der Mischung von 150 cm3 95''/o, igem denatu- riertem Alkohol und 350 cm3 destilliertem Wasser in 2 Portionen nach. Man presst gr ndlich ab, trocknet 15 Stunden bei 3 mm, dann noch 3 Stunden bei 3 mm/50-60"C. Das Produkt (497, 0 g, 86, 7 /o der Theorie) ist rein weiss, in glänzenden fettig anzufühlenden Blättern kristallisiert und schmilzt bei 101-102 C unkorr. (Kupferblock).
Analyse : C, ber. : 67, 03 ; H, ber. : 7, 32 /o
C, gef. : 66, 8 % ; H, gef. : 7, 331/o
Beispiel 7
Als Ausgangsprodukt wird 3- (p-Chlorphenyl) propanol-(l) benützt, welches aus p-Chlorbenzylchlorid über die Grignardverbindung erhalten werden kann ; Sdp. 138-148 C/6 mm, n20 = 1, 5432, Analyse : Cl, ber. : 20, 751/o ; gef. : 21, 0 %.
Aus diesem Alkohol erhält man durch Umsetzung mit Harnstoffchlorid das y- (p-Chlorphenyl)-propyl- carbaminat ; Fp. 83-87 C.
Analyse : Cl, ber. : 16, 6 /o ; gef. : 17, 0 %.
Beispiel 8
Ahnlich wie in Beispiel 7 wurde aus dem 3- (p- Bromphenyl)-propanol-(1) vom Sdp. 105-115¯ C/ 0, 005 mm (nid = 1, 5620) das y- (p-Bromphenyl)- propylcarbaminat erhalten. Fp. 94-97 C.
Analyse : Br, ber. : 31, 0"/e ; gef. : 31, 4 %.
Beispiet 9
In ähnlicher Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, wurde aus 4-Phenylbutanol-(1) der entsprechende Carbaminsäureester mit dem Fp. 66, 5-67 C erhalten.
Beispiel 10
In ähnlicher Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, wurde aus 5-Phenyl-pentanol- (l) der entsprechende Carbaminsäureester mit dem Fp. 75-76 C erhalten.
Beispiel 11 y-Phenylpropylenglykol vom Sdp. 162 Cl12 mm (nid = 1, 5450), dargestellt durch Oxydation von Allylbenzol mit Perameisensäure, wurde mit Harnstoffchlorid in Äther zum Dicarbamat vom Fp. 152 bis 153 C umgesetzt. Das Glykol kann auch mittels Phosgen und Dimethylanilin in den zweifachen Chlorameisensäureester übergeführt werden, der mit Ammoniak das Dicarbamat gibt. Umkristallisieren lässt sich das Produkt aus verdünntem Methanol.
Beispiel 12 2-Benzyl-1, 3-propandiol vom Fp. 62-63 C, erhalten aus dem entsprechenden Malonester durch Reduktion mit Natrium in Alkohol oder Lithiumaluminiumhydrid, wird mit Harnstoffchlorid glatt zum Dicarbamat umgesetzt. Umkristallisiert aus verdünntem Athanol schmilzt es bei 175-176 C.
Beispiel 13
Der aus p-Methyl-zimtsäureäthylester durch Reduktion mit Natrium und Isopropanol erhaltene ge sättigte Alkohol wurde mittels Harnstoffchlorid in das Carbaminat iibergefiihrt ; Fp. 78-79 C (Kristal- lisation aus Benzol und Benzin).
Beispiel 14 y-Phenylpentanol vom Sdp. 127-129 Cl12 mm, erhalten aus ss-Phenyl-ss-äthyl-propionylchlorid durch Reduktion mit LiAlH4, wurde mit Phosgen in Toluol zum Chlorameisensäureester umgesetzt und anschlie ssend mit wässrigem Ammoniak in das Carbamat übergeführt. Fp. 78-80 C (Kristallisation aus verdünntem Methanol).
Beispiel 15 1-Phenyl-trimethylenglykol, erhalten durch Über- führung von Benzaldehyd mittels Reformatsky-Syn- these in die Verbindung C6H5CHOH-CH2-COOR und Reduktion dieses Esters mit LiAlH4, wurde durch Umsetzung mit Phosgen in Toluol und anschliessend mit Ammoniak in das Dicarbaminat über- geführt. Fp. 167-168 C (Umkristallisation aus verdünntem Allcohol).
Beispiel 16 y- (o-Methoxyphenyl)-propylenglykol (Sdp. 155 bis 157 Cl3 mm, nD = 1, 5440), erhalten aus Allyl- phenoläther durch Claisenumlagerung, Verätherung des phenolischen-Hydroxyls mittels Dimethylsulfat und Addition von zwei Hydroxylgruppen an die Doppelbindung mittels Perameisensäure, wurde mit Phosgen in Toluol in den entsprechenden Dichlorameisensäureester übergeführt, aus dem man durch Umsetzung mit Ammoniak das Dicarbaminat erhielt.
Fp. 162-163 C (Umkristallisation aus verdünntem Alkohol).
Beispiel 17
109 g 1- (o-Chlorphenyl)-propanol- (3) (Sdp. 88 Cl 0, 1 mm, n20 = 1, 5447, dargestellt durch Grignardsynthese aus o-Chlorbenzylmagnesiumchlorid und Athylenoxyd) werden mit 57 g NH2COCl in Äther umgesetzt. Neben 5, 4 des Allophanates (Fp. 185 C) erhält man den Carbaminsäureester nach Kristallisation aus Benzol-Benzin in kleinen Kristallen vom Fp. 92-93 C (Ausbeute 81, 4 g).
Process for the preparation of carbamic acid esters of arylalkyl alcohols
The invention relates to a process for the preparation of new carbamic acid esters of the formula RX-OCONH2, where R is the phenyl radical or a substituted phenyl radical and X is a straight-chain or branched alkyl or alkenyl group, optionally substituted with a further OCONH2 group, and where the total number of C atoms of the ester is at least 10.
The process is characterized in that the corresponding monohydric or dihydric primary alcohol is mixed with a compound of the formula
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can react in which Y and Z are identical or different and chlorine or amino groups or Y is an alkoxy group and Z is the amino group, where, if Y and Z are chlorine, the chlorine atom in the obtained chloroformate is replaced with ammonia by the amino group.
An ester obtained in this way and having a double bond in the aliphatic part can then be converted into the saturated compound by hydrogenation.
The carbamoyl group is preferably introduced by reacting the alcohol in question with phosgene and then with ammonia or with urea chloride; However, the alcohols can also be converted into carbaminates by reaction with urea or its salts or urethane, etc. These are crystalline substances, most of which are only sparingly soluble in water. They are intended to be used as drugs or for the production of such use.
Some of the carbaminates obtainable according to the invention have sedative and strongly anticonvulsant properties with very low toxicity and are similar in their pharmacological effects to those of tranquilizers, while others induce excitement in test animals. If dosed appropriately, they prevent the occurrence of electric shock and cardiazole and strychnine convulsions.
They are also able to prolong the barbiturate anesthesia and also cause a pronounced muscle relaxation.
Example 1 2-Phenylbutanol- (l), which can be prepared by reducing α-phenylbutyric acid chloride or ester with lithium aluminum chloride or from the ester by reduction with sodium and alcohol according to Bouveault-Blanc (bp: 112 to 113 Cl12 mm; n2r0 = 1.5195), is dissolved in absolute ether and left to stand for 8-12 hours with a little more than the calculated amount of urea chloride. The solution is then washed with water, the ether evaporated and the residue crystallized, e.g. B. from gasoline to. The carbamic acid (2-phenyl-butyl-1) ester obtained melts at 107 C.
Analysis: N, calc .: 7, 24 / o; found : 7, 12'vu.
Example 2
The carbamic acid ester obtained according to Example 1 can also be obtained from 2-phenylbutanol- (l) by reaction with the equivalent amount of phosgene and pyridine in toluene solution. The pyridine hydrochloride formed is filtered off and the chloroformic acid (2-phenyl-butyl-1) ester contained in the toluene is shaken with aqueous ammonia, the toluene solution advantageously being mixed with a little for better dissolution of the reaction product
Dilute ether. After the two organic solvents have evaporated, the desired one remains
Carbamic acid ester.
Example 3
The same ester as in Example 1 is obtained by reacting 2-phenylbutanol (l) with urea in the presence of some tin tetrachloride by heating for several hours to about 160 C. After
When cooling down, the melt is absorbed with water and ether. The essential solution delivers that
Carbamic acid ester of 2-phenylbutanol- (1).
Example 4
From 2-¯thyl-2-phenylbutanol- (1) (¯-phenyl-¯ diethylethanol), which, for example, by reducing an ester of a-ethyl-a-phenyl-butyric acid with sodium and alcohols according to Bouveault-Blanc or from the ester or acid chloride can be obtained by means of lithium aluminum hydride (bp 128-129 CJ12 mm;
nD = 1.5034), the carbamic acid (¯-phenyl-¯-diethyl) ethyl ester, which melts at 81-82 ° C, is obtained by reaction with urea chloride in absolute ether. One arrives at the same end product if the said
Alcohol with phosgene in toluene converted into the chloroformic acid ester and this then with
Ammonia is treated.
Example 5
134 parts of cinnamon alcohol are dissolved in 500 parts of absolute ether, whereupon 85 g of solid urea chloride are introduced with slight cooling. To
100 parts of water are added for 20 hours, the ether layer is separated off and evaporated. The residue, recrystallized from benzene, gives 91 g of cinnamon alcohol carbamate with a melting point of 122-123 C.
Analysis: C10H11O2N (177, 2).
N, calc .: 7.91%; found : 8.03%.
In ether the connection is only moderately soluble.
If you have 10 parts of the resulting cinnamon alcohol in about 150 parts of methanol with
Raney nickel hydrogenated at normal pressure, one arrives at the y-phenylpropylcarbaminate, which, from water
Recrystallized alcohol, melts at 102 C. (From booty 7, 2 parts).
Analysis: C10H13O2N (179, 2)
N, calc .: 7, 82 "/.; Found: 7, 94%.
Example 6
According to Example 5 by hydrogenation of
The y-phenylpropyl carbaminate obtained from cinnamon alcohol carbamate is also accessible in the following way:
A mixture of 435 g of y-phenylpropanol- (l) and
401.5 g of dimethylaniln are added dropwise to 2.376 liters of 20% strength phosgene solution in toluene with vigorous stirring over the course of 2 hours while cooling with ice. After a further hour, the ice cooling is removed and the mixture is stirred for 20 hours at room temperature. The precipitated dimethyl hydrochloride is then filtered off, washed thoroughly with toluene, the crystal cake is pressed off thoroughly and the filtrate is added dropwise to 3.5 liters of 25% NH3, while cooling with ice and stirring very vigorously. The mixture is stirred for a further 7 hours at room temperature and the precipitated portion of the carbamate is then filtered off.
After drying, 517.3 g of colorless crystals are obtained. After the aqueous phase has been separated off, the filtrate is evaporated in vacuo without drying. The oily residue solidifies on cooling to form flaky crystals, which are pressed dry between filter paper, are then slightly yellow in color and have a slight odor of dimethylaniline. The weight of this second fraction is 45 g. The total yield is thus 562.3 g (98.5 / o of theory). The combined fractions are recrystallized once from a mixture of 2 liters of 95% denatured alcohol and 3.5 liters of tap water with the addition of 10 g of Norit.
After cooling with water at 15-19 C for 5 hours, the mixture is filtered off with suction and the crystals are washed with a mixture of 150 cm3 of 95% denatured alcohol and 350 cm3 of distilled water in 2 portions. It is thoroughly pressed, dried for 15 hours at 3 mm, then for a further 3 hours at 3 mm / 50-60 ° C. The product (497.0 g, 86.7% of theory) is pure white, shiny and greasy The leaves to be touched crystallize and melts at 101-102 C uncorrupted (copper block).
Analysis: C, calc .: 67.03; H, ber .: 7, 32 / o
C, found. : 66.8%; H, found. : 7, 331 / o
Example 7
The starting product used is 3- (p-chlorophenyl) propanol- (I), which can be obtained from p-chlorobenzyl chloride via the Grignard compound; Bp 138-148 ° C / 6 mm, n20 = 1.5432, analysis: Cl, calc .: 20, 751 / o; found : 21.0%.
The y- (p-chlorophenyl) propyl carbaminate is obtained from this alcohol by reaction with urea chloride; M.p. 83-87 C.
Analysis: Cl, calc .: 16.6 / o; found : 17.0%.
Example 8
Similar to Example 7, the 3- (p-bromophenyl) -propanol- (1) with a bp. 105-115¯ C / 0.05 mm (nid = 1.5620) became the y- (p-bromophenyl) - propyl carbamate obtained. M.p. 94-97 C.
Analysis: Br, calc .: 31.0 "/ e; found: 31.4%.
Example 9
In a manner similar to that described in the preceding examples, the corresponding carbamic acid ester with melting point 66.5-67 ° C. was obtained from 4-phenylbutanol- (1).
Example 10
In a manner similar to that described in the preceding examples, the corresponding carbamic acid ester with the melting point 75-76 ° C. was obtained from 5-phenylpentanol- (l).
Example 11 γ-Phenylpropylene glycol with a bp. 162 Cl12 mm (nid = 1.5450), represented by the oxidation of allylbenzene with performic acid, was reacted with urea chloride in ether to give the dicarbamate with a melting point of 152 to 153 ° C. The glycol can also be converted into the double chloroformic acid ester using phosgene and dimethylaniline, which gives the dicarbamate with ammonia. The product can be recrystallized from dilute methanol.
Example 12 2-Benzyl-1,3-propanediol of melting point 62-63 C, obtained from the corresponding malonic ester by reduction with sodium in alcohol or lithium aluminum hydride, is reacted smoothly with urea chloride to give the dicarbamate. Recrystallized from dilute ethanol, it melts at 175-176 C.
Example 13
The saturated alcohol obtained from ethyl p-methylcinnamate by reduction with sodium and isopropanol was converted into the carbamate by means of urea chloride; Mp. 78-79 C (crystallization from benzene and gasoline).
Example 14 γ-Phenylpentanol, bp 127-129 Cl12 mm, obtained from ß-phenyl-ß-ethyl-propionyl chloride by reduction with LiAlH4, was reacted with phosgene in toluene to give the chloroformic acid ester and then converted into the carbamate with aqueous ammonia. Mp. 78-80 ° C. (crystallization from dilute methanol).
Example 15 1-Phenyltrimethylene glycol, obtained by converting benzaldehyde by means of Reformatsky synthesis into the compound C6H5CHOH-CH2-COOR and reducing this ester with LiAlH4, was converted into the dicarbamate by reaction with phosgene in toluene and then with ammonia transferred. M.p. 167-168 ° C. (recrystallization from dilute alcohol).
Example 16 y- (o-Methoxyphenyl) propylene glycol (bp. 155 to 157 Cl3 mm, nD = 1.5440), obtained from allyl phenol ether by Claisen rearrangement, etherification of the phenolic hydroxyl by means of dimethyl sulfate and addition of two hydroxyl groups to the double bond by means of performic acid, phosgene in toluene was used to convert it into the corresponding dichloroformate, from which the dicarbamate was obtained by reaction with ammonia.
Mp. 162-163 C (recrystallization from dilute alcohol).
Example 17
109 g of 1- (o-chlorophenyl) propanol- (3) (bp. 88 Cl 0.1 mm, n20 = 1.5447, represented by Grignard synthesis from o-chlorobenzyl magnesium chloride and ethylene oxide) are reacted with 57 g of NH2COCl in ether. In addition to 5.4 of the allophanate (melting point 185 ° C.), the carbamic acid ester is obtained after crystallization from benzene-gasoline in small crystals of melting point 92-93 ° C. (yield 81.4 g).