Verfahren zur Herstellung von neuen Carbaminsäureestern
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmakologisch wertvollen, mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisenden Carbaminsäureestern der Formel
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in welcher X und X'Wasserstoff, Halogen, Alkoxygruppen oder gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen und R einen geradlinigen oder verzweigten, 1 bis 5 C-Atome aufweisenden, gegebenenfalls halogensubstituierten Alkylrest bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist,
dass man das entsprechende Benzyl-alkyl-carbinol durch Umsetzung mit einem Alkalicyanat oder einem kondensationsfähigen funktionellen Derivat der Carbaminsäure oder der Kohlensäure verestert und im letzteren Falle den erhaltenen Ester zur Einführung der Aminogruppe mit Ammoniak reagieren lässt.
Wenn in der obenstehenden Formel der Substituent X bzw. X'eine Alkylgruppe ist, kann diese auch in der Weise substituiert sein, dass der Benzolring einen weiteren Rest der Formel aufweist.
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Eine zweckmässige Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dal3 man das gegebenenfalls substituierte Benzyl-alkyl-carbinol (1-Phenyl-alkanol- 2) mit Carbamylchlorid oder einem Carbaminsäureester, z. B. Phenyl-oder Athylcarbamat, umsetzt.
Nach einer andern vorteilhaften Ausführungsform wird das Benzyl-alkyl-carbinol zunächst durch Reaktion mit einem Dialkylkohlensäureester in den Alkylkohlensäureester oder mit Phosgen in den Chlor- kohlensäureester übergeführt, worauf man das erhal tene Zwischenprodukt mit Ammoniak zum Carbamin- säureester umsetzt. Wenn anstelle des Racemates die entsprechenden D-oder L-Formen hergestellt werden sollen, ist von den optisch aktiven Alkoholen auszugehen.
Von den unter die obige Formel fallenden Verbindungen sind vor allem die Carbaminsäureester des Benzyl-methyl-carbinols und des Benzyl-chlormethyl-carbinols deswegen von besonderem Interesse, weil sie bei geringer Toxizität eine sehr ausgeprägte analgetische, antipyretische, antiphlogistische, sedative sowie auch stark antikonvulsive Wirkung besitzen und bei geeigneter Dosierung das Auftreten von Elektroschock sowie von Cardiazol-und Strychnin krämpfen verhindern.
Von klinischen Gesichtspunkt aus sind diese Verbindungen, insbesondere der Carbaminsäureester des Benzyl-methyl-carbinols, sehr gute Tranquilizer und Muskelrelaxantien mit lang anhaltender Wirkung. Einige der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich auch dadurch aus, dal3 sie im Magen-Darm-Kanal gut resorbiert werden, so dass ihre pharmakologische Wirkung bereits bei peroraler Verabreichung sehr deutlich in Erscheinung tritt.
Beispiel 1 a
14 g Benzyl-methyl-carbinol in 100 ml Ather gelöst, werden über Nacht mit 10 g Harnstoffchlorid stehengelassen. Man verjagt den Ather, wäscht den Rückstand mit warmem Wasser, trocknet ihn und kristallisiert aus Benzin um.
Smp. 65-67 . Ber. 7, 77, gef. 7, 88% N.
Beispiel 1 b
Zu 55 ml 19 % iger Phosgenlosung in Toluol tropft man unter Rühren die Mischung von 13, 6 g Benzyl-methyl-carbinol (welches man z. B. durch Reduktion des entsprechenden Ketons mit Raney-Ni bei 60 und 90 at oder durch Umsetzung von Phenylmagnesiumbromid mit Propylenoxyd gemäss Journ.
Am. Chem. Soc. 62, 2295, 1940, erhalten kann) und 12, 1 g N, N-Dimethylanilin bei 10-15¯ zu, rührt noch 6 Stunden bei Raumtemperatur und lässt über Nacht stehen ; anderntags wird mit etwa 1 Vol.
Eiswasser verrührt, die organische Phase abgetrennt und bei 0-10 unter Rühren etwa 70 ml 25% ige NH, zugetropft und dann noch : t/2 Stunde Kühlung weiterger hrt. Sodann trennt man die Toluolphase ab, trocknet und dampft das Toluol im Vakuum auf dem siedenden Wasserbad vollständig ab. Der Rückstand erstarrt kristallin und wird nach dem Verreiben mit Petroläther abfiltriert.
16, 8 g (93 su) farbloses Pulver vom Smp. 67 .
Beispiel 2
Benzyl-Ïthyl-keton wird, z. B. mit LiAlH4, zum ¯thyl-benzyl-carbinol (Sdp. 107¯/13 mm; n20D= 1, 5167) reduziert. Die Umwandlung in das Carbamat kann nach dem oben angegebenen oder dem folgenden Verfahren durchgeführt werden :
Zu 150 g einer 20% igen Lösung von Phosgen in Toluol wird bei 0-5 ein Gemisch von 30 g Benzyl-äthyl-carbinol und 30 g Dimethylanilin in 300 ml Toluol zugetropft. Man rührt über Nacht, filtriert von ausgeschiedenem Dimethylanilin-Hydro- chlorid ab und rührt die Toluollösung in 300 g 25%iger NH3 unter guter Kühlung ein. Das ausgefällte Carbamat wird abgenutscht, gewaschen und aus verdünntem Alkohol oder aus Benzin umkristal- lisiert.
Ausbeute : 28 g. Smp. 61-62 . Ber. 7, 25, gef.
7, 35 N.
Beispiel 3
Benzyl-n-propyl-carbinol wird nach der Grignard-Methode aus 15 g Mg-Spänen, 65 g Benzylchlorid und 36 g n-Butyraldehyd hergestellt.
Ausbeute : 36 g. Sdp. 120-122 /13 mm n 20D=1, 5100.
Ber. 80, 45% C 9, 82% H
Gef. 80, 23% C 9, 78% H
Die Herstellung des Carbamats kann gemäss Beispiel 2 erfolgen.
Smp. 64-65, 5 . Ber. 6, 76, gef. 6, 90% N.
Beispiel 4
Benzyl-isopropyl-carbinol stellt man aus Benzylmagnesiumchlorid durch Umsetzung mit 1-Butyr- aldehyd dar.
Sdp. 116-118 /12 mm, n D = 1, 5080.
Das daraus z. B. gemϯ Beispiel 2 gewonnene Carbamat schmilzt bei 67-68 .
Ber. 6, 76, gef. 6, 77% N.
Beispiel 5
Zu einer aus 18 g Magnesium-SpÏnen und 114 g p-Chlorbenzyl-chlorid in 420 ml Ather hergestellten und auf-15 gekühlten Grignard-Lösung werden 45 ml Acetaldehyd in 150 ml Ather aus einem eisgekühlten Tropftrichter zugetropft, wobei man die Reaktionstemperatur zwischen 3-7 hält. Die übliche Aufarbeitung liefert 47 g des Carbinols vom Sdp.
125 /etwa 2 mm, n 22D= 1, 5394, D30 = 1, 12.
Das so erhaltene p-Chlorbenzyl-methyl-carbinol lässt man in 10 Teilen Ather, gelöst mit 10% Tuber- schu¯ von Hamstoffchlorid, 3 Tage lang stehen, wäscht die Atherlosung mit Wasser, trocknet, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Benzin Benzol unter Zusatz von Norit zweimal um.
Kleine farblose KristÏllchen, Smp. 95-97 , korr.
Ausbe. ute 1/3 der Gewichtsmenge des eingesetzten Carbinols.
Chloranalyse : Ber. 16, 65tu, gef. 16, 71,/.
Beispiel 6 113, 8 g 3-Chlor-l-phenyl-propanol- (2) (J. Am.
Chem. Soc. 52, 1164 [1930]) verdünnt man mit 10 Volumteilen abs. Ather, setzt 55, 6 g Carbaminsäurechlorid (NH2COCl) zu und lϯt 4 Tage unter Feuchtigkeitsausschlul3 stehen. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen und 5 g als Nebenprodukt gebildeter Allophansäureester (aus Alkohol Kristalle vom Smp. 193-194 ) abgetrennt.
Die Ätherphase wäscht man neutral, trocknet und destilliert auf dem Dampfbad den Ather ab. Das zurückgebliebene gelbliche Íl wird noch warm mit viel Petroläther heftig durchgeschüttelt, wobei ein Kristallbrei entsteht : 127 g vom Smp. 63-65 . Dieses Rohprodukt wird aus der Mischung von 250 ml Benzol + 500 ml Benzin umkristallisiert. Sehr schöne Nadeln vom Smp. 67 , Ausbeute 110 g.
Ber. 16, 65, gef. 16, 78% Cl.
Beispiel 7 1- (o-Chlorphenyl)-propyl- (2-carbamat)
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Zu 58 g o-Chlorbenzyl-methyl-carbinol vom Sdp. 122-123 /13 mm (durch Grignard-Synthese aus o-Chlorbenzyl-magnesiumchlorid und Acetaldehyd dargestellt) in 580 ml Äther setzt man 30 g Carbamylchlorid (NH2COCl) zu und lässt 2 Tage lang stehen. Die nachfolgende Aufarbeitung ergibt, nach Umkristallisation aus Cyclohexan und anschliessend aus Benzol-Benzin, das in Nädelchen kristallisierende Carbamat vom Smp. 104-107, 5 .
Ber. 16, 62, gef. 16, 63% Cl.
Beispiel 8 Dicarbamat des o- (2, 2'-Dioxy-dipropyl)-benzols
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o- (2, 2'-Dioxy-dipropyl)-benzol (Stereoisomerengemisch) vom Smp. 64-76 ; durch Grignard-Synthese aus Benzylmagnesiumchlorid und Acetaldehyd erhalten, vgl. Helv. Chim. Acta 40, 1639 (1957) und die dort zitierte ältere Literatur, wurde in Atherlösung mit 2, 2 Mol NHsCOCl umgesetzt, wobei sich das Dicarbamat schon bald, nach exothermer Reaktion, in fester Form abscheidet. Durch Umkristalli- sation aus Alkohol, dann aus Aceton, erhält man ein einheitliches Dicarbamat vom Smp. 170-172 .
Ber. C 58, 7 H 6, 8 N 10, 5%
Gef. C 58, 2 H 6, 7 N 10, 4%
Beispiel 9
Die Mischung von 43, 5 g 2, 4-Dichlorbenzylmethyl-carbinol (Smp. 57-58 , dargestellt durch Grignard-Reaktion von 2, 4-Dichlorbenzylmagnesiumchlorid mit Acetaldehyd) mit 25, 7 g N, N-Dimethyl- anilin wird bei 10-15 unter Ruhren zu 116, 5 ml 19 % iger Phosgenlösung in Toluol zugetropft, 6 Stunden nachgerührt, über Nacht stehengelassen, dann mit der gleichen Menge Eiswasser versetzt, die Toluolschicht abgetrennt und unter Rühren mit 147 ml 25 S igem Ammoniak versetzt.
Die Toluolschicht wird sodann wieder abgetrennt und der gebildete Carbaminsäureester durch Verdampfen des Lösungs- mittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus Cyclohexan isoliert. 35 g Kirstalle vom Smp 102 bis 103 .
Process for the preparation of new carbamic acid esters
The invention relates to a process for the preparation of new, pharmacologically valuable carbamic acid esters of the formula having at least one asymmetric carbon atom
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in which X and X 'are hydrogen, halogen, alkoxy groups or optionally substituted alkyl groups and R is a straight or branched, optionally halogen-substituted alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, which is characterized in
that the corresponding benzyl-alkyl-carbinol is esterified by reaction with an alkali metal cyanate or a condensable functional derivative of carbamic acid or carbonic acid and, in the latter case, the ester obtained is allowed to react with ammonia to introduce the amino group.
If the substituent X or X 'in the above formula is an alkyl group, this can also be substituted in such a way that the benzene ring has a further radical of the formula.
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An expedient embodiment of the process is that the optionally substituted benzyl-alkyl-carbinol (1-phenyl-alkanol-2) with carbamyl chloride or a carbamic acid ester, e.g. B. phenyl or ethyl carbamate, implemented.
According to another advantageous embodiment, the benzyl-alkyl-carbinol is first converted by reaction with a dialkyl carbonate into the alkyl carbonate or with phosgene into the chloro-carbonate, whereupon the intermediate product obtained is reacted with ammonia to form the carbamic acid ester. If the corresponding D- or L-forms are to be prepared instead of the racemate, the optically active alcohols should be used as the starting point.
Of the compounds falling under the above formula, the carbamic acid esters of benzylmethylcarbinol and benzylchloromethylcarbinol are of particular interest because they have a very pronounced analgesic, antipyretic, antiphlogistic, sedative and also strongly anticonvulsant effect with low toxicity Have an effect and, with appropriate dosage, prevent the occurrence of electric shock and cardiazole and strychnine cramps.
From a clinical point of view, these compounds, in particular the carbamic acid ester of benzyl-methyl-carbinol, are very good tranquilizers and muscle relaxants with long-lasting effects. Some of the compounds obtainable according to the invention are also distinguished by the fact that they are well absorbed in the gastrointestinal tract, so that their pharmacological effect is very clearly evident even when administered orally.
Example 1 a
14 g of benzyl-methyl-carbinol dissolved in 100 ml of ether are left to stand overnight with 10 g of urea chloride. The ether is chased away, the residue is washed with warm water, dried and recrystallized from gasoline.
M.p. 65-67. Ber. 7, 77, found. 7, 88% N.
Example 1 b
The mixture of 13.6 g of benzylmethylcarbinol (which can be obtained, for example, by reducing the corresponding ketone with Raney Ni at 60 and 90 atm or by reacting Phenylmagnesium bromide with propylene oxide according to Journ.
At the. Chem. Soc. 62, 2295, 1940) and 12.1 g of N, N-dimethylaniline at 10-15¯, stirred for a further 6 hours at room temperature and left to stand overnight; the next day with about 1 vol.
Ice water is stirred up, the organic phase is separated off and about 70 ml of 25% NH is added dropwise at 0-10 with stirring and then further stirred for t / 2 hours of cooling. The toluene phase is then separated off, dried and the toluene is completely evaporated off in vacuo on the boiling water bath. The residue solidifies in crystalline form and is filtered off after trituration with petroleum ether.
16.8 g (93 see below) colorless powder with a melting point of 67.
Example 2
Benzyl-ethyl-ketone is, for. B. with LiAlH4, reduced to ¯thyl-benzyl-carbinol (bp. 107¯ / 13 mm; n20D = 1.5167). The conversion to the carbamate can be carried out according to the above or the following procedure:
To 150 g of a 20% solution of phosgene in toluene, a mixture of 30 g of benzylethyl carbinol and 30 g of dimethylaniline in 300 ml of toluene is added dropwise at 0-5. The mixture is stirred overnight, the precipitated dimethylaniline hydrochloride is filtered off and the toluene solution is stirred into 300 g of 25% strength NH3 with thorough cooling. The precipitated carbamate is suction filtered, washed and recrystallized from diluted alcohol or petrol.
Yield: 28 g. M.p. 61-62. Ber. 7, 25, found
7, 35 N.
Example 3
Benzyl-n-propyl-carbinol is produced by the Grignard method from 15 g of magnesium shavings, 65 g of benzyl chloride and 36 g of n-butyraldehyde.
Yield: 36 g. Sdp. 120-122 / 13 mm n 20D = 1.5100.
Ber. 80.45% C9.82% H
Found 80, 23% C 9, 78% H
The carbamate can be produced according to Example 2.
M.p. 64-65, 5. Ber. 6, 76, found. 6, 90% N.
Example 4
Benzyl-isopropyl-carbinol is prepared from benzylmagnesium chloride by reaction with 1-butyraldehyde.
Bp. 116-118 / 12 mm, n D = 1,5080.
That z. B. according to Example 2 obtained carbamate melts at 67-68.
Ber. 6, 76, found. 6.77% N.
Example 5
45 ml of acetaldehyde in 150 ml of ether are added dropwise from an ice-cooled dropping funnel to a Grignard solution prepared from 18 g of magnesium chips and 114 g of p-chlorobenzyl chloride in 420 ml of ether and cooled to 15, the reaction temperature being between 3 7 holds. The usual work-up gives 47 g of the carbinol with bp.
125 / about 2 mm, n 22D = 1, 5394, D30 = 1, 12.
The p-chlorobenzyl-methyl-carbinol obtained in this way is left to stand for 3 days in 10 parts of ether, dissolved with 10% excess urea chloride, the ether solution is washed with water, dried and evaporated, and the residue is crystallized from benzene with the addition of Norit twice.
Small colorless crystals, m.p. 95-97, corr.
Exercise ute 1/3 of the amount by weight of the carbinol used.
Chlorine analysis: Ber. 16, 65tu, found. 16, 71, /.
Example 6 113, 8 g of 3-chloro-1-phenyl-propanol- (2) (J. Am.
Chem. Soc. 52, 1164 [1930]) is diluted with 10 parts by volume of abs. Ether, adds 55.6 g of carbamic acid chloride (NH2COCl) and lets stand for 4 days under exclusion of moisture. The reaction mixture is washed with water and 5 g of allophanic acid esters formed as a by-product (crystals with a melting point of 193-194 from alcohol) are separated off.
The ether phase is washed neutral, dried and the ether is distilled off on the steam bath. The yellowish oil that remained is shaken vigorously while still warm with a lot of petroleum ether, resulting in a crystal pulp: 127 g of melting point 63-65. This crude product is recrystallized from the mixture of 250 ml of benzene + 500 ml of gasoline. Very nice needles of m.p. 67, yield 110 g.
Ber. 16, 65, found. 16.78% Cl.
Example 7 1- (o-Chlorophenyl) propyl (2-carbamate)
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30 g of carbamyl chloride (NH2COCl) are added to 58 g of o-chlorobenzyl-methyl-carbinol with a bp. 122-123 / 13 mm (produced by Grignard synthesis from o-chlorobenzyl-magnesium chloride and acetaldehyde) in 580 ml of ether and 2 Stand for days. The subsequent work-up gives, after recrystallization from cyclohexane and then from benzene-gasoline, the carbamate crystallizing in needles with a melting point of 104-107.5.
Ber. 16, 62, found. 16.63% Cl.
Example 8 Dicarbamate of o- (2,2'-Dioxy-dipropyl) -benzene
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o- (2, 2'-dioxy-dipropyl) -benzene (mixture of stereoisomers) of melting point 64-76; obtained by Grignard synthesis from benzylmagnesium chloride and acetaldehyde, cf. Helv. Chim. Acta 40, 1639 (1957) and the older literature cited there, was reacted in ether solution with 2.2 mol of NHsCOCl, the dicarbamate soon separating out in solid form after an exothermic reaction. Recrystallization from alcohol and then from acetone gives a uniform dicarbamate with a melting point of 170-172.
Ber. C 58.7 H 6.8 N 10.5%
Found C 58.2 H 6.7 N 10.4%
Example 9
The mixture of 43.5 g of 2,4-dichlorobenzylmethyl-carbinol (melting point 57-58, represented by the Grignard reaction of 2,4-dichlorobenzylmagnesium chloride with acetaldehyde) with 25.7 g of N, N-dimethylaniline is at 10 -15 with stirring to 116.5 ml of 19% phosgene solution in toluene added dropwise, stirred for 6 hours, left to stand overnight, then mixed with the same amount of ice water, the toluene layer separated and mixed with 147 ml of 25% ammonia with stirring.
The toluene layer is then separated off again and the carbamic acid ester formed is isolated by evaporating the solvent and recrystallizing the residue from cyclohexane. 35 g Kirstalle from m.p. 102 to 103.