Verfahren zur Herstellung von N-Aminoalkylderivaten von Azepinen
Im Hauptpatent wird ein Verfahren zur Herstellung von N-Aminoalkylderivaten von Azepinen der Formel I
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X <SEP> X
<tb> <SEP> Alkylen-Am
<tb> worin X Wasserstoff, Halogenatome oder Methyl gruppen, Alkylen einen Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffato men und 2-4 Brückengliedern zwischen N und Am, und Am einen niedrigmolekularen Dialkylaminorest bedeutet, beschrieben. Dieses Verfahren besteht darin, dass man ein Iminostilben in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der Formel
HO - Alkylen - Am umsetzt.
Es wurde nun gefunden, dass man Verbindungen der Formel I, worin Am eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe ist, herstellen kann, wenn man ein Iminostilben der Formel II
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in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der Formel III
HO-Alkylen-Am III worin Am eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe bedeutet, umsetzt.
Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologischeEigenschaften, insbesondere antiallergische und sedative Wirksamkeit, und kommen unter anderem zur Behandlung von gewissen Formen von Geisteskrankheiten, insbesondere Gemütsdepressionen, in Betracht.
Als säurebindende Mittel eignen sich dabei insbesondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium, Lithium oder Kalium. Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der Formel III kommen insbesondere die Halogenide in Frage, wie das Pyrrolidinoäthylchlorid und das Piperidinoäthylchlorid oder die entsprechenden Bromide und Jodide.
Zur Umsetzung geeignete Iminostilbene sind neben dem Iminostilben beispielsweise das 3,7-Dichloriminostilben, 2, 8-Dichlor-iminostilben, 1,9-Dichlor- iminostilben, 3, 7-Dibrom-iminostilben, 3,7-Dimethyl- iminostilben und 2,8 -Dimethyl-iminostilben. Die Ausgangsstoffe erhält man z. B. aus den entsprechenden lminodibenzylverbindungen durch Überführen in leicht spaltbare N-Acylderivate, Halogenierung, z. B. mit Bromsuccinimid, Halogenwasserstoffabspaltung und Hydrolyse, z. B. mittels Ätzalkalien in der Kälte.
Durch Anlagerung von Halogeniden oder Sulfaten aliphatischer oder araliphatischer Alkohole, z. B. von Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Äthyl jodid oder Benzylchlorid, kann man aus den tertiären Aminen der Formel I in üblicher Weise monoquaternäre Ammoniumverbindungen erhalten, wobei die Gruppe Am reagiert.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athandisulfon- säure, Essigsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Bern steinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure können aus den tertiären Basen Salze gebildet werden, welche zum Teil wasserlöslich sind. Ferner seien Fumar- und Maleinsäure genannt.
Im nachfolgenden Beispiel bedeuten die Teile Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
3,86 Teile Iminostilben werden in 50 Volumteilen abs. Benzol gelöst, eine benzolische Lösung der aus 5,4 Teilen ss-Pyrrolidino-äthylchlorid-Hydro- chlorid freigesetzten Base zugefügt und das Ganze auf 60-700 erwärmt. Innerhalb einer halben Stunde lässt man nun eine Suspension von 11 Teilen Natriumamid in Toluol zutropfen und kocht anschlie ssend 18 Stunden unter Rückfluss. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch ab und versetzt es mit Wasser.
Die benzolische Schicht wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und hierauf dreimal mit je 50 Teilen 2-n Essigsäure ausgezogen. Die essigsauren Auszüge werden vereinigt, mit Alkalilauge alkalisch gestellt und ausgeäthert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
Das 5-(ss-Pyrrolidino-äthyl)-iminostilben geht unter 0,001 mm Druck bei 172-175 über. Nach Umkristallisation aus Pentan schmilzt es bei 74-74,5".
Das mittels alkoholischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 195-196".
In analoger Weise erhält man unter Verwendung der aus 7 Teilen ss, ss-Dimethyl-y-pyrrolidino-propyl- chlorid-Hydrochlorid freigesetzten Base das 5-(fl, ss- Dimethyl- - pyrrolidino - propyl) - iminostilben vom Apo02 169".
Process for the preparation of N-aminoalkyl derivatives of azepines
The main patent describes a process for the preparation of N-aminoalkyl derivatives of azepines of the formula I
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X <SEP> X
<tb> <SEP> Alkylen-Am
<tb> where X is hydrogen, halogen atoms or methyl groups, alkylene is an alkylene radical with 2-6 carbon atoms and 2-4 bridge members between N and Am, and Am is a low molecular weight dialkylamino radical. This method consists in mixing an iminostilbene in the presence of an acid binding agent with a reactive ester of an amino alcohol of the formula
HO - alkylene - Am converts.
It has now been found that compounds of the formula I in which Am is a pyrrolidino or piperidino group can be prepared if an iminostilbene of the formula II
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in the presence of an acid-binding agent with a reactive ester of an amino alcohol of the formula III
HO-Alkylen-Am III in which Am is a pyrrolidino or piperidino group.
These compounds have valuable pharmacological properties, in particular antiallergic and sedative activity, and can be used, inter alia, for the treatment of certain forms of mental illness, in particular mood depression.
Sodium amide, lithium amide, potassium amide, sodium, lithium or potassium are particularly suitable as acid-binding agents. Particularly suitable reactive esters of amino alcohols of the formula III are the halides, such as pyrrolidinoethyl chloride and piperidinoethyl chloride or the corresponding bromides and iodides.
In addition to the iminostilbene, suitable iminostilbenes are, for example, 3,7-dichloriminostilbene, 2,8-dichloro-iminostilbene, 1,9-dichloro-iminostilbene, 3, 7-dibromo-iminostilbene, 3,7-dimethyl-iminostilbene and 8-Dimethyl-iminostilbene. The starting materials are obtained z. B. from the corresponding lminodibenzyl compounds by conversion into easily cleavable N-acyl derivatives, halogenation, e.g. B. with bromosuccinimide, elimination of hydrogen halide and hydrolysis, e.g. B. by means of caustic alkalis in the cold.
By addition of halides or sulfates of aliphatic or araliphatic alcohols, e.g. B. of methyl iodide, dimethyl sulfate, ethyl bromide, ethyl iodide or benzyl chloride, monoquaternary ammonium compounds can be obtained from the tertiary amines of the formula I in the usual manner, the group Am reacting.
With inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, acetic acid, citric acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, benzoic acid and phthalic acid, salts can be formed from the tertiary bases, some of which are water-soluble. Fumaric and maleic acids may also be mentioned.
In the following example, the parts mean parts by weight; these relate to parts by volume as g to cm3. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
3.86 parts of iminostilbene are abs in 50 parts by volume. Dissolved benzene, added a benzene solution of the base released from 5.4 parts of β-pyrrolidino-ethyl chloride hydrochloride, and the whole was heated to 60-700. A suspension of 11 parts of sodium amide in toluene is then added dropwise over the course of half an hour and the mixture is then refluxed for 18 hours. The reaction mixture is then cooled and water is added.
The benzene layer is separated off, washed twice with water and then extracted three times with 50 parts of 2N acetic acid each time. The acetic acid extracts are combined, made alkaline with alkali and extracted with ether. The ether extract is dried over sodium sulfate, the solvent is distilled off and the residue is distilled in a high vacuum.
The 5- (ss-pyrrolidino-ethyl) -iminostilbene passes under 0.001 mm pressure at 172-175. After recrystallization from pentane, it melts at 74-74.5 ".
The hydrochloride produced by means of alcoholic hydrochloric acid melts at 195-196 ".
In an analogous manner, using the base released from 7 parts of ss, ss-dimethyl-y-pyrrolidino-propyl chloride hydrochloride, 5- (fl, ss-dimethyl- pyrrolidino-propyl) - iminostilbene from Apo02 169 "is obtained.