Verfahren zur Herstellung von 3-Pyridinolen
In dem Patent Nr. 346544 ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Pyridinolen, die gegebenenfalls in 2-Stellung durch Alkylgruppen substituiert sind, beschrieben. Das Verfahren gemäss diesem Patent ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Furan der Formel
EMI1.1
in der R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bezeichnet, und die Aminogruppe durch eine durch Hydrolyse abspaltbare Gruppe, z. B. eine Acyl-, Ester-, Amido- oder Carbamidogruppe bzw. einen Rest der Formel
EMI1.2
geschützt sein kann, z. B. in Lösung, oxydiert wird, und dass das so oxydierte Furan, z. B. nach evtl.
Verseifung, dadurch weiter hydrolysiert wird, dass es in saurem Medium gelagert oder erwärmt oder in neutralem Medium erwärmt wird, wobei sich durch Kondensation der Pyridinring bildet.
Gemäss den in dem erwähnten Patent angegebenen Ausführungsformen kann die Oxydation beispielsweise elektrolytisch in Gegenwart eines Elektrolyten, z. B. Ammoniumbromid, oder unter Anwendung von Chlor oder Brom in einem wässerigen oder wasserfreien Alkohol, vorzugsweise in Methanol, durchgeführt werden. Im ersten Fall wird primär ein 2,5-Dialkoxy-2,5-dihydro-furan gebildet, das isoliert werden kann und das dann in der vorstehend angegebenen Weise in 3-Pyridinol umgewandelt wird.
Wenn mittels Chlor oder Brom in einem wasserfreien Alkohol oxydiert wird, werden ebenfalls Alkoxygruppen in die 2- und 5-Position eingeführt, wobei ein 2,5-Dihydro-furan gebildet wird. Wenn mittels Chlor und Brom in wässerigem Alkohol, vorzugsweise Methanol, oxydiert wird, erhält man das gewünschte 3-Pyridinol direkt, und es ist nicht notwendig, das durch Einführung von Alkoxygruppen in 2- und 5-Position gebildete Oxydationsprodukt zu isolieren, da es dank der Gegenwart von Säure und Wasser unter Bildung des 3-Pyridinols hydrolysiert wird.
Es hat sich nun erwiesen, dass man auch unter solchen Bedingungen die Oxydation durchführen kann, bei denen keine Addition von Alkoxygruppen in 2- und 5-Position des als Ausgangsmaterial angewandten Aminoalkylfurans in Betracht kommt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 3-Pyridinolen der Formel
EMI1.3
in der R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.4
in der R' Wasserstoff oder eine durch Hydrolyse abspaltbare Gruppe bedeutet, oder ein entsprechendes Salz in einer Lösung oxydiert, die Wasser als einziges Lösungsmittel enthält, und anschliessend das Oxyda tionsprodukt hydrolysiert, wobei durch Kondensation der Pyridinring gebildet wird. Es können beliebige Oxydationsmittel angewandt werden, z. B. Chlor und Brom, Halogensäuren und unterhalogenige Säuren und ihre Salze, wie unterchlorige, unterbromige Säure und ihre Alkali- und Erdalkalisalze, z. B.
Natriumhypochlorit und Natriumchlorat, ferner Wasserstoffsuperoxyd, anorganische Persäuren und ihre Salze, wie die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze, z. B. Peroxyschwefelsäure (Carosche Säure) und Peroxydischwefelsäure (Uberschwefelsäure) und ihre Ammoniumsalze, organische Persäuren, wie Perbenzoesäure und Peressigsäure, Chromsäure, Dichromate, z. B. Kaliumdichromat, in Gegenwart von Schwefelsäure, und Permanganate, z. B. Kaliumpermanganat in Gegenwart von Schwefelsäure, Salpetersäure und Stickoxyden.
Die Durchführung in einer Lösung, die Wasser als einziges Lösungsmittel enthält, hat teils den Vorteil, dass jegliche Verluste an teuren andern Lösungsmitteln vermieden werden und teils, dass die Isolierung des primär gebildeten Oxydationsproduktes nicht notwendig ist, da das Oxydationsprodukt direkt durch Hydrolyse in das gewünschte 3-Pyridinol übergeführt werden kann. Gemäss der Oxydationsaktivität des angewandten Oxydationsmittels kann die Temperatur, bei der die Oxydation vorgenommen wird, innerhalb eines weiten Bereiches variieren, das heisst, die Oxydation kann bei Temperaturen zwischen 0 und 1000 C durchgeführt werden.
Gemäss einer besonders vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung wird die Oxydation mit Wasserstoffsuperoxyd als Oxydationsmittel durchgeführt, und in diesem Fall ist es zweckmässig, die Temperatur zwischen 60 und 1000 C zu halten, bevorzugt zwischen 70 und 900 C. Die Oxydation und die Hydrolyse sind zweckmässigerweise unter Umrühren des Reaktionsmediums vorzunehmen.
Die zur Vervollständigung der gewünschten Reaktion, das heisst der Oxydation und der Hydrolyse, erforderliche Zeit kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren, z. B. zwischen wenigen Minuten und etwa 75 bis 100 Stunden in Abhängigkeit von der Temperatur, dem angewandten Oxydationsmittel und den sonstigen Reaktionsbedingungen. Die Oxydation wird üblicherweise in gewöhnlicher Atmosphäre durchgeführt; sie kann aber auch, falls gewünscht, in einem inerten Gas, wie Stickstoff, vorgenommen werden. Der pH-Wert des Reaktionsmediums kann während des Fortschrittes der Reaktion zwischen etwa 10 und 0 variieren, in Abhängigkeit von dem angewandten Oxydationsmittel. Ein pH-Wert zwischen 7 und 0 wird vorzugsweise angewandt.
Der pH-Wert des Reaktionsmediums kann, falls notwendig, mittels sowohl anorganischen Säuren, vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, als auch organische Säuren eingestellt werden.
Es ist festgestellt worden, dass alle üblichen Oxydationsmittel die gewünschte Oxydation geben, aber dass die Ausbeute wechselt, und dass die vorstehend erwähnten Oxydationsmittel ein besonders gutes Resultat geben. Wenn einige der erwähnten Oxydationsmittel angewandt werden, kann die Oxydation auch in Gegenwart eines Katalysators, wie Ferrosulfat und Vanadinpentoxyd, durchgeführt werden, wobei eine gesteigerte Oxydationsgeschwindigkeit erzielt wird.
In dem als Ausgangsmaterial angewandten Aminoalkylfuran kann R, wie gesagt, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe sein, und in der Aminogruppe NHR' kann R'Wasserstoff oder eine durch Hydrolyse abspaltbare Gruppe bedeuten. Als abspaltbare Gruppen kommen Acyl-, Ester-, Amido- oder Carbamidogruppen bzw. Reste der Formel
EMI2.1
in Betracht. Gewöhnlich ist es aber vorteilhafter, von einem Aminoalkylfuran mit ungeschützter Aminogruppe auszugehen, da man dann zu besseren Ausbeuten gelangt.
Geeignete Aminoalkylfurane, die bei dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung angewandt werden können, sind: Furfurylamin, 2-(a-Amino- äthyl)-furan, 2-(a-Amino-propyl)-furan und 2-(c(- Amino-hexyl)-furan. Das Furan kann, wie gesagt, entweder in Form der freien Base oder in Form des Säureadditionssalzes angewandt werden. Unter den Säuren, deren Additionssalze bei dem erfindungsgemässen Verfahren anwendbar sind, seien die Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure und insbesondere Chlorwasserstoffsäure, genannt.
Besonders günstige Resultate erhält man, wenn man eines der folgenden Oxydationsmittel anwendet: Halogen, wie Chlor und Brom, unterhalogenige Säuren und ihre Salze, wie die Alkali- und Erdalkalisalze der unterchlorigen Säure, z. B. Natriumhypochlorit, und Wasserstoffsuperoxyd.
Wenn ein Metallhypochlorit, z. B. Natriumhypochlorit, angewandt wird, so kann es der Reaktionsmischung als Hydrat zugefügt werden; besonders zweckmässig ist aber die Zufügung des Oxydationsmittels in gelöster Form, z. B. als 0,755 normale wässerige Lösung. In dieser Konzentration ist Natriumhypochlorit ein Handelsprodukt, das unter dem Namen Chlorox verkauft wird. Dem Mengenverhältnis Hypochlorit zu Furan kommt keine kritische Bedeutung zu, und es kann so niedrig sein, wie es der stöchiometrischen Forderung entspricht, das heisst 1 Mol Hypochlorit pro Mol Furan; vorzugsweise verwendet man aber zwecks Sicherstellung erhöhter Ausbeuten das Hypochlorit im Überschuss; optimal ist ein Verhältnis von 1,2 bis 1,4 Mol Hypochlorit pro Mol Furan.
Zwecks Sicherstellung des Verlaufes der Reaktion unter sauren Bedingungen kann auch eine Säure dem Reaktionsmedium zugeführt werden. Obwohl jede beliebige Säure verwandt werden kann, wird doch eine Mineralsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, bevorzugt. Die Säuremenge ist nicht kritisch, ist aber z. B. so zu wählen, dass sie ausreichend ist, um das Reaktionsmedium während der ganzen Reaktion sauer zu halten.
Wenn die Oxydation unter Verwendung von Chlor (oder Brom) als Oxydationsmittel ausgeführt wird, verwendet man vorzugsweise etwa 1 Mol Chlor oder Brom oder einen leichten Überschuss hierüber pro Mol des angewandten Furans. Während sich die Chlormenge als nicht kritisch erwiesen hat, ist gefunden worden, dass mit mehr als 3 Mol Chlor pro Mol Furan kein besseres Resultat als mit etwa 1 bis 3 Mol Chlor pro Mol Furan erzielt wird. Nach abgeschlossener Oxydation erhitzt man die Reaktionslösung zwecks Durchführung der Hydrolyse des Oxydationsproduktes. Besonders zweckmässig ist es, während einer kurzen Zeit von etwa 10-30 Minuten die Reaktionsmischung in einem offenen Gefäss zu kochen. Während der Erhitzung der Reaktionsmischung lagert sich das durch die Oxydation erhaltene Produkt direkt in das gewünschte 3-Pyridinol um.
Bei Durchführung der Oxydation mit Wasserstoffsuperoxyd wird das als Ausgangsmaterial angewandte 2-(cc-Amino-alkyl)-furan vorzugsweise in Form des entsprechenden Chlorwasserstoffsäure Additionssalzes angewandt und die wässerige Lösung dieses Salzes mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Eine besonders gute Ausbeute des gewünschten 3-Pyridinols erhält man, wenn die Menge des angewandten Wasserstoffsuperoxyds zwischen etwa 0,5 und etwa 6 Mol, am besten zwischen etwa 2 und etwa 4 Mol, pro Mol a-Amino-alkyl-furan-hydrochlorid liegt; ein noch höherer Überschuss an Wasserstoffsuperoxyd dürfte keinen ungünstigen Einfluss auf die Ausbeute haben und kann, falls gewünscht, vcrwandt werden. Die Menge zugesetzter Chlorwasserstoffsäure variiert vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und etwa 3 Mol pro Mol a-Amino-alkyl-furanhydrochlorid. Eine Chlorwasserstoffsäuremenge unter der angegebenen untern Grenze gibt geringere Ausbeute, und ein erheblicher Überschuss über die obere Grenze scheint keine weiteren Vorteile zu geben.
Wenn Wasserstoffsuperoxyd als Oxydationsmittel angewandt wird, löst man z. B. zuerst das a-Aminoalkyl-furan-hydrochlorid in Wasser, worauf Chlorwasserstoffsäure und Wasserstoffsuperoxydlösung (vorzugsweise eine solche, die etwa 0,1 bis 0,2 g pro ml enthält) zugesetzt wird. Die Lösung kann dann während einer gewissen Zeit, wie etwa 1-10 Stunden, auf eine Temperatur zwischen etwa 60 und 100" C, vorzugsweise zwischen 70 und 90O C, unter Rühren erhitzt werden. Das gewünschte 3-Pyridinol wird während des Erhitzens der Reaktionsmischung gebildet und kann dann, wie im folgenden beschrieben, isoliert werden.
Beispiel 1
Eine Natriumhypochloritlösung wurde auf folgende Weise hergestellt: Eis (35 g) wurde zu einer Lösung von Natriumhydroxyd (5,75 g, 0,143 Mol) in Wasser (8,5 ml) zugegeben und Chlor (2,78 ml bei-800 C, 0,065 Mol) wurde dann in die Lösung eingeleitet. Diese Lösung wurde dann während 5 Minuten bei 20-25 C (äussere Kühlung) zu einer Lösung von Furfurylamin (4,85 g, 0,050 Mol) in 3normaler Chlorwasserstoffsäure (37,5 ml, 0,113 Mol) zugegeben. Die hellgelbe Lösung wurde auf 800 C erhitzt und während 30 Minuten auf 80-85O C gehalten. Die Farbe wurde hierbei dunkelbraun. Die Lösung wurde dann im Vakuum auf etwa 50 ml eingedampft und in zwei gleiche Teile A und B geteilt.
A wurde unter Anwendung einer kontinuierlichen Atherextraktion, so wie im Beispiel 11 des Patentes Nr. 346544 angegeben, aufgearbeitet. Die Ausbeute war 1,71 g (720/o) 3-Pyridinol in Form von gelblichweissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 124 C.
Berechnet: C 63, 2so H 5, 3 /o N 14,7 0/o
Gefunden: C 63, 1 /o H 5,26/o. N 14,70/o
B wurde ohne Anwendung einer kontinuierlichen Atherextraktion unter Anwendung folgenden Verfahrens aufgearbeitet :
Kaliumcarbonat wurde zugefügt und das Wasser unter Anwendung von n-Butylalkohol azeotropisch abdestilliert, wobei die anorganischen Salze ausgefällt wurden. Die alkoholische Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert und durch Zusatz von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Fällung wurde dann durch Filtration entfernt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 2,84 g rohes 3-Pyridinol-Hydrochlorid erhalten wurden.
Dieses wurde in 99 0/o Äthanol gelöst, und nach Abfiltrie- rung einer kleinen Menge unlöslichen Materials erhielt man durch Ausfällung mit Äther 2,44 g (74 /o) 3-Pyridinol-Hydrochlorid in Form von gelblichweissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 1080 C, während gemäss früheren Angaben der Schmelzpunkt 106-109 C beträgt.
CSH6ONC1 (131,6)
Berechnet:
C 45,66/o H 4,69/o N 10,60/ & C1 27,0'/o
Gefunden:
C 45,30/o H 5,00/o N 10, 8 /o Cl 27,00/o
Beispiel 2 2-(a-Amino-äthyl)-furan (1,11 g, 0,010 Mol) und 6normale Chlorwasserstoffsäure (3,85 ml, 0,023 Mol) wurden unter Kühlung gemischt. 9,71Rlaiges Na triurnhypochlorit (9,20 g, 0,012 Mol) wurde bei 0 bis 10"C zugefügt. Die nahezu farblose Lösung wurde während 30 Minuten auf 80-85o C gehalten.
Die braune Reaktionsmischung wurde dann in üblicher Weise aufgearbeitet. Die Ausbeute betrug 0,68 g (620/au 2-Methyl-3-pyridinol in Form leichtbrauner Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 168 C.
Beispiel 3
2-(a-Amino-äthyl)-furan (2,78 g, 0,025 Mol) und 3normale Chlorwasserstoffsäure (25 ml, 0,075 Mol) wurden unter Kühlung gemischt. 300/oiges Wasserstoffsuperoxyd (3,40 g, 0,030 Mol) und Wasser (5 ml) wurden zugesetzt. Die schwachgelbe Lösung wurde unter Rückfluss während 3Q Minuten erhitzt.
Die rotbraune Lösung wurde in üblicher Weise aufgearbeitet. Die Ausbeute betrug 2,12 g (770/0) 2-Methyl-3-pyridinol in Form von nahezu weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 167-169 C.
Beispiel 4
Furfurylamin (3,43 g, 0,025 Mol) wurde in 3normaler Chlorwasserstoffsäure (25 ml, 0,075 Mol) gelöst. 30 ! o iges Wasserstoffsuperoxyd (3,40 g, 0,030 Mol) und Wasser (5 ml) wurden zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rückfluss während einer Stunde erhitzt. Die dunkelbraune Lösung wurde in üblicher Weise aufgearbeitet. Die Ausbeute betrug 1,73 g (73O/o) 3-Pyridinol in Form von gelblichweissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 1260 C (Hershbergapparat, korrigiert).
Beispiel 5
Furfurylamin (1,94 g, 0,020 Mol) und 3normale Salpetersäure (20 ml, 0,060 Mol) wurden unter Kühlung gemischt. Die Lösung wurde während 15 Minuten gekocht, dann abgekühlt und Kaliumcarbonat wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit Äther über Nacht kontinuierlich extrahiert. Der Äther wurde weggedampft und 0,82 g eines festen braunen Rückstandes blieben zurück. 50 mg dieses Rückstandes wurden bei einem Druck von 0,05 mm Hg und einer Temperatur von 1000 C sublimiert. Die Ausbeute betrug 40 mg (350/a) 3-Pyridinol in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 124-1260 C (Hershbergapparat korrigiert).
Beispiel 6
Furfurylamin (1,94 g, 0,020 Mol) und 3normale Schwefelsäure (20 ml, 0,060 Mol) wurden unter Kühlung gemischt. Eine Lösung von Kaliumdichromat (2,35 g, 0,0080 Mol) in Wasser (50 ml) wurde bei 0 bis + 5o C während 5 Minuten zugesetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann 10 Minuten auf 600 C gehalten.
Nach Kühlung der Mischung wurde wie im Beispiel 5 angegeben aufgearbeitet. 1,34 g eines braunen Öls wurden erhalten. 80 mg dieses Öls wurden bei 100" C und einem Druck von 0,05 mm Hg destilliert. Die Ausbeute betrug 20 mg (18 O/o) 3-Pyridinol in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 124-126 C.
Beispiel 7
Furfurylamin (1,94 g, 0,020 Mol) und 3normale Schwefelsäure (20 ml, 0,060 Mol) wurden unter Kühlung gemischt. Eine Lösung von Kaliumpermanganat (1,52 g, 0,0096 Mol) in Wasser (50 ml) wurde bei 0 bis +50 C während 5 Minuten zugefügt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann während 10 Minuten bei 600 C gehalten. Nach Abkühlung wurde die Mischung wie im Beispiel 5 angegeben aufgearbeitet.
0,64 g eines braunen Öls wurden erhalten. 100 mg des Öls wurden bei 1000 C und einem Druck von 0,05 mm Hg destilliert. Die Ausbeute betrug 15 mg (5 O/o) 3-Pyridinol in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 122-124 C.
Beispiel 8
Furfurylamin (1,94 g, 0,020 Mol) und 3normale Chlorwasserstoffsäure (20 ml, 0,060 Mol) wurden unter Kühlung gemischt. Eine Lösung von Natriumchlorat (2,13 g 0,020 Mol) in Wasser (10 ml) wurde zugefügt und die Mischung erhitzt. Bei etwa 900 C setzte plötzlich eine lebhafte Reaktion ein, und die Mischung kochte während 2 Minuten ohne äussere Wärmezufuhr. Die Farbe änderte sich von hellgelb in hellbraun. Die Mischung wurde dann unter Rückfluss 10 Minuten lang erhitzt, wobei die Farbe dunkelbraun wurde. Nach Abkühlung wurde Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Farbe wurde grünschwarz.
Die Mischung wurde wie im Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet. Die Ausbeute betrug 0,91 g (48 /o) 3-Pyridinol in Form von gelblichweissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 123-125O C (Hershbergapparat korrigiert).
Beispiel 9
Die Reaktion wurde wie im Beispiel 8 angegeben begonnen. Sobald die Farbe von gelb in hellbraun umzuschlagen begann, wurde die Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt. Kaliumcarbonat wurde zu der hellbraunen Lösung zugefügt, wobei die Farbe in grünschwarz umschlug. Die Ausbeute betrug 0,92 g (48 O/u) 3-Pyridinol in Form von gelblichweissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 122-124 C.
Beispiel 10
Furfurylamin (1,94 g, 0,020 Mol) und 3normale Chlorwasserstoffsäure (20 ml, 0,060 Mol) wurden unter Kühlung gemischt. Eine Lösung von Natriumchlorat (0,85 g, 0,0080 Mol) in Wasser (5 ml) wurde zugefügt und die Mischung während 10 Minuten gekocht. Die Farbe wurde dunkelbraun. Die Mischung wurde wie im Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet.
Die Ausbeute betrug 0,66 g (350/a) 3-Pyridinol in Form von gelblichweissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 121-124 C.
Process for the preparation of 3-pyridinols
Patent No. 346544 describes a process for the preparation of 3-pyridinols which are optionally substituted in the 2-position by alkyl groups. The process according to this patent is characterized in that a furan of the formula
EMI1.1
in which R denotes hydrogen or an alkyl group, and the amino group is replaced by a group which can be split off by hydrolysis, e.g. B. an acyl, ester, amido or carbamido group or a radical of the formula
EMI1.2
can be protected, e.g. B. in solution, is oxidized, and that the so oxidized furan, e.g. B. after possibly
Saponification, which is further hydrolysed by storing or heating it in an acidic medium or heating it in a neutral medium, the pyridine ring being formed by condensation.
According to the embodiments indicated in the cited patent, the oxidation can, for example, electrolytically in the presence of an electrolyte, e.g. B. ammonium bromide, or using chlorine or bromine in an aqueous or anhydrous alcohol, preferably in methanol. In the first case, a 2,5-dialkoxy-2,5-dihydro-furan is primarily formed which can be isolated and which is then converted into 3-pyridinol in the manner indicated above.
When oxidizing by means of chlorine or bromine in an anhydrous alcohol, alkoxy groups are also introduced in the 2- and 5-positions, with a 2,5-dihydro-furan being formed. If chlorine and bromine are used for oxidation in aqueous alcohol, preferably methanol, the desired 3-pyridinol is obtained directly and it is not necessary to isolate the oxidation product formed by the introduction of alkoxy groups in the 2- and 5-positions, as it is thanks to hydrolyzed in the presence of acid and water to form the 3-pyridinol.
It has now been found that the oxidation can also be carried out under conditions in which the addition of alkoxy groups in the 2- and 5-position of the aminoalkylfuran used as the starting material is not possible.
The present invention therefore relates to a process for the preparation of 3-pyridinols of the formula
EMI1.3
in which R denotes hydrogen or an alkyl group, which is characterized in that a compound of the formula
EMI1.4
in which R 'denotes hydrogen or a group which can be split off by hydrolysis, or a corresponding salt is oxidized in a solution which contains water as the only solvent, and then the oxidation product is hydrolyzed, the pyridine ring being formed by condensation. Any oxidizing agent can be used, e.g. B. chlorine and bromine, halogen acids and hypohalous acids and their salts, such as hypochlorous, hypobromous acid and their alkali and alkaline earth salts, z. B.
Sodium hypochlorite and sodium chlorate, also hydrogen peroxide, inorganic peracids and their salts, such as the alkali, alkaline earth and ammonium salts, e.g. B. peroxysulfuric acid (Caro's acid) and peroxydisulfuric acid (supersulfuric acid) and their ammonium salts, organic peracids such as perbenzoic acid and peracetic acid, chromic acid, dichromates, e.g. B. potassium dichromate, in the presence of sulfuric acid, and permanganates, e.g. B. potassium permanganate in the presence of sulfuric acid, nitric acid and nitrogen oxides.
Carrying out the solution in a solution that contains water as the only solvent has partly the advantage that any loss of expensive other solvents is avoided and partly that the isolation of the primarily formed oxidation product is not necessary, since the oxidation product is converted directly into the desired one by hydrolysis 3-pyridinol can be converted. Depending on the oxidizing activity of the oxidizing agent used, the temperature at which the oxidation is carried out can vary within a wide range, i.e. the oxidation can be carried out at temperatures between 0 and 1000.degree.
According to a particularly advantageous embodiment of the invention, the oxidation is carried out with hydrogen peroxide as the oxidizing agent, and in this case it is expedient to keep the temperature between 60 and 1000 C, preferably between 70 and 900 C. The oxidation and hydrolysis are expediently with stirring of the reaction medium.
The time required to complete the desired reaction, i.e. the oxidation and hydrolysis, can vary within a wide range, e.g. B. between a few minutes and about 75 to 100 hours depending on the temperature, the oxidizing agent used and the other reaction conditions. The oxidation is usually carried out in an ordinary atmosphere; but it can also, if desired, be carried out in an inert gas such as nitrogen. The pH of the reaction medium can vary between about 10 and 0 as the reaction proceeds, depending on the oxidizing agent used. A pH between 7 and 0 is preferably used.
If necessary, the pH of the reaction medium can be adjusted by means of both inorganic acids, preferably hydrohalic acids, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and organic acids.
It has been found that all conventional oxidizing agents give the desired oxidation, but that the yield changes and that the above-mentioned oxidizing agents give a particularly good result. If some of the oxidizing agents mentioned are used, the oxidation can also be carried out in the presence of a catalyst such as ferrous sulfate and vanadium pentoxide, an increased rate of oxidation being achieved.
In the aminoalkylfuran used as starting material, R can, as stated, be hydrogen or an alkyl group, and in the amino group NHR 'R' can represent hydrogen or a group which can be split off by hydrolysis. The groups that can be split off are acyl, ester, amido or carbamido groups or radicals of the formula
EMI2.1
into consideration. Usually, however, it is more advantageous to start from an aminoalkylfuran with an unprotected amino group, since better yields are then obtained.
Suitable aminoalkylfurans which can be used in the process according to the present invention are: furfurylamine, 2- (a-amino-ethyl) -furan, 2- (a-amino-propyl) -furan and 2- (c (- amino -hexyl) -furan. As said, the furan can be used either in the form of the free base or in the form of the acid addition salt. Among the acids whose addition salts can be used in the process according to the invention are the mineral acids, for example sulfuric acid, Nitric acid and especially hydrochloric acid.
Particularly favorable results are obtained if one of the following oxidizing agents is used: Halogen, such as chlorine and bromine, hypohalous acids and their salts, such as the alkali and alkaline earth salts of hypochlorous acid, e.g. B. sodium hypochlorite, and hydrogen peroxide.
When a metal hypochlorite, e.g. B. sodium hypochlorite is applied, it can be added to the reaction mixture as a hydrate; but it is particularly useful to add the oxidizing agent in dissolved form, e.g. B. as 0.755 normal aqueous solution. In this concentration, sodium hypochlorite is a commercial product that is sold under the name Chlorox. The quantitative ratio of hypochlorite to furan is not of critical importance, and it can be as low as it corresponds to the stoichiometric requirement, that is to say 1 mol of hypochlorite per mol of furan; Preferably, however, the hypochlorite is used in excess to ensure increased yields; a ratio of 1.2 to 1.4 moles of hypochlorite per mole of furan is optimal.
In order to ensure that the reaction proceeds under acidic conditions, an acid can also be added to the reaction medium. Although any acid can be used, a mineral acid, preferably hydrochloric acid, is preferred. The amount of acid is not critical, but is e.g. B. to be chosen so that it is sufficient to keep the reaction medium acidic during the entire reaction.
When the oxidation is carried out using chlorine (or bromine) as the oxidizing agent, it is preferred to use about 1 mole of chlorine or bromine or a slight excess thereof per mole of furan used. While the amount of chlorine has not been found to be critical, it has been found that with more than 3 moles of chlorine per mole of furan no better result is achieved than with about 1 to 3 moles of chlorine per mole of furan. When the oxidation is complete, the reaction solution is heated to carry out the hydrolysis of the oxidation product. It is particularly useful to boil the reaction mixture in an open vessel for a short time of about 10-30 minutes. During the heating of the reaction mixture, the product obtained by the oxidation is rearranged directly into the desired 3-pyridinol.
When the oxidation is carried out with hydrogen peroxide, the 2- (cc-amino-alkyl) -furan used as starting material is preferably used in the form of the corresponding hydrochloric acid addition salt and the aqueous solution of this salt is acidified with hydrochloric acid.
A particularly good yield of the desired 3-pyridinol is obtained when the amount of hydrogen peroxide used is between about 0.5 and about 6 mol, preferably between about 2 and about 4 mol, per mole of α-amino-alkyl-furan hydrochloride ; an even larger excess of hydrogen peroxide should not have an unfavorable influence on the yield and can be used if desired. The amount of hydrochloric acid added preferably varies between about 0.5 and about 3 moles per mole of α-amino-alkyl-furan hydrochloride. An amount of hydrochloric acid below the stated lower limit gives a lower yield and a substantial excess above the upper limit does not appear to give any further benefit.
If hydrogen peroxide is used as an oxidizing agent, one dissolves z. B. first the α-aminoalkyl-furan hydrochloride in water, whereupon hydrochloric acid and hydrogen peroxide solution (preferably one which contains about 0.1 to 0.2 g per ml) is added. The solution can then be heated with stirring for a certain time, such as about 1-10 hours, to a temperature between about 60 and 100.degree. C., preferably between 70 and 90.degree. C. The desired 3-pyridinol is formed during the heating of the reaction mixture and can then be isolated as described below.
example 1
A sodium hypochlorite solution was prepared in the following manner: ice (35 g) was added to a solution of sodium hydroxide (5.75 g, 0.143 mol) in water (8.5 ml) and chlorine (2.78 ml at -800 ° C, 0.065 Mol) was then passed into the solution. This solution was then added to a solution of furfurylamine (4.85 g, 0.050 mol) in 3N hydrochloric acid (37.5 ml, 0.113 mol) at 20-25 ° C. (external cooling) over 5 minutes. The light yellow solution was heated to 800 ° C. and held at 80-85 ° C. for 30 minutes. The color became dark brown. The solution was then evaporated to about 50 ml in vacuo and divided into two equal parts A and B.
A was worked up using continuous ether extraction as indicated in Example 11 of Patent No. 346544. The yield was 1.71 g (720 / o) 3-pyridinol in the form of yellowish white crystals with a melting point of 120 to 124 C.
Calculated: C 63.2so H 5.3 / o N 14.7 0 / o
Found: C 63.1 / o, H 5.26 / o. N 14.70 / o
B was worked up using the following procedure without the use of continuous ether extraction:
Potassium carbonate was added and the water was azeotropically distilled off using n-butyl alcohol, whereby the inorganic salts were precipitated. The alcoholic solution was treated with activated charcoal, filtered off and acidified by adding concentrated hydrochloric acid. The precipitate was then removed by filtration, washed with ether and dried to give 2.84 g of crude 3-pyridinol hydrochloride.
This was dissolved in 99% ethanol, and after filtering off a small amount of insoluble material, precipitation with ether gave 2.44 g (74%) 3-pyridinol hydrochloride in the form of yellowish-white crystals with a melting point of 105 up to 1080 C, while according to earlier information the melting point is 106-109 C.
CSH6ONC1 (131.6)
Calculated:
C 45.66 / o H 4.69 / o N 10.60 / & C1 27.0 '/ o
Found:
C 45.30 / o H 5.00 / o N 10.8 / o Cl 27.00 / o
Example 2 2- (α-Amino-ethyl) -furan (1.11 g, 0.010 mol) and normal hydrochloric acid (3.85 ml, 0.023 mol) were mixed with cooling. 9.71% sodium hypochlorite (9.20 g, 0.012 mol) was added at 0 to 10 ° C. The almost colorless solution was kept at 80-85 ° C. for 30 minutes.
The brown reaction mixture was then worked up in the usual way. The yield was 0.68 g (620 / au 2-methyl-3-pyridinol in the form of light brown crystals with a melting point of 165 to 168 C.
Example 3
2- (α-Amino-ethyl) -furan (2.78 g, 0.025 mol) and 3-normal hydrochloric acid (25 ml, 0.075 mol) were mixed with cooling. 300% hydrogen peroxide (3.40 g, 0.030 mol) and water (5 ml) were added. The pale yellow solution was heated to reflux for 30 minutes.
The red-brown solution was worked up in the usual way. The yield was 2.12 g (770/0) 2-methyl-3-pyridinol in the form of almost white crystals with a melting point of 167-169 C.
Example 4
Furfurylamine (3.43 g, 0.025 mol) was dissolved in 3N hydrochloric acid (25 ml, 0.075 mol). 30! Hydrogen peroxide (3.40 g, 0.030 mol) and water (5 ml) were added. The mixture was refluxed for one hour. The dark brown solution was worked up in the usual way. The yield was 1.73 g (730 / o) 3-pyridinol in the form of yellowish white crystals with a melting point of 123 to 1260 ° C. (Hershberg apparatus, corrected).
Example 5
Furfurylamine (1.94 g, 0.020 mol) and normal nitric acid (20 ml, 0.060 mol) were mixed with cooling. The solution was boiled for 15 minutes, then cooled and potassium carbonate was added. The mixture was continuously extracted with ether overnight. The ether was evaporated and 0.82 g of a solid brown residue remained. 50 mg of this residue were sublimed at a pressure of 0.05 mm Hg and a temperature of 1000 C. The yield was 40 mg (350 / a) 3-pyridinol in the form of white crystals with a melting point of 124-1260 ° C. (Hershberg apparatus corrected).
Example 6
Furfurylamine (1.94 g, 0.020 mol) and normal sulfuric acid (20 ml, 0.060 mol) were mixed with cooling. A solution of potassium dichromate (2.35 g, 0.0080 mol) in water (50 ml) was added at 0 to + 50 ° C. over 5 minutes. The solution was left to stand at room temperature for 2 hours and then kept at 600 ° C. for 10 minutes.
After the mixture had been cooled, it was worked up as indicated in Example 5. 1.34 g of a brown oil was obtained. 80 mg of this oil were distilled at 100 ° C. and a pressure of 0.05 mm Hg. The yield was 20 mg (18 O / o) 3-pyridinol in the form of white crystals with a melting point of 124-126 C.
Example 7
Furfurylamine (1.94 g, 0.020 mol) and normal sulfuric acid (20 ml, 0.060 mol) were mixed with cooling. A solution of potassium permanganate (1.52 g, 0.0096 mol) in water (50 ml) was added at 0 to +50 ° C. over 5 minutes. The solution was left to stand at room temperature for 2 hours and then kept at 600 ° C. for 10 minutes. After cooling, the mixture was worked up as indicated in Example 5.
0.64 g of a brown oil was obtained. 100 mg of the oil were distilled at 1000 ° C. and a pressure of 0.05 mm Hg. The yield was 15 mg (5 O / o) 3-pyridinol in the form of white crystals with a melting point of 122-124 C.
Example 8
Furfurylamine (1.94 g, 0.020 mol) and 3 normal hydrochloric acid (20 ml, 0.060 mol) were mixed with cooling. A solution of sodium chlorate (2.13 g, 0.020 mol) in water (10 ml) was added and the mixture heated. Suddenly a vigorous reaction set in at about 900 ° C. and the mixture boiled for 2 minutes without any external heat supply. The color changed from light yellow to light brown. The mixture was then refluxed for 10 minutes at which time the color turned dark brown. After cooling, potassium carbonate was added. The color turned greenish-black.
The mixture was worked up as indicated in Example 1. The yield was 0.91 g (48 / o) 3-pyridinol in the form of yellowish white crystals with a melting point of 123-1250 ° C. (Hershberg apparatus corrected).
Example 9
The reaction was started as indicated in Example 8. As soon as the color began to turn from yellow to light brown, the mixture was cooled to room temperature. Potassium carbonate was added to the light brown solution and the color turned greenish black. The yield was 0.92 g (48 O / u) 3-pyridinol in the form of yellowish white crystals with a melting point of 122-124 C.
Example 10
Furfurylamine (1.94 g, 0.020 mol) and 3 normal hydrochloric acid (20 ml, 0.060 mol) were mixed with cooling. A solution of sodium chlorate (0.85 g, 0.0080 mol) in water (5 ml) was added and the mixture boiled for 10 minutes. The color turned dark brown. The mixture was worked up as indicated in Example 1.
The yield was 0.66 g (350 / a) 3-pyridinol in the form of yellowish white crystals with a melting point of 121-124 C.