Verfahren zur Herstellung von heterocycfischen Verbindungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo[3,4-d]pyri- midinen der Formel
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worin Ar einen Arylrest und R4 eine freie oder substituierte Mercaptogruppe oder eine substituierte Oxygruppe und R, dasselbe wie R4 oder Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlen wasserstoffrest bedeuten.
Als substituierte Oxy- bzw. substituierte Mercaptogruppen sind z. B. verätherte oder veresterte Oxy- oder Mercaptogruppen, bei spielsweise Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen zu nennen. In diesen Substituenten können auch die Kohlenwasserstoffreste, wie die Alkylreste durch Heteroatome, wie Sauerstoff oder Stickstoff, unter brochen sein.
So können diese Substituenten eine Oxa- oder eine Azaalkyloxygruppe darstellen, wie z. B. die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Piperidino- oder Morpholino-äthoxygruppe. Als Arylreste kom men vorzugsweise unsubstituierte oder durch Alkyl oder Halogen substituierte Phenylreste und als Kohlenwasserstoffreste in 6-Stellung kommen beson ders <RTI
ID="0001.0040"> Alkylreste in Betracht.
Die genannten Verbindungen und ihre Salze sind neu und zeigen wertvolle pharmakologische Eigen schaften. Sie können auf den verschiedenen Gebieten der Medizin als Heilmittel dienen oder als Zwischen produkte zu ihrer Herstellung Verwendung finden. Sie zeichnen sich aus durch eine besondere Wirkung gegen verschiedene tierische Parasiten, wie z. B. ge genüber Bakterien, Fungi, Amoeben, Protozoen oder Trypanosomen. Zudem sind diese Verbindungen Purinantagonisten und zeigen eine hemmende Wir kung gegenüber Tumoren.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine der Formel
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worin Hat ein Halogenatom und R6' Wasserstoff, Halogen oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellen, mit Verbindungen der Formel HR4 umsetzt. So setzt man die Halogen verbindungen z. B. mit Alkoholen, Schwefelwasser stoff oder Mercaptanen; zweckmässig in Form von Alkoholaten oder Metallmercaptanen in üblicher Weise um.
Wird zur Umsetzung Schwefelwasserstoff ver wendet, so kann dieser auch direkt während der Re aktion, z. B. durch Erwärmen von Thioharnstoff, ge bildet werden.
Je nach den vorhandenen Substituenten in den Verfahrensprodukten lassen sich verschiedene Salze herstellen. Besitzen sie freie Mercaptogruppen, so können Metallsalze gewonnen werden. Verbindungen von basischem Charakter bilden Salze mit anorgani schen oder organischen Säuren, wie z.
B. mit Halo genwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, Phosphorsäuren, Ameisensäure, Essig säure, Propionsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bern- Steinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosahcylsäure, Toluolsulfonsäure oder Naph- thalinsulfonsäuren.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrazolo- pyrimidine können nach dem Verfahren gemäss dem Schweizer Patent Nr. 363895 hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Pyrazolopyri- midine oder ihre Salze können, wie gesagt, als Arzneimittel Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen gewöhnlich in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den beschrie benen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.
Gela tine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Poly- alkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.
B. als Tabletten, Dragees, Sal ben, Creams oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenen falls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen ist die Beziehung zwischen Gewichtsteilen und Volumteilen dieselbe wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> In eine Lösung von 1,4 Gewichtsteilen Natrium in 200 Volumteilen Methylalkohol bringt man<B>11,5</B> Gewichtsteile 1-Phenyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyri- midin. Es wird dann während drei Stunden zum Sieden erhitzt, erkalten gelassen und vom ausgefal lenen Niederschlag abgenutscht. Letzteren kristalli siert man aus Ligroin und erhält so 1-Phenyl-4- methoxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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in weissen Kristallen vom F. 115-116 .
<I>Beispiel 2</I> 12 Gewichtsteile 1- Phenyl - 4 - chlor - pyrazolo- [3,4-d]-pyrimidin werden in 250 Volumteilen Äthyl- alkohol gelöst, und die Lösung wird mit 4,5 Ge- wichtsteilen Thiohamstoff versetzt und während 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Aus dem Thioharnstoff bildet sich dabei direkt der zur Reaktion nötige Schwefelwasserstoff.
Nach dem Erkalten nutscht man von den ausgefallenen Kristallen ab und kristallisiert aus viel Athylalkohol. Das so erhaltene 1-Phenyl- 4-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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zeigt einen F. 264-265 .
Process for the preparation of heterocyclic compounds The present invention relates to a process for the preparation of pyrazolo [3,4-d] pyrimidines of the formula
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wherein Ar is an aryl radical and R4 is a free or substituted mercapto group or a substituted oxy group and R is the same as R4 or hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon radical.
As substituted oxy or substituted mercapto groups are, for. B. etherified or esterified oxy or mercapto groups, for example alkoxy or alkyl mercapto groups. In these substituents, the hydrocarbon radicals, such as the alkyl radicals, can also be interrupted by heteroatoms such as oxygen or nitrogen.
So these substituents can represent an oxa or azaalkyloxy group, such as. B. the dimethylamino, diethylamino, piperidino or morpholino-ethoxy group. The aryl radicals are preferably unsubstituted or substituted by alkyl or halogen phenyl radicals and the hydrocarbon radicals in the 6-position are particularly <RTI
ID = "0001.0040"> alkyl radicals under consideration.
The compounds mentioned and their salts are new and show valuable pharmacological properties. They can serve as remedies in the various fields of medicine or be used as intermediate products for their manufacture. They are characterized by a special effect against various animal parasites, such as. B. ge compared to bacteria, fungi, amoebas, protozoa or trypanosomes. In addition, these compounds are purine antagonists and show an inhibitory effect on tumors.
The process according to the invention is characterized in that pyrazolo [3,4-d] pyrimidines of the formula
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in which Has a halogen atom and R6 'represents hydrogen, halogen or an optionally substituted hydrocarbon radical, is reacted with compounds of the formula HR4. How to set the halogen compounds z. B. with alcohols, hydrogen sulfide or mercaptans; conveniently in the form of alcoholates or metal mercaptans in the usual way.
If hydrogen sulfide is used to implement ver, it can also act directly during the re, z. B. by heating thiourea, ge forms.
Depending on the substituents present in the process products, various salts can be prepared. If they have free mercapto groups, metal salts can be obtained. Compounds of a basic character form salts with inorganic or organic acids, such as.
B. with halohydrogenic acids, sulfuric acids, nitric acid, perchloric acid, phosphoric acids, formic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, oxyahylanesulphonic acid, oxyahylanesulphonic acid , Toluenesulfonic acid or naphthalene sulfonic acids.
The pyrazolopyrimidines used as starting materials can be prepared by the process according to Swiss Patent No. 363895.
The pyrazolopyrimidines obtained according to the invention or their salts can, as said, be used as medicaments. These usually contain the compounds mentioned in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application. For the same substances come into question that do not react with the compounds described enclosed, such. B.
Gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g.
B. as tablets, dragees, ointments, creams or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
In the examples below, the relationship between parts by weight and parts by volume is the same as that between grams and cubic centimeters. The temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> In a solution of 1.4 parts by weight of sodium in 200 parts by volume of methyl alcohol, <B> 11.5 </B> parts by weight of 1-phenyl-4-chloropyrazolo [3,4-d ] pyrimidine. It is then heated to boiling for three hours, allowed to cool and filtered off with suction from the precipitate which has formed. The latter is crystallized from ligroin and thus 1-phenyl-4-methoxy-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula is obtained
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in white crystals from F. 115-116.
<I> Example 2 </I> 12 parts by weight of 1-phenyl-4-chloro-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine are dissolved in 250 parts by volume of ethyl alcohol, and the solution is 4.5 parts by weight Thiourea added and heated to boiling for 10 hours. The hydrogen sulfide required for the reaction is formed directly from the thiourea.
After cooling, the precipitated crystals are sucked off and crystallized from a lot of ethyl alcohol. The 1-phenyl-4-mercapto-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula obtained in this way
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shows an F. 264-265.