Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenazine mit wertvollen chemotherapeutischen, insbesondere tuberkulostatischen Eigenschaften.
Es ist bekannt, dass das durch Oxydation von N-Phenyl-o-phenylendiamin-hydrochlorid mit Ferrichlorid erhältliche 2-Anilino-3-imino-5-phenyl-3,5- dihydrophenazin (Anilinoaposafranin) tuberkulostatische Wirksamkeit besitzt, vgl. Nature 162, 622 und 623 (1948).
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Phenazine der Formel
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worin R einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, und Ar einen gegebenenfalls durch Halogen oder niedermolekulare Alkyl oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet, eine wesentlich stärkere tuberkulostatische Wirkung als die bisher beschriebenen Phenazinderivate ausüben. Von bekannten Tuberkulostaticis unterscheiden sie sich im Tierversuch überdies dadurch, dass sie z. B. mit Tuberkelbazillen infizierte Mäuse weit über die Behandlungsdauer hinaus am Leben zu erhalten vermögen.
Die Verbindungen der Formel I werden aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen erfindungsgemäss hergestellt, indem man auf ein Gemisch von Brenzcatechin und einem Amin der Formel Ar-NH2 II vorzugsweise im molaren Verhältnis von 1 2 und in homogener Phase, ein Alkalijodat einwirken lässt, und das so erhaltene Reaktionsprodukt, welches einer der beiden tautomeren Formeln
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entspricht, mit einem Salz eines N-substituierten o-Phenylendiamins der Formel
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umsetzt. Zur oxydativen Reaktion des Brenzcatechins mit einem Amin der Formel II kann man die beiden Reaktionskomponenten beispielsweise in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Alkohol, lösen und unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer wässrigen Lösung von Natriumjodat versetzen.
Alkalijodate sind überraschenderweise weitaus die geeignetsten Oxydationsmittel und ermöglichen Ausbeuten von 9095 /o, während beispielsweise Silberoxyd oder Bleioxyd als Oxydationsmittel viel weniger geeignet sind. Die Umsetzung der erhaltenen Benzochinone der Formel III bzw. IV mit einem Salz eines Diamins der Formel V kann durch gemeinsames Erwärmen auf mässig hohe Temperaturen, z. B. durch Kochen in Alkohol, erfolgen.
Als Ausgangsstoffe geeignete Amine der Formel II sind beispielsweise Anilin, o-, m- und p-Toluidin, p-Sithyl-anilin, p-tert. Butyl-anilin, o-, m- und p Anisidin, pPhenetidin, p-Isopropoxy-anilin, o-Chloranilin, m-Chlor-anilin, p-Chlor-anilin und p-Bromanilin. Geeignete Diamine der Formel V sind z. B.
N-Methyl-, N-Äthyl-, N-n-Propyl-, N-Isopropyl-, N-n-Butyl-, N-Isobutyl-, N-n-Amyl-, N-Isoamyl-, N-n-Hexyl-, N-Cyclopentyl-, N - (2- Methyl-cyclo- pentyl)-, N-Cyclohexyl-, N-(2-Methyl-cyclohexyl)-, N-(4-Methyl- cyclohexyl)-, N-(3,5-Dimethyl-cyclo- hexyl)- oder N-Cycloheptyl-o-phenylendiamin.
Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge wichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
22 Teile Brenzcatechin und 37,2 Teile Anilin werden in 900 Volumteilen Alkohol gelöst und bei 20-25" innerhalb 25 Minuten eine Lösung von 40 Teilen Natriumjodat in 900 Teilen Wasser unter Rühren zufliessen gelassen. Nach 6stündigem Rühren bei Raumtemperatur nutscht man das ausgefallene rote Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit 1500 Teilen Wasser und dreimal mit je 50 Volumteilen Methanol.
Das so erhaltene 4,5-Dianilino-1,2-benzochinon schmilzt bei 185-190", seine Reinheit genügt für die nächste Stufe.
21,8 Teile dieses Produktes und 19,1 Teile N-Cyclohe, xyl-o-phenylendiamin-hydrochlorid werden in 1600 Volumteilen heissem Alkohol suspendiert und das Gemisch 6 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Dann lässt man auf 65-70" abkühlen, fügt innerhalb einer halben Stunde 30 Teile konz.
Ammoniak zu und rührt noch eine weitere Stunde bei derselben Temperatur. Nach dem Erkalten nutscht man das rohe Kondensationsprodukt ab, wäscht es mit 500 Volumteilen Wasser, trocknet es und kristallisiert es aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther um. Man erhält das 2-Anilino-3 phenylimino-5-cyclohexyl-3, 5-dihydrophenazin vom Schmelzpunkt 185-186".
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 51 Teilen p-Chlor-anilin anstelle des Anilins in der ersten Verfahrensstufe das 2-(p-Chlor-anilino) 3 (p - chlor - phenylimino)-5-cyclohexyl-3,5-dihydro- phenazin vom Schmelzpunkt 1989.
Process for the production of new phenazines
The present invention relates to a process for the production of new phenazines with valuable chemotherapeutic, in particular tuberculostatic, properties.
It is known that the 2-anilino-3-imino-5-phenyl-3,5-dihydrophenazine (anilinoaposafranin) obtainable by oxidation of N-phenyl-o-phenylenediamine hydrochloride with ferric chloride has tuberculostatic activity, cf. Nature 162, 622 and 623 (1948).
Surprisingly, it has now been found that phenazines of the formula
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where R is an alkyl or cycloalkyl radical and Ar is a phenyl radical optionally substituted by halogen or low molecular weight alkyl or alkoxy groups, exert a significantly stronger tuberculostatic effect than the phenazine derivatives described so far. In animal experiments, they also differ from known tuberculostaticis in that they are e.g. B. are able to keep mice infected with tubercle bacilli alive well beyond the duration of the treatment.
The compounds of the formula I are prepared according to the invention from readily available starting materials by allowing an alkali iodate to act on a mixture of pyrocatechol and an amine of the formula Ar-NH2 II, preferably in a molar ratio of 1 2 and in a homogeneous phase, and the resultant Reaction product which is one of the two tautomeric formulas
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corresponds to, with a salt of an N-substituted o-phenylenediamine of the formula
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implements. For the oxidative reaction of the catechol with an amine of the formula II, the two reaction components can be, for example, in a water-miscible organic solvent, such as. B. alcohol, and add an aqueous solution of sodium iodate while stirring at room temperature.
Surprisingly, alkali iodates are by far the most suitable oxidizing agents and enable yields of 9095 / o, while silver oxide or lead oxide, for example, are much less suitable as oxidizing agents. The reaction of the benzoquinones of the formula III or IV obtained with a salt of a diamine of the formula V can be carried out by heating them together to moderately high temperatures, e.g. B. by boiling in alcohol.
Amines of the formula II suitable as starting materials are, for example, aniline, o-, m- and p-toluidine, p-sithyl-aniline, p-tert. Butyl-aniline, o-, m- and p-anisidine, p-phenetidine, p-isopropoxy-aniline, o-chloroaniline, m-chloro-aniline, p-chloro-aniline and p-bromoaniline. Suitable diamines of the formula V are, for. B.
N-methyl-, N-ethyl-, Nn-propyl-, N-isopropyl-, Nn-butyl-, N-isobutyl-, Nn-amyl-, N-isoamyl-, Nn-hexyl-, N-cyclopentyl-, N - (2-methyl-cyclohexyl) -, N-cyclohexyl-, N- (2-methyl-cyclohexyl) -, N- (4-methyl-cyclohexyl) -, N- (3,5-dimethyl-cyclo - hexyl) - or N-cycloheptyl-o-phenylenediamine.
In the following example, parts mean parts by weight; these relate to parts by volume as g to cm3. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
22 parts of pyrocatechol and 37.2 parts of aniline are dissolved in 900 parts by volume of alcohol and a solution of 40 parts of sodium iodate in 900 parts of water is allowed to flow in at 20-25 "over 25 minutes with stirring. After stirring for 6 hours at room temperature, the precipitated red reaction product is suction filtered off, it was washed with 1500 parts of water and three times with 50 parts by volume of methanol.
The 4,5-dianilino-1,2-benzoquinone thus obtained melts at 185-190 ", its purity is sufficient for the next stage.
21.8 parts of this product and 19.1 parts of N-cyclohexyl-o-phenylenediamine hydrochloride are suspended in 1,600 parts by volume of hot alcohol and the mixture is refluxed for 6 hours with stirring. Then allowed to cool to 65-70 ", adds 30 parts of conc.
Ammonia is added and the mixture is stirred for a further hour at the same temperature. After cooling, the crude condensation product is filtered off with suction, washed with 500 parts by volume of water, dried and recrystallized from a mixture of benzene and petroleum ether. 2-Anilino-3-phenylimino-5-cyclohexyl-3,5-dihydrophenazine with a melting point of 185-186 "is obtained.
In an analogous manner, using 51 parts of p-chloro-aniline instead of the aniline in the first process stage, 2- (p-chloro-anilino) 3 (p-chloro-phenylimino) -5-cyclohexyl-3,5-dihydro is obtained - phenazine with a melting point of 1989.