Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin
Im Schweizer Patent Nr. 340507 wird ein Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin beschrieben, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass Verbindungen der Formel
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in der Ri Wasserstoff oder eine Acylgruppe bezeichnet, unter oxydierenden Bedingungen mit einem Alkohol der Formel R20H, in welcher R2 einen Alkylrest bedeutet, umgesetzt und die erhaltene Verbindung der Formel
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einer Hydrolyse unterworfen wird, wobei durch Kondensation ein Pyridinring gebildet wird.
Gemäss den in dem oben genannten Patent angegebenen Ausführungsformen dieses Verfahrens kann die Oxydation z. B. elektrolytisch in Gegenwart eines Elektrolyten, beispielsweise Ammoniumbromid, oder auch mittels Chlor oder Brom in einem wässrigen oder wasserfreien Alkohol, zweckmässigerweise Methanol, durchgeführt werden.
Es wurde nun gefunden, dass man nicht nur wie im Patent Nr. 340507 angegeben die Oxydation in einer einen Alkohol enthaltenden Lösung vornehmen kann, sondern auch in einem alkoholfreien Medium.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin, wobei Verbindungen der Formel
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in der Rj, R2 und R3 Wasserstoff oder eine Acylgruppe bezeichnen, oder Salze dieser Verbindungen in alkoholfreiem Medium oxydiert werden und die erhaltene Verbindung einer Hydrolyse in saurem oder neutralem Medium unterworfen wird, wobei durch Kondensation ein Pyridinring gebildet wird, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation mittels eines der folgenden Oxydationsmittel durchgeführt wird : Halogene, z. B. Chlor und Brom ; Halogensäuren und hypohalogenige Säuren und ihre Salze, z. B. unterchlorige Säure und unterbromige Säure und deren Alkali-und Erdalkalimetallsalze, z. B. Natriumchlorat und Natriumhypochlorit ; Wasserstoffperoxyd ; Peroxysäuren und deren Salze, wie z.
B. die Alkali-und Erdalkalimetallsalze und Ammoniumsalze, z. B. Peroxyschwefelsäure (Caro's Säure), Peroxydischwefelsäure und deren Ammoniumsalze ; Persäuren, z. B. Perbenzoesäure und Peressigsäure ; Bichromate und Chromsäure, z. B. Kaliumbichromat, in Gegenwart von Schwefelsäure ; Permanganat, z. B.
Kaliumpermanganat, in Gegenwart von Schwefelsäure ; Salpetersäure ; Stickstoffoxyde.
Wird die Oxydation mit Chlor oder Brom durchgeführt, kann man Pyridoxin direkt ohne vorangehende Isolierung des gebildeten Oxydationsprodukts erhalten, da dieses durch die Gegenwart von Säure und Wasser direkt zu Pyridoxin hydrolysiert wird.
Sowohl aus technischen als auch aus ökono- mischen Gründen hat es sich als am besten erwiesen, die Oxydation mit Wasser als einzigem Lösungsmittel vorzunehmen, insbesondere da das gebildete Oxydationsprodukt in diesem Fall nicht isoliert zu werden braucht, sondern direkt zu Pyridoxin hydrolysiert wird.
Je nach der Oxydationsaktivität des angewandten Oxydationsmittels kann die Temperatur, bei der die Oxydation durchgeführt wird, innerhalb eines weiten Bereichs variiert werden. Man kann also eine Temperatur zwischen ungefahr-80 C und dem Siedepunkt des Reaktionsmediums anwenden. Gemäss der zweckmässigsten Ausführungsform der Erfindung, bei der Wasser als Lösungsmittel Anwendung findet, wird die Oxydation am besten bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0 und 100 C durchgefiihrt, vorausgesetzt, dal3 die Oxydation bei Atmosphärendruck stattfindet. Man kann sie aber auch unter Anwendung von Überdruck durchführen, wenn dies erwünscht ist.
Verwendet man Wasserstoffperoxyd als Oxydationsmittel, so wird die Temperatur zweckmässigerweise zwischen 60 und 100 C gehalten, vorzugsweise zwischen 70 und 90 C. Zweckmässig werden die Oxydation und die Hydrolyse unter Rühren durchgeführt.
Die Zeit, die für die erwünschten Reaktionen, das heisst die Oxydation und die Hydrolyse, erforderlich ist, ist sehr verschieden und kann stark variieren, z. B. von einigen Minuten bis ungefähr 75-100 Stunden, in Abhängigkeit von der Temperatur, dem Oxydationsmittel, usw. Die Oxydation wird gewöhnlich ohne Atmosphärenausschluss durchgeführt, aber kann auch unter einem inerten Gas, z. B. Stickstoff, vorgenommen werden, wenn dies erwünscht sein sollte.
Beim Fortschreiten der Reaktion variiert der pH-Wert des Reaktionsmediums zwischen ungefähr 10 und 0 je nach dem angewandten Oxydationsmittel. Das Reaktionsmedium hat vorzugsweise einen pH-Wert zwischen ungefähr 7 und 0, der, falls notwendig, sowohl mittels Mineralsäuren als auch mittels organischer Säuren eingestellt werden kann ; vorzugsweise wird er in solchen Fällen mit Halogenwasserstoffsäuren, z. B.
Salzsäure, oder mit Schwefelsäure auf den gewünsch- ten Wert gebracht.
Die Oxydation kann auch in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Ferrosulfat und Vanadinpentoxyd, vorgenommen werden, wodurch die Oxydationsgeschwindigkeit erhöht wird.
Bei der Ausführung des Verfahrens gemäss der vorliegenden Erfindung ist es besonders zweckmässig, Wasserstoffperoxyd als Oxydationsmittel zu verwenden, in welchem Fall Wasser das beste Lösungsmittel ist. Gemäss dieser Ausführungsform kann man vorteilhafterweise das substituierte Aminofuran in Form des entsprechenden Aminhydrochlorids verwenden und die Oxydation in salzsaurem Medium durchführen. Eine besonders gute Pyridoxinausbeute erhält man, wenn die Menge H202, berechnet auf 1 Mol Aminhydrochlorid, zwischen 1 und 3 Mol, vorzugsweise zwischen 2 und 4 Mol, beträgt.
Bei Anwendung eines noch grösseren Uberschusses an Wasserstoffperoxyd hat es sich gezeigt, t, dass auch dieser sich nicht schädlich auf die Ausbeute auswirkt, und ein solcher grosser Überschuss kann daher, wenn erwünscht, zur Anwendung gelangen. Die dem Reaktionsgemisch zugesetzte Menge Salzsäure kann zweck mässigerweise zwischen 0, 5 und 3 Mol pro Mol Aminhydrochlorid variieren. Eine Salzsäuremenge, die die untere angegebene Grenze unterschreitet, gibt eine kleinere Ausbeute, und ein wesentlicher Überschuss an Salzsäure bedingt keine speziellen Vorteile.
Verwendet man als Oxydationsmittel ein Metall- hypochlorit, z. B. Natriumhypochlorit, kann dieses in das Reaktionsgemisch in Form eines Hydrats eingeführt werden, aber zweckmässigerweise wird es in Form einer Lösung, z. B. einer 0, 755n wässrigen Lösung, zugeführt. Diese Konzentration hat beispielsweise das im Handel erhältliche Präparat Clorox .
Das Verhältnis zwischen der Hypochlorit-und Furanmenge ist nicht kritisch und kann so niedrig sein, dass es der stöchiometrischen Menge entspricht, das heisst also ein Molverhältnis von 1 : 1. Meist erhält man aber höhere Ausbeuten, wenn man einen Überschuss an Hypochlorit verwendet, vorzugsweise 1, 2-1, 4 Mol Hypochlorit pro Mol Furan. Um sicherzustellen, dass die Reaktion unter sauren Bedingungen durchgeführt wird, kann man dem Reaktionsgemisch auch eine Säure zusetzen. Hierfür kann man jede beliebige Säure verwenden, aber am zweckmässigsten ist es, eine Mineralsäure, z. B. Salzsäure, zu nehmen. Die Säure kann als solche in Form einer wässrigen Lösung zugeführt werden. Die Säuremenge ist nicht kritisch, aber soll genügend gross sein, um das Reaktionsgemisch während der ganzen Reaktion sauer zu halten.
Wird die Oxydation in Wasser als einzigem Lösungsmittel und mit Chlor (oder Brom) als Oxydationsmittel durchgeführt, verwendet man zweckmässigerweise ungefähr 1 Mol Chlor oder einen geringen Chlorüberschuss pro Mol Aminofuran. Zwar ist die angewandte Chlormenge nicht kritisch, aber es hat sich gezeigt, dass man mit mehr als ungefähr 3 Mol Chlor pro Mol Aminofuran keine besseren Resultate erhält als mit einer Chlormenge von 1 bis 3 Mol. Die Temperatur während der Oxydation kann zwischen ungefähr + 100 C und-5 C variieren ; eine Temperatur zwischen + 300 C und5OC ist zweckmässig.
Nach Zusatz der gewünschten Menge Chlor bei dieser Temperatur versetzt man das Reaktionsgemisch zweckmässigerweise mit Wasser, worauf das Reaktionsgemisch in einem offenen Behälter während kurzer Zeit, z. B. 10-30 Minuten, erhitzt, vorzugsweise gekocht wird. Während der Erhitzung des Reaktionsgemisches wird das Oxydationsprodukt direkt in Pyridoxin umgewandelt.
In den nachstehenden Beispielen sind die Temperaturen in C angegeben.
Beispiele 1-6 2-(a-Aminoäthyl)-3, 4-bis (hydroxymethyl)-furanhydrochlorid wird in wässriger Salzsäure gelöst, worauf die erhaltene Lösung bei Zimmertemperatur mit einer wässerigen Wasserstoffperoxydlösung, die 10, 70/o (Gewicht/Gewicht) H202 enthält, und Wasser versetzt wird. Eine Wärmeentwicklung ist hierbei nicht zu beobachten. Die klare, schwach gelbgefärbte Lösung wird auf 80 C erwärmt, worauf Wasser durch azeotropische Destillation unter Verwendung von Butanol entfernt wird. Nach dem Filtrieren wird der Filterkuchen mit Butanol gespült und im Vakuum getrock net, wobei man Pyridoxin in Form von beinahe weissen Kristallen erhält.
Die bei diesen Versuchen angewandten Bedingungen und die erhaltenen Resultate sind in folgender Tabelle angegeben :
Tabelle 1 I = 2- (a-Aminoäthyl)-3, 4-bis (hydroxymethyl)-furan
II = das entsprechende Hydrochlorid Beispiel 10, 7% iges H202 Erwärmungszeit Ausbeute
Nr.
Beschickung HCL in ml Mol H2O in ml bei 80 C % 1 0, 0492 Mol der Ver-18 ml, 5n 0, 0984 Mol 25 ml 20 Minuten 15 bindung 1
2 1 g der Verbindung II 6 ml, 2n 0, 00964 Mol 11 ml 2 Stunden 62 = 0, 00482 Mol
3 5 g der Verbindung II 30 ml, 2n 0, 0484 Mol 18 ml 1/2 Stunde 36 = 0, 0242 Mol
4 2 Stunden 61
5 4 Stunden 65
6 3, 5 Stunden 67
Beispiele 7-21
Eine Versuchsserie wurde auf die im folgenden angegebene Weise durchgeführt. Die erhaltenen Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle 2 angegeben.
Bei diesen Versuchen wurde das Molverhältnis zwischen dem Wasserstoffperoxyd bzw. der Salzsäure und dem verwendeten Aminhydrochlorid variiert.
Ausserdem wurde das totale Volumen des Reaktionsmediums variiert. Die Versuche zeigen, dal3 eine gute Ausbeute an Pyridoxin erhalten wird, wenn die Menge Wasserstoffperoxyd, berechnet auf die angewendete Menge Aminhydrochlorid, zwischen 0, 5 und 6 Mol H202 pro Mol Aminhydrochlorid beträgt. Die beste Ausbeute wird bei Verwendung von ungefähr 2 bis 4 Mol H202 pro Mol Aminhydrochlorid erhalten. Ein wesentlicher tÇberschuss an Wasserstoffperoxyd scheint keinen schädlichen Einfluss auf die Ausbeute zu haben und kann daher angewendet werden, falls dies erwünscht ist.
Aus der Tabelle geht auch hervor, dass die zugesetzte Menge Salzsäure vorzugsweise zwischen 0, 5 und 3 Mol pro Mol Aminhydrochlorid betragen sollte.
Bei kleineren Salzsäuremengen als 0, 5 Mol erhält man eine schlechtere Ausbeute, und ein wesentlicher Überschuss an Salzsäure bedingt offensichtlich keine Vorteile.
Die in Frage stehenden Versuche wurden so durchgeführt, dass das Aminhydrochlorid zuerst in Wasser gelöst wurde, worauf man Salzsäure und Wasserstoffperoxydlösung (0, 175 g/ml) zusetzte. Die Lösung wurde einige Zeit unter kräftigem Umrühren auf 80 C erhitzt, wobei eine Verfärbung der Lösung nicht zu beobachten war. Nach Zusatz von Butanol wurde das Wasser durch azeotropeDestillation entfernt, worauf die Lösung auf ein Volumen von ungefähr 50 ml konzentriert wurde. Das Konzentrat wurde auf 10 C abgekühlt, worauf die gebildete Fällung abfiltriert, mit 10 ml Butanol gewaschen und über Nacht bei 40 C getrocknet wurde. Das Produkt war fast weiss.
Tabelle 2 Beschickung : 5 g (0, 0242 Mol) 2- (a-Aminoäthyl)-3, 4-bis (hydroxymethyl)-furan-hydrochlorid ; die Menge Wasserstoffperoxyd (15%ige wässerige Lösung [Gewicht/Gewicht]) wurde variiert ; die Menge Salzsäure (In) wurde variiert ; Temperatur : 80 C.
Vor der Erhitzung wurden die Komponenten durch Schütteln des Kolbens vermischt.
Beispiel Wasserzusatz bis Zeit Ausbeute
Nr. Mol H2O2 Mol In HCl zum totalen Volumen Studen von ml Stunden %
7 0, 0121 0, 015 60-65 2 3mu 20 8 0, 242 3,5 55
9 0,030 23/4 52
10 0, 0361 0 3, 5 22
11 0091 32 12"0, 0180 33 63 13 65 72 14 130 34
15 7 48 16 0, 0225 60-65 3, 5 71
17 0, 030 67 18 0, 060 57
19 0, 0484 0, 030 67
20 0, 060 0, 0373 63
21 0, 0725 0,
045 85 61 Beispiele 22-33
Noch eine weitere Zahl von Versuchen wurde durchgeführt, wobei die Erhitzungsdauer und die Temperatur variiert wurden. Die bei diesen Versuchen erhaltenen Resultate zeigen, dass die optimale Temperatur bei Verwendung von Wasser als Reaktionsmedium und Wasserstoffperoxyd als Oxydationsmittel zwischen ungefähr 60 und 100 C liegt. Es ist aber zu beachten-was auch aus der Tabelle hervorgeht-dal3 auch niedrigere Temperaturen zur Anwendung gelangen können, insbesondere wenn die Oxydation unter Rühren in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird. Die Versuche wurden auf dieselbe Weise wie in den Beispielen 7-21 angegeben ausgeführt, und die Ausgangskomponenten wurden durch Schütteln des Kolbens vor der Erhitzung miteinander vermischt.
Die erhaltenen Resultate gehen aus der folgenden Tabelle hervor :
Tabelle 3
5 g (0, 0242 Mol) 2-(α-Aminoäthyl)-3, 4 bis (hydroxymethyl)-furan-hydrochlorid ;
0, 0362 Mol H202 (15 O/o, Gewicht/Gewicht) ;
0, 0225 Mol ln HCl ; 30 ml Wasser.
Beispiel Tempratur Zeit
Ausbeute
Nr. C Stunden
22 22 3, 5 Spuren
23 40 3, 5 Spuren Beispiel Temperatur Zeit
Ausbeute
Nr. C Stunden
24 60 3, 5 15%.
25 60 16 59 /o
26 60 32 650/o
27 60 64 67 /
28 80 3, 5 71 /o
29 100 Vg 57"/.
30 100 2/3 570/a
31 100 1 67 /o
32 100 13/4 67 /o
33 100 3, 5 67%
Wenn die Reaktion ohne Umrühren vonstatten geht, variiert die optimale Zeit mit der Temperatur, so dass bei 60 C ungefähr 3-4 Tage und bei 100 C weniger als eine Stunde erforderlich sind. Die Oxydation mit Wasserstoffperoxyd wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 70 und 90 C während un gefähr 1-20 Stunden durchgeführt.
Beispiele 34-40
Bei weiteren Versuchen hat es sich gezeigt, dass die angewandte Menge HCl in gewissem Grade kritisch ist und dal3 die Oxydation bessere Resultate gibt, wenn sie unter Rühren durchgeführt wird. Eine sehr gute Ausbeute kann z. B. erzielt werden, wenn man die Oxydation bei etwa 80 C während etwa 3, 5 Stunden unter Verwendung von ungefähr 0, 5 bis 5 Mol HCl pro Mol Aminhydrochlorid durchführt.
Die bei diesen Versuchen erhaltenen Resultate sind in der folgenden Tabelle angegeben :
Tabelle 4 Beschickung : 5 g (0, 0242 Mol) 2-(α-Aminoäthyl)-3,4-bis(hydroxymethyl)-furan-HCl ; HO und ln oder 2n HCl ; Wasser bis zu einem totalen Volumen von 65 ml.
Die Reaktion wurde bei 80 C unter kräftigem Rühren durchgeführt.
Beispiel H202 HC1 Zeit Ausbeute PU
Nr. Mol Mol Stunden % pH
34 0, 0242 0, 0150 3, 5 40
35 0, 0360 0, 0180 3, 5 75 1, 0
36 0, 0360 0, 0180 3, 5 74
37 0, 0360 0, 0225 3, 5 73 0, 6
38 0, 0360 0, 0225 3, 5 65
39 0, 0360 0, 0360 3, 5 70 0, 3
40 0, 0484 0, 060 3 52
Die oben angegebenen Versuche wurden unter Verwendung des entsprechenden 2- (a-Aminoäthyl)- 3, 4-bis (hydroxymethyl)-furans wiederholt. Genau dasselbe Resultat wurde erhalten, als die Menge der verwendeten Salzsäure um die für die Neutralisation des Diols erforderliche Menge erhöht wurde.
Beispiel 41
5 g (0, 0242 Mol) 2-(a-Aminoäthyl)-3S4-bis- (hydroxymethyl)-furan-hydrochlorid wurden in 35 ml Wasser gelöst. 15 ml 2n Schwefelsäure (0, 015 Mol) und 10, 3 ml (0, 084 Mol) einer Wasserstoffperoxydlösung (0, 159 g H202/ml) wurden zugefügt, und das Gemisch wurde während 3, 5 Stunden bei 80 C erwärmt, ohne dass irgendeine Verfärbung auftrat. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 5n NaOH neutralisiert, und das Wasser wurde durch azeotrope Destillation unter Verwendung von Butanol als Zusatz entfernt. Nach Abfiltrieren der Natriumsulfat-und Natriumchloridfällung wurde die Lösung mit 30 ml In Salzsäure angesäuert und das Wasser azeotrop mit Butanol abdestilliert.
Die Lösung wurde auf ein Volumen von 50 ml konzentriert und abgekühlt, worauf die Fällung abfiltriert und über Nacht bei 40 C getrocknet wurde. Die Ausbeute an Pyridoxin betrug 2, 4 g (49 /o) Das Produkt war gelbbraun und enthielt, wie es sich zeigte, 94, 5 /o Pyridoxin.
Dass man bei Verwendung von Schwefelsäure anstatt von Salzsäure eine kleinere Ausbeute erhält, ist teil- weise auf Verluste während der Isolierung des gebildeten Pyridoxins zurückzuführen.
Beispiel 42
5 g (0, 0242 Mol) 2- (a-Aminoäthyl)-3, 4-bis (hydroxymethyl)-furan-hydrochlorid, 9 ml (0, 0180 Mol) 2n HCl, 7, 3 ml (0, 0360 Mol) Wasserstoffperoxyd, 0, 1 g FeSO4. 7 H20 und 50 ml Wasser werden in einen 200 ml Rundkolben eingeführt. Das Gemisch wird während 20 Stunden bei ungefähr 25 C stehengelassen und zeigt danach mit Kaliumjodidstärke- papier negative Reaktion ; dies beweist, dass alles Wasserstoffperoxyd verbraucht worden ist. Die Lösung wird dann 5 Minuten bei 100 C erhitzt, und das Wasser wird durch azeotrope Destillation mit Butanol im Vakuum entfernt (Destillationstemperatur 35 C). Die entstandene Fällung wird abfiltriert und bei 40 C im Vakuum getrocknet.
Auf diese Weise erhält man 2, 6 g (52 /o) Pyridoxin als eine braungefärbte Substanz mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 208 C.
Dieser Versuch zeigt, dass die Oxydationsge- schwindigkeit durch die Verwendung eines Katalysators (FeSO4) gesteigert wird. Wenn die Oxydation bei höherer Temperatur (70-85 C) während 10 Minuten durchgeführt wird, erhält man gleichfalls eine Ausbeute von ungefähr 52 /o.
Beispiel 43
5 g (0, 0242 Mol) 2-(a-Aminoäthyl)-3, 4-bis (hydroxymethyl)-furan-hydrochlorid, 9 ml (0, 018 Mol) 2n HCl, 7, 3 ml Wasserstoffperoxydlösung (0, 0360 Mol H202), 0, 025 g V205 und 50 ml Wasser werden in einen 250 ml Rundkolben eingeführt. Die Temperatur wird unter Rühren während 2 Stunden auf 80 C gehalten, worauf man eine negative Reaktion mit KJ-Stärkepapier erhält. Dies zeigt, dass die ganze Menge des zugesetzten Wasserstoffperoxyds verbraucht worden ist. Nach dem Abfiltrieren wird das Wasser durch azeotrope Destillation mit Butanol entfernt, und die gebildete Fällung wird abfiltriert.
Man erhält auf diese Weise Pyridoxin in einer Ausbeute von 2, 1 g (42 /b). Das Produkt schmilzt bei 205 bis 207 C.
Beispiel 44
5 g (0, 0242 Mol) 2-(a-Aminoäthyl)-3X4-bi (hydroxymethyl)-furan-hydrochlorid, 5, 1 g (0, 048 Mol) NaC103, 0, 025 g V205, 7 ml (0, 035 Mol) 5n HC1 und 50 ml Wasser werden in einen 250 ml Rundkolben eingeführt. Die Temperatur wird während 3 Stunden unter Rühren auf 75 C gehalten. Nach dem Abfiltrieren wird das Wasser durch azeotrope Destillation mit Butanol entfernt, und die entstandene Fällung wird abfiltriert. Auf diese Weise erhält man Pyridoxin in einer Ausbeute von 0, 5 g.
Beispiel 45
5 g (0, 0242 Mol) 2-(a-Aminoäthyl)-3X4-bis- (hydroxymethyl)-furan-hydrochlorid, 22, 5 ml (0, 045 Mol) 2n HCl, 4, 1 g (0, 0182 Mol) Ammoniumpersulfat [(NH4) 2S208] und 40 ml Wasser werden in einen 200 ml Rundkolben eingeführt. Die Temperatur wird während einer halben Stunde auf 80 C gehalten, worauf das Gemisch mit KJ-Stärkepapier negative Reaktion zeigt. Das Wasser wird durch azeotrope Destillation mit Butanol entfernt, und das gebildete Pyridoxin wird wie im vorigen Beispiel isoliert. Man erhält 2, 34 g, entsprechend 47 /o der theoretischen Ausbeute.
Beispiel 46
15, 2 ml einer HSOg-Lösung werden auf an und für sich bekannte Weise hergestellt ; diese Menge, die 0, 41 g (0, 0036 Mol) H2SO5 enthält, wird auf-15 C abgekühlt, worauf die Lösung mit 0, 5 g (0, 00242 Mol) 2- (a-Aminoäthyl)-3, 4-bis (hydroxymethyl)-furanhydrochlorid und 0, 9 ml (0, 0018 Mol) 2n HCl versetzt wird. Die Lösung wird während 20 Stunden auf -15 C gehalten, wonach man durch die Lösung zwecks Entfernung von Chlor wahrend 30 Minuten Luft hindurchströmen lässt. Dann wird die Lösung während 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, und das gebildete Pyridoxin wird auf die oben angegebene Weise isoliert. Ausbeute : 0, 02 g.
Beispiel 47
0, 5 g (0, 00242 Mol) 2- (a-Aminoäthyl)-3, 4bis (hydroxymethyl)-furan-hydrochlorid, 0, 9 ml (0, 0018 Mol) 2n HCl und 54 ml C6H5COOOH- Lösung (hergestellt auf an und für sich bekannte Weise ; die angegebene Menge entspricht 0, 5 g (0, 0036 Mol) C6H5COOOH) werden in einen 200-ml Kolben eingeführt, und man lässt die Lösung 24 Stunden bei + 4 C stehen. Nach dieser Zeit zeigt die Lösung immer noch positive Reaktion mit KJ-Stärke- papier, und Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa 117 C haben sich abgeschieden (Benzoesäure schmilzt bei 120 C). Man lässt die Lösung noch weitere 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, worauf sie negative Reaktion mit KJ-Stärkepapier zeigt.
Man erhitzt dann die Lösung während 20 Minuten auf dem Dampfbad und entfernt das Wasser durch azeotrope Destillation mit Butanol. Nach Abtrennung des Salzgemisches wird die Menge Pyridoxin durch die Absorption im ultravioletten Spektrum bestimmt. Ausbeute : 0, 29 g Vitamin B, entsprechend 58 O/o der theoretischen Ausbeute.
Beispiel 48
Ein Gemisch von 2, 5 g (0, 0121 Mol) 2- (a-Amino- äthyl)-3, 4-bis (hydroxymethyl)-furan-hydrochlorid, 4, 5 ml (0, 09 Mol) 2n HCl, 16 ml (0, 0180 Mol) CH3COOOH-Lösung (hergestellt auf an und für sich bekannte Weise und frei von Heu2) und 7 ml Wasser werden in drei gleich grosse Portionen aufgeteilt.
Die erste Portion der Lösung wird 7 Tage bei + 4 C stehengelassen (positive Reaktion mit KJ Stärkepapier). Nachdem man sie während weiterer 6 Tage bei Zimmertemperatur aufbewahrt hat, erhält man negative Reaktion mit KJ-Stärkepapier. Die Losung wird während 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, worauf das Wasser durch azeotrope Destillation mit Butanol im Vakuum entfernt wird. Das Produkt wird in der oben beschriebenen Weise aufgearbeitet, und man erhält Pyridoxin in einer Ausbeute von 0, 39 g (44 /o).
Die zweite Portion der oben angegebenen Lösung wird während 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, worauf sie mit KJ-Stärkepapier negative Reaktion zeigt. Die Lösung wird einer azeotropen Destillation mit Butanol im Vakuum unterzogen und auf die oben beschriebene Weise weiterbehandelt. Man erhält Pyridoxin in einer Ausbeute von 0, 4 g entsprechend 45 ouzo der theoretischen Menge.
Beispiel 49
2, 07 g (0, 01 Mol) 2- (a-Aminoäthyl)-3, 4-bis- (hydroxymethyl)-furan-hydrochlorid werden in 15 ml (0, 03 Mol) 2n Schwefelsäure gelöst, worauf die Lösung auf 0 C abgekühlt und innerhalb von 5 Minuten mit einer auf 0 C gekühlten Lösung von 0, 756 g (0, 0048 Mol) Kaliumpermanganat in 25 ml Wasser versetzt wird. Die Reaktionslösung lässt man 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, worauf sie wäh- rend 10 Minuten bei 600 C erwärmt wird. Nach Neutralisation entfernt man das Wasser durch azeotrope Destillation mit Butanol, filtriert das warme Gemisch und säuert das Filtrat mit 10 ml ln Salzsäure an.
Das Wasser wird dann durch azeotrope Destillation entfernt und die Fällung wird abfiltriert, wobei man 0, 2 g Pyridoxin erhält ; dies entspricht 5 /o der theoretischen Menge.
Beispiel 5O
2, 07 g (0, 01 Mol) 2- (a-Aminoäthyl)-3, 4-bis- (hydroxymethyl)-furan-hydrochlorid und 12 ml (0, 03 Mol) 2, 5n Salpetersäure werden in einen 25 ml Rundkolben eingeführt, worauf die Lösung 15 Minuten lang gekocht, abgekühlt und neutralisiert wird.
Nach Abtrennen des Wassers durch azeotrope Destil- lation mit Butanol wird die entstandene klebrige Fäl- lung abfiltriert ; es zeigt sich, dass sie Pyridoxin in einer Menge entsprechend ungefähr 4"A ; der theoretischen Ausbeute enthält (durch UV-Analyse bestimmt). In der Butanollösung kann kein Pyridoxin festgestellt werden.
Beispiel 51
12, 1 g kristallines 2- (a-Aminoäthyl)-3, 4-bis (hydroxymethyl)-furan-hydrochlorid werden in 100 ml Wasser gelöst, worauf 6, 6 ml 12, ln Salzsäure hinzugefügt werden. Danach setzt man 97 ml 0, 755n wäss- rige Natriumhypochloritlösung unter gutem Rühren hinzu, erhitzt die klare Lösung 5 Minuten auf 800 C und dampft das Gemisch im Vakuum bis zur Trockene ein. Nach Umkristallisieren aus 90 /o Äthanol erhält man Pyridoxinhydrochlorid in einer Ausbeute von 87 bis 91 ID/o.
Process for the preparation of pyridoxine
In Swiss Patent No. 340507 a process for the preparation of pyridoxine is described, which process is characterized in that compounds of the formula
EMI1.1
in which Ri denotes hydrogen or an acyl group, reacted under oxidizing conditions with an alcohol of the formula R20H, in which R2 denotes an alkyl radical, and the resulting compound of the formula
EMI1.2
is subjected to hydrolysis, a pyridine ring being formed by condensation.
According to the embodiments of this process specified in the above-mentioned patent, the oxidation can e.g. B. electrolytically in the presence of an electrolyte, for example ammonium bromide, or by means of chlorine or bromine in an aqueous or anhydrous alcohol, conveniently methanol.
It has now been found that, as indicated in Patent No. 340507, the oxidation can be carried out not only in a solution containing an alcohol, but also in an alcohol-free medium.
The inventive method for the preparation of pyridoxine, wherein compounds of the formula
EMI1.3
in which Rj, R2 and R3 denote hydrogen or an acyl group, or salts of these compounds are oxidized in an alcohol-free medium and the compound obtained is subjected to hydrolysis in an acidic or neutral medium, a pyridine ring being formed by condensation, is characterized in that the Oxidation is carried out using one of the following oxidizing agents: halogens, e.g. B. chlorine and bromine; Halogen and hypohalous acids and their salts, e.g. B. hypochlorous acid and hypobromous acid and their alkali and alkaline earth metal salts, e.g. B. sodium chlorate and sodium hypochlorite; Hydrogen peroxide; Peroxy acids and their salts, such as.
B. the alkali and alkaline earth metal salts and ammonium salts, e.g. B. peroxysulfuric acid (Caro's acid), peroxydisulfuric acid and their ammonium salts; Peracids, e.g. B. perbenzoic acid and peracetic acid; Bichromates and chromic acid, e.g. B. potassium dichromate, in the presence of sulfuric acid; Permanganate, e.g. B.
Potassium permanganate, in the presence of sulfuric acid; Nitric acid; Oxides of nitrogen.
If the oxidation is carried out with chlorine or bromine, pyridoxine can be obtained directly without prior isolation of the oxidation product formed, since this is hydrolyzed directly to pyridoxine by the presence of acid and water.
For technical as well as economic reasons it has proven to be best to carry out the oxidation with water as the sole solvent, especially since the oxidation product formed does not need to be isolated in this case, but is hydrolyzed directly to pyridoxine.
Depending on the oxidizing activity of the oxidizing agent used, the temperature at which the oxidation is carried out can be varied within a wide range. So you can use a temperature between about -80 C and the boiling point of the reaction medium. According to the most expedient embodiment of the invention, in which water is used as the solvent, the oxidation is best carried out at a temperature between approximately 0 and 100 ° C., provided that the oxidation takes place at atmospheric pressure. However, it can also be carried out using overpressure, if this is desired.
If hydrogen peroxide is used as the oxidizing agent, the temperature is expediently kept between 60 and 100 ° C., preferably between 70 and 90 ° C. The oxidation and hydrolysis are expediently carried out with stirring.
The time required for the desired reactions, i.e. the oxidation and hydrolysis, is very different and can vary widely, e.g. From a few minutes to about 75-100 hours, depending on the temperature, the oxidizing agent, etc. The oxidation is usually carried out without exclusion of atmosphere, but can also be carried out under an inert gas, e.g. B. nitrogen, can be made if desired.
As the reaction proceeds, the pH of the reaction medium varies between approximately 10 and 0 depending on the oxidizing agent used. The reaction medium preferably has a pH between approximately 7 and 0, which, if necessary, can be adjusted using both mineral acids and organic acids; preferably it is in such cases with hydrohalic acids, e.g. B.
Hydrochloric acid, or brought to the desired value with sulfuric acid.
The oxidation can also be carried out in the presence of a catalyst, e.g. B. ferrous sulfate and vanadium pentoxide, can be made, whereby the rate of oxidation is increased.
In carrying out the method according to the present invention, it is particularly expedient to use hydrogen peroxide as the oxidizing agent, in which case water is the best solvent. According to this embodiment, the substituted aminofuran can advantageously be used in the form of the corresponding amine hydrochloride and the oxidation can be carried out in a hydrochloric acid medium. A particularly good pyridoxine yield is obtained when the amount of H 2 O 2, calculated on 1 mol of amine hydrochloride, is between 1 and 3 mol, preferably between 2 and 4 mol.
If an even larger excess of hydrogen peroxide is used, it has been shown that this does not have a detrimental effect on the yield either, and such a large excess can therefore be used if desired. The amount of hydrochloric acid added to the reaction mixture can conveniently vary between 0.5 and 3 moles per mole of amine hydrochloride. An amount of hydrochloric acid which is below the lower limit given gives a lower yield, and a substantial excess of hydrochloric acid does not result in any special advantages.
If a metal hypochlorite is used as the oxidizing agent, e.g. B. sodium hypochlorite, this can be introduced into the reaction mixture in the form of a hydrate, but conveniently it is in the form of a solution, e.g. B. a 0, 755n aqueous solution supplied. The commercially available preparation Clorox has this concentration.
The ratio between the amount of hypochlorite and furan is not critical and can be so low that it corresponds to the stoichiometric amount, i.e. a molar ratio of 1: 1. In most cases, however, higher yields are obtained when using an excess of hypochlorite, preferably 1.2-1.4 moles of hypochlorite per mole of furan. To ensure that the reaction is carried out under acidic conditions, an acid can also be added to the reaction mixture. Any acid can be used for this, but it is most convenient to use a mineral acid, e.g. B. hydrochloric acid to take. The acid can be supplied as such in the form of an aqueous solution. The amount of acid is not critical, but should be large enough to keep the reaction mixture acidic throughout the reaction.
If the oxidation is carried out in water as the sole solvent and with chlorine (or bromine) as the oxidizing agent, it is expedient to use about 1 mole of chlorine or a slight excess of chlorine per mole of aminofuran. The amount of chlorine used is not critical, but it has been shown that with more than about 3 moles of chlorine per mole of aminofuran, no better results are obtained than with an amount of chlorine of 1 to 3 moles. The temperature during the oxidation can be between about +100 C and -5 C vary; a temperature between + 300 C and 5OC is appropriate.
After adding the desired amount of chlorine at this temperature, the reaction mixture is conveniently treated with water, whereupon the reaction mixture in an open container for a short time, for. B. 10-30 minutes, heated, preferably boiled. During the heating of the reaction mixture, the oxidation product is converted directly to pyridoxine.
In the examples below, the temperatures are given in C.
Examples 1-6 2- (a-Aminoethyl) -3, 4-bis (hydroxymethyl) furan hydrochloride is dissolved in aqueous hydrochloric acid, whereupon the resulting solution at room temperature with an aqueous hydrogen peroxide solution which is 10.70 / o (weight / weight) Contains H202, and water is added. No heat development can be observed here. The clear, pale yellow colored solution is heated to 80 ° C., whereupon water is removed by azeotropic distillation using butanol. After filtering, the filter cake is rinsed with butanol and dried in vacuo, pyridoxine being obtained in the form of almost white crystals.
The conditions used in these experiments and the results obtained are given in the following table:
Table 1 I = 2- (α-aminoethyl) -3, 4-bis (hydroxymethyl) furan
II = the corresponding hydrochloride Example 10, 7% H 2 O 2 heating time yield
No.
Charge HCL in ml mol H2O in ml at 80 C% 1 0.0492 mol of the mixture 18 ml, 5n 0.0984 mol 25 ml 20 minutes 15 bond 1
2 1 g of compound II 6 ml, 2n 0.00964 mol 11 ml 2 hours 62 = 0.00482 mol
35 g of the compound II 30 ml, 2n 0.0484 mol 18 ml 1/2 hour 36 = 0.0242 mol
4 2 hours 61
5 4 hours 65
6 3, 5 hours 67
Examples 7-21
A series of tests was carried out in the following manner. The results obtained are shown in Table 2 below.
In these experiments the molar ratio between the hydrogen peroxide or hydrochloric acid and the amine hydrochloride used was varied.
In addition, the total volume of the reaction medium was varied. The experiments show that a good yield of pyridoxine is obtained when the amount of hydrogen peroxide, calculated on the amount of amine hydrochloride used, is between 0.5 and 6 moles of H 2 O 2 per mole of amine hydrochloride. The best yield is obtained using approximately 2 to 4 moles of H 2 O 2 per mole of amine hydrochloride. A substantial excess of hydrogen peroxide does not appear to have a detrimental effect on the yield and can therefore be used if so desired.
The table also shows that the amount of hydrochloric acid added should preferably be between 0.5 and 3 mol per mol of amine hydrochloride.
If the amount of hydrochloric acid is less than 0.5 mol, the yield is poor, and a substantial excess of hydrochloric acid evidently brings no advantages.
The experiments in question were carried out in such a way that the amine hydrochloride was first dissolved in water, after which hydrochloric acid and hydrogen peroxide solution (0.175 g / ml) were added. The solution was heated to 80 ° C. for some time while stirring vigorously, no discoloration of the solution being observed. Butanol was added and the water was removed by azeotropic distillation and the solution was concentrated to a volume of approximately 50 ml. The concentrate was cooled to 10 ° C., whereupon the precipitate formed was filtered off, washed with 10 ml of butanol and dried at 40 ° C. overnight. The product was almost white.
Table 2 Charge: 5 g (0.0242 moles) 2- (α-aminoethyl) -3, 4-bis (hydroxymethyl) furan hydrochloride; the amount of hydrogen peroxide (15% aqueous solution [weight / weight]) was varied; the amount of hydrochloric acid (In) was varied; Temperature: 80 C.
The components were mixed by shaking the flask prior to heating.
Example water addition to time yield
No. Mol H2O2 Mol In HCl to the total volume hours of ml hours%
7 0, 0121 0, 015 60-65 2 3mu 20 8 0, 242 3.5 55
9 0.030 23/4 52
10 0, 0361 0 3, 5 22
11 0091 32 12 "0, 0180 33 63 13 65 72 14 130 34
15 7 48 16 0, 0225 60-65 3, 5 71
17 0, 030 67 18 0, 060 57
19 0, 0484 0, 030 67
20 0, 060 0, 0373 63
21 0, 0725 0,
045 85 61 Examples 22-33
Yet another number of experiments were made, varying the heating time and temperature. The results obtained in these experiments show that the optimum temperature when using water as the reaction medium and hydrogen peroxide as the oxidizing agent is between approximately 60 and 100.degree. However, it should be noted - which is also evident from the table - that lower temperatures can also be used, in particular if the oxidation is carried out with stirring in the presence of a catalyst. The experiments were carried out in the same manner as indicated in Examples 7-21, and the starting components were mixed together by shaking the flask before heating.
The results obtained are shown in the following table:
Table 3
5 g (0.0242 moles) of 2-4 bis (hydroxymethyl) furan hydrochloride (α-aminoethyl) -3.4;
0.0362 moles H 2 O 2 (15% w / w);
0.0225 moles in HCl; 30 ml of water.
Example temperature time
yield
No. C hours
22 22 3, 5 tracks
23 40 3, 5 tracks Example temperature time
yield
No. C hours
24 60 3, 5 15%.
25 60 16 59 / o
26 60 32 650 / o
27 60 64 67 /
28 80 3, 5 71 / o
29 100 Vg 57 "/.
30 100 2/3 570 / a
31 100 1 67 / o
32 100 13/4 67 / o
33 100 3, 5 67%
If the reaction proceeds without stirring, the optimal time will vary with temperature, taking approximately 3-4 days at 60 ° C and less than an hour at 100 ° C. The oxidation with hydrogen peroxide is preferably carried out at a temperature between 70 and 90 C for about 1-20 hours.
Examples 34-40
In further experiments it has been shown that the amount of HCl used is to a certain extent critical and that the oxidation gives better results if carried out with stirring. A very good yield can e.g. B. be achieved if one carries out the oxidation at about 80 C for about 3.5 hours using about 0.5 to 5 moles of HCl per mole of amine hydrochloride.
The results obtained in these tests are given in the following table:
Table 4 Charge: 5 g (0.0242 moles) of 2- (α-aminoethyl) -3,4-bis (hydroxymethyl) -furan-HCl; HO and ln or 2n HCl; Water up to a total volume of 65 ml.
The reaction was carried out at 80 ° C. with vigorous stirring.
Example H202 HC1 Time Yield PU
No. moles moles hours% pH
34 0, 0242 0, 0150 3, 5 40
35 0, 0360 0, 0180 3, 5 75 1, 0
36 0, 0360 0, 0180 3, 5 74
37 0, 0360 0, 0225 3, 5 73 0, 6
38 0, 0360 0, 0225 3, 5 65
39 0, 0360 0, 0360 3, 5 70 0, 3
40 0, 0484 0, 060 3 52
The experiments given above were repeated using the corresponding 2- (a-aminoethyl) -3, 4-bis (hydroxymethyl) furan. Exactly the same result was obtained when the amount of hydrochloric acid used was increased by the amount required to neutralize the diol.
Example 41
5 g (0.0242 mol) of 2- (α-aminoethyl) -3S4-bis (hydroxymethyl) furan hydrochloride were dissolved in 35 ml of water. 15 ml of 2N sulfuric acid (0.015 mol) and 10.3 ml (0.084 mol) of a hydrogen peroxide solution (0.159 g H 2 O 2 / ml) were added and the mixture was heated at 80 ° C. for 3.5 hours without that some discoloration occurred. The reaction mixture was then neutralized with 5N NaOH and the water was removed by azeotropic distillation using butanol as an additive. After the sodium sulfate and sodium chloride precipitates had been filtered off, the solution was acidified with 30 ml of 1N hydrochloric acid and the water was distilled off azeotropically with butanol.
The solution was concentrated to a volume of 50 ml and cooled, whereupon the precipitate was filtered off and dried at 40 ° C. overnight. The yield of pyridoxine was 2.4 g (49 / o). The product was yellow-brown and, as it was found, contained 94.5 / o pyridoxine.
The fact that a lower yield is obtained when using sulfuric acid instead of hydrochloric acid is partly due to losses during the isolation of the pyridoxine formed.
Example 42
5 g (0.0242 mol) 2- (a-aminoethyl) -3, 4-bis (hydroxymethyl) furan hydrochloride, 9 ml (0.0 180 mol) 2N HCl, 7.3 ml (0.0360 mol) Hydrogen peroxide, 0.1 g FeSO4. 7 H2O and 50 ml of water are introduced into a 200 ml round bottom flask. The mixture is left to stand for 20 hours at approximately 25 C and then shows a negative reaction with potassium iodide starch paper; this proves that all of the hydrogen peroxide has been used up. The solution is then heated for 5 minutes at 100 ° C. and the water is removed by azeotropic distillation with butanol in vacuo (distillation temperature 35 ° C.). The resulting precipitate is filtered off and dried at 40 ° C. in vacuo.
In this way, 2.6 g (52 / o) pyridoxine is obtained as a brown-colored substance with a melting point of 207 to 208 C.
This experiment shows that the rate of oxidation is increased by using a catalyst (FeSO4). If the oxidation is carried out at a higher temperature (70-85 ° C.) for 10 minutes, a yield of about 52% is also obtained.
Example 43
5 g (0.0242 mol) 2- (a-aminoethyl) -3, 4-bis (hydroxymethyl) furan hydrochloride, 9 ml (0.018 mol) 2N HCl, 7.3 ml hydrogen peroxide solution (0.0360 mol H202), 0.025 g of V205 and 50 ml of water are placed in a 250 ml round bottom flask. The temperature is kept at 80 ° C. for 2 hours with stirring, whereupon a negative reaction with KJ starch paper is obtained. This shows that all of the added hydrogen peroxide has been consumed. After filtering off, the water is removed by azeotropic distillation with butanol, and the precipitate formed is filtered off.
In this way, pyridoxine is obtained in a yield of 2.1 g (42 / b). The product melts at 205 to 207 C.
Example 44
5 g (0.0242 mol) 2- (a-aminoethyl) -3X4-bi (hydroxymethyl) furan hydrochloride, 5.1 g (0.048 mol) NaC103, 0.025 g V205, 7 ml (0.048 mol) 035 mol) 5N HCl and 50 ml of water are introduced into a 250 ml round bottom flask. The temperature is kept at 75 ° C. for 3 hours with stirring. After filtering off, the water is removed by azeotropic distillation with butanol, and the resulting precipitate is filtered off. In this way, pyridoxine is obtained in a yield of 0.5 g.
Example 45
5 g (0.0242 mol) 2- (a-aminoethyl) -3X4-bis (hydroxymethyl) furan hydrochloride, 22.5 ml (0.045 mol) 2N HCl, 4.1 g (0.0182 mol ) Ammonium persulfate [(NH4) 2S208] and 40 ml of water are placed in a 200 ml round bottom flask. The temperature is kept at 80 ° C. for half an hour, whereupon the mixture with KJ starch paper shows a negative reaction. The water is removed by azeotropic distillation with butanol and the pyridoxine formed is isolated as in the previous example. 2.34 g are obtained, corresponding to 47% of the theoretical yield.
Example 46
15.2 ml of an HSOg solution are prepared in a manner known per se; this amount, which contains 0.41 g (0.0036 mol) H2SO5, is cooled to -15 ° C., whereupon the solution is treated with 0.5 g (0.00242 mol) 2- (a-aminoethyl) -3, 4- bis (hydroxymethyl) furan hydrochloride and 0.9 ml (0.0018 mol) of 2N HCl are added. The solution is kept at -15 ° C. for 20 hours, after which air is allowed to flow through the solution for 30 minutes to remove chlorine. The solution is then heated on the steam bath for 20 minutes and the pyridoxine formed is isolated in the manner indicated above. Yield: 0.02 g.
Example 47
0.5 g (0.00242 mol) 2- (α-aminoethyl) -3, 4bis (hydroxymethyl) furan hydrochloride, 0.9 ml (0.0018 mol) 2N HCl and 54 ml C6H5COOOH solution (prepared on in a manner known per se; the amount given corresponds to 0.5 g (0.036 mol) of C6H5COOOH) are introduced into a 200 ml flask and the solution is left to stand at + 4 ° C. for 24 hours. After this time, the solution still shows a positive reaction with KJ starch paper, and crystals with a melting point of about 117 C have separated out (benzoic acid melts at 120 C). The solution is left to stand for a further 24 hours at room temperature, after which it shows a negative reaction with KJ starch paper.
The solution is then heated on the steam bath for 20 minutes and the water is removed by azeotropic distillation with butanol. After the salt mixture has been separated off, the amount of pyridoxine is determined by the absorption in the ultraviolet spectrum. Yield: 0.29 g of vitamin B, corresponding to 58% of the theoretical yield.
Example 48
A mixture of 2.5 g (0.0121 mol) 2- (a-amino-ethyl) -3, 4-bis (hydroxymethyl) furan hydrochloride, 4.5 ml (0.09 mol) 2N HCl, 16 ml (0.0180 mol) CH3COOOH solution (prepared in a manner known per se and free from hay2) and 7 ml water are divided into three equal portions.
The first portion of the solution is left to stand for 7 days at + 4 ° C (positive reaction with KJ starch paper). After keeping them at room temperature for a further 6 days, you get a negative reaction with KJ starch paper. The solution is heated on the steam bath for 20 minutes, after which the water is removed by azeotropic distillation with butanol in vacuo. The product is worked up in the manner described above, and pyridoxine is obtained in a yield of 0.39 g (44 / o).
The second portion of the above solution is heated on the steam bath for 45 minutes, whereupon it reacts negatively with KJ starch paper. The solution is subjected to azeotropic distillation with butanol in vacuo and treated further in the manner described above. Pyridoxine is obtained in a yield of 0.4 g, corresponding to 45 ouzo of the theoretical amount.
Example 49
2.07 g (0.01 mol) of 2- (α-aminoethyl) -3, 4-bis (hydroxymethyl) furan hydrochloride are dissolved in 15 ml (0.03 mol) of 2N sulfuric acid, whereupon the solution is reduced to 0 C. and, within 5 minutes, a solution of 0.756 g (0.0048 mol) of potassium permanganate in 25 ml of water, cooled to 0 C., is added. The reaction solution is left to stand for 2 hours at room temperature, after which it is heated at 600 ° C. for 10 minutes. After neutralization, the water is removed by azeotropic distillation with butanol, the warm mixture is filtered and the filtrate is acidified with 10 ml of 1N hydrochloric acid.
The water is then removed by azeotropic distillation and the precipitate is filtered off, 0.2 g of pyridoxine being obtained; this corresponds to 5 / o of the theoretical amount.
Example 5O
2.07 g (0.01 mol) of 2- (α-aminoethyl) -3, 4-bis (hydroxymethyl) furan hydrochloride and 12 ml (0.03 mol) of 2.5N nitric acid are placed in a 25 ml round bottom flask introduced, after which the solution is boiled for 15 minutes, cooled and neutralized.
After the water has been separated off by azeotropic distillation with butanol, the sticky precipitate formed is filtered off; it is found to contain pyridoxine in an amount corresponding to approximately 4 "A; of the theoretical yield (determined by UV analysis). No pyridoxine can be detected in the butanol solution.
Example 51
12.1 g of crystalline 2- (a-aminoethyl) -3, 4-bis (hydroxymethyl) -furan hydrochloride are dissolved in 100 ml of water, whereupon 6.6 ml of 12.1N hydrochloric acid are added. 97 ml of 0.755N aqueous sodium hypochlorite solution are then added with thorough stirring, the clear solution is heated to 800 ° C. for 5 minutes and the mixture is evaporated to dryness in vacuo. After recrystallization from 90 / o ethanol, pyridoxine hydrochloride is obtained in a yield of 87 to 91 ID / o.