Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylham- stoffen.
Zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen wurden bereits verschiedene Verfahren vorgeschlagen. In allen diesen Verfahren traten jedoch Schwierigkeiten auf. In einigen Fällen waren die Ausbeuten infolge von Nebenreaktionen zu gering. Eine andere Schwierigkeit ergab sich aus der Verwendung von Reagenzien, welche entweder giftig oder teuer oder unstabil sind.
Zweck der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von Sulfonylharnstoffen mit hypoglykämischer Wirkung in hohen Ausbeuten und einem Minimum an Nebenreaktionen mit Ausgangsmaterialien, welche ungiftig, stabil und billig sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Sulfonylharnstoffe ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkali-oder Erdalkalisalz eines Sulfan, amids der Formel RS02NH2 mit einem symmetrischen Harnstoff der Formel R'NHCONHR'zur Reaktion bringt, wobei R und R'substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-oder Aralkylradikale bedeuten. Die Reaktion lässt sich z. B. durch folgende Gleichung wiedergeben :
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und kann beispielsweise ohne Lösungsmittel oder in einer organischen Flüssigkeit durchgeführt werden.
Das als Nebenprodukt entstehende Amin wird unter den Reaktionsbedingungen im allgemeinen verdampft und kontinuierlich entfernt. Die Reaktion verläuft mit nahezu quantitativer Ausbeute mit einem m Minimum an Nebenreaktionen. Den freien Sulfonylharn stoff erhält man aus dem anfallenden Salz durch Ansäuern.
Beispiele für Sulfonamidsalze, welche verwendet werden können, sind die Alkali-und Erdalkalisalze von Benzolsulfonamid, p-Toluolsulfonamid, p-Chlor- benzolsulfonamid, Sulfanilamid, N4-Acetyl-sulfanil- amid, p-Nitrobenzolsulfonamid, p-Carbäthoxy-benzol- sulfonamid, Benzylsulfonamid, Methansulfonamid und Athansulfonamid. Ausser diesen beispielsweise genannten Verbindungen können auch andere Sulfonamide, sowohl aliphatische wie auch aromtische, verwendet werden.
Die Sulfonamidsalze lassen sich leicht herstellen durch Auflösen des entsprechenden Sulfonamids in einer wässerigen Lösung oder Suspension einer Alkalioder Erdalkalibase, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, oder eines stark basischen Salzes, wie Natriumcarbonat, und Ein dampfen zur Trockne. Es ist nicht nötig, das Sulfonamidsalz zu isolieren. Gewünschtenfalls kann man ein freies Sulfonamid, eine Alkali-oder Erdalkalibase und einen symmetrischen disubstituierten Harn- staff miteinander zur Reaktion bringen. In diesem Fall bildet sich das Sulfonamidsalz in situ und reagiert dann mit dem disubstituierten Harnstoff.
Zu den verschiedenen symmetrischen disubsti- tuierten Harnstoffen, welche sich als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren eignen, gehören z. B. :
1, 3-Dimethyl-harnstoff,
1, 3-Diäthyl-harnstoff,
1, 3-Di-n-butyl-harnstoff,
1, 3-Diisoamyl-harnstoff,
1, 3-Diphenyl-harnstoff und
1, 3-Di-p-methoxy-phenyl-harnstoff.
Es ist von wesentlicher Bedeutung, dass der verwendete Harnstoff symmetrisch disubstituiert ist.
Unsymmetrisch substituierte Harnstoffe eignen sich zur Umsetzung mit Sulfonamidsalzen nicht,. da sie mit Sulfonamiden auf mehrere andere Arten reagieren können, was Nebenreaktionen und. geringe Ausbeute zur Folge hat. Tetrasubstituierte Harnstoffe, in welchen alle H-Atome durch Substituenten ersetzt worden sind, reagieren mit Sulfonamiden überhaupt nicht und kommen aus diesem Grunde nicht in Betracht.
Ausser den beispielsweise angeführten Verbindun- gen sind auch andere symmetrisch disubstituierte Harnstoffe brauchbare Ausgangsstoffe. Im allgemeinen sind am wertvollsten die niedrigen 1, 3-Dialkyl- harnstoffe, in welchen jedes Alkylradikal 1-5 C Atome enthält, da die bei der Reaktion als Nebenprodukt anfallenden primären Amine sich unter optimalen Reaktionsbedingungen verflüchtigen.
Die als Ausgangsmaterialien zu verwendenden Harnstoffe lassen sich herstellen durch Reaktion von Harnstoff mit primärem Aminhydrochlorid oder Amin ; (Molverhältnis 1 : 2), deren Kohlenwasserstoff-Radi- kalgruppe im substituiertenHarnstoff gewünschtwird.
Beispielsweise lässt sich 1, 3-Di-n-butyl-harnstoff herstellen durch Reaktion von einem Mol Harnstoff mit 2 Mol n-Butylamin-hydrochlorid. Ein vorteilhaftes Verfahren zur Durchführung dieser Reaktion besteht darin, die Reaktionsteilnehmer ohne Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur von ungefähr 150 C zu vereinigen. Die Reaktion kann auch in Lösung durchgeführt werden. Ein Teil des Aminreagens kann durch das als Nebenprodukt bei der Sulfonylharnstoff- Synthese anfallende Amin geliefert werden.
Es hat sich gezeigt, dass ein Uberschuss an Harnstoff in den meisten Fällen ein sehr günstiges Reak tionsmedz, um abgiibt ; statt dessen könalen jed'och auch inerte Lösungsmittel von geringer Flüchtigkeit verwendet werden. Diese Lösungsmittel können polar oder unpolar sein. Es ist zweckmässig, ein Lösungs- mittel mit einem Siedepunkt von nicht unter 100 C und vorzugsweise darüber zu verwenden. Ein Beispiel für ein besonders zweckmässiges Lösungsmittel ist sek.
Butylbenzol. Weitere Kohlenwasserstoffe von geringer Flüchtigkeit können als Lösuingsmittel ebenfalls Ver- wendung finden sowie auch polare Lösungsmittel, z. B. Diäthylenglykol usw.
Die zur Durchführung der Reaktion geeignete Temperatur liegt fin Bereich von etwa 75 bis etwa 250 C. Der optimale Temperaturbereich liegt im allgemeinen bei 150 bis 170 C. Innerhalb dieses Temperaturbereichs ist die Reaktion in kurzer Zeit beendet, und das als Nebenprodukt anfallende Amin wird verdampft.
Das Verfahren lässt sich bei Atmosphärendruck wie auch bei vermindertem Druck durchführen. Ge wöhnlich arbeitet man bei Atmosphärendruck, doch ist die Anwendung von vermindertem Druck zur Unterstützung der Verflüchtigung des Amins zweckmässig, wenn das bei der Reaktion gebildete Amin eine geringe Flüchtigkeit besitzt. Auch andere Vorkehren, welche bewirken, dass die Reaktion vollstän- dig verläuft, liegen im Bereich der Erfindung.
Nach Beendigung der Reaktion kann das als Produkt anfallende Sulfonylharnstoffsalz von den andern Bestandteilen des Reaktionsgemisches abgetrennt werden. Welches Isolierungsverfahren bevorzugt wird, hängt von der Natur der vorhandenen andern Nebenprodukte ab. Beispielsweise verdünnt man zum Abtrennen des Sulfonylhamstoffprodukts entweder von nicht zur Reaktion gelangtem 1, 3-Di butylharnstoff oder von Carbanilid das Reaktionsgemisch mit Wasser und trennt das lösliche Sulfonyl- harnstoffsalz vom unlöslichen substituierten Harnstoff durch Filtration ab.
Falls zur Durchführung der Reaktion ein mit Wasser nicht mischbares Lösungs- mittel verwendet wurde, kann man Wasser zusetzen und das Sulfonylharnstoffsalz aus der wässerigen Schicht gewinnen. Um den freien Sulfonylharnstoff zu erhalten, kann man die wässerige Lösung des Salzes ansäuern, vorzugsweise mit einer verdünnten Lösung einer Mineralsäure.
Zu den gemäss vorliegender Erfindung erhältlichen Sulifonylharnstoffen mit hypoglykämischer Wirkung gehören ebenfalls die neuen Verbindungen der Formel
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in welcher X ein Halogen und R'ein Alkylraclikal mit 1-5 GAtomen darstellt. Als Halogen wird Chlor bevorzugt.
Ein hypoglykämisches Mittel dieses Typs von hervorragender Wirkung ist 1-n-Butyl-3- (p chlor-benzol-sulfonyl)-harnstoff. Diese Verbindung wird hergestellt durch Reaktion von 1, 3-Di-n-butylharnstoff mit einem Alkali-oder Erdalkalisalz von p-Chlor-benzol-sulfonamid. Im allgemeinen werden diese neuartigen Alkyl-halogen-benzol-sulfonylharn- stoffe durch Reaktion eines 1, 3 < Dialkyl-harnstoffs mit einem Alkali-oder Erdalkalisalz eines Halogenbenzol- sulfonamids hergestellt.
Ausser diesen neuartigen Alkyl-halogen-benzolsulfonylharnstoffen lassen sich weitere Sulfonylharnstoffe mit hoher hypoglykämischer Wirkung nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellen, beispielsweise die Verbindung 1-n-Butyl-3- (p-toluol-sulfonyl)- harnstoff, welche für ihre hervorragend hohe hypo glykämische Wirkung bekannt ist, durch Reaktion von 1, 3-Di-n-butylharnstoff mit dem Natriumsalz oder einem andern Alkali-oder Erdalkalisalz von p-Toluol-sulfonamid. Weitere Sulfonylharnstoffe mit hoher hypoglykämischer Wirkung sind 1-Phenyl-3- (p-toluol-sulfonyl)-harnstoff,
welcher durch Reaktion von Carbanilid mit p-Toluol-sulfonamid hergestellt wird, und l-n-Butyl-3-sulfanilyl-harnstoff, welchen man durch Reaktion von 1, 3-Di-n-butyl-harnstoff mit einem Alkali-oder Erdalkalisalz von Sulfanilamid erhält. Weitere Sulfonylharnstoffe, welche hypogly kämische Wirkung besitzen, sind : 1- (p-Methoxy-phenyl)-3- (p-toluolsulfonyl)- harnstoff, l-Isoamyl-3^ (p-nitrobenzolsulfonyl)-hamstoff,
1-n-Butyl-3- (p-nitrobenzolsulfonyl)-harnstoff, l-Phenyl-3-benzol-sulfonylharnstoff sowie 1-Athyl-3- (p-toluol-sulfonyl)-haxnstoff.
Die Verbindung 1-n-Butyl-3- (p-chlorbenzol sulfonyl)-harnstoff, die durch das erfindungsgemässe Verfahren neu zugänglich wurde, zeigt bei oraler Ver abreichung eine sehr hohe hypoglykämische Wirkung.
Untersuchungen an Mäusen ergaben, dass diese Verbindung bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 18, 7 mg/kg Körpergewicht den Blutzuckergehalt auf 83 /o desjeniDgen des umbehandelten Tieres herabsetzt. Höhere Dosierungen setzen den Zuckergehalt des Blutes noch weiter herab. Eine Dosis von 150 mg/kg Körpergewicht ergab eine Erniedrigung des Blutzuckergehaltes auf 52 /o des Gehaltes im unbebandelten) Tier.
Daraus geht hervor, dass die Wirkung dieser Verbindung vergleichbar ist mit der jenigen von 1-n-Butyl-3-(p-toluolsulfonyl)-harnstoff, welcher bereits als ein sehr hochwirksames hypo glykämisches Mittel bekannt ist. Es wurde gefunden, dass der Blutzuckerspiegel seinen tiefsten Wert ungefähr 2 Stunden nach der Verabreichung erreicht, und dass er während ungefähr einer bis mehr als drei weiteren Stunden hernach, je nach der Menge des verabreichten Sulfonylharnstoffs, einen niedrigen Wert beibehält.
Die Verbindung l-n-Butyl-3-(p-chlorbenzol- sulfonyl)-harnstoff ist auch beim Menschen ein wirk- sames hypoglykämisches Mittel und kann mehrmals täglich oral verabreicht werden in einer Tagesdosis von etwa 1-10 g für Erwachsene.
Beispielsweise kann man auch 1-n-Butyl-3- (p toluolsulfonyl)-harnstoff beim Menschen in Tages dosierungen'von etwa 1-10 g verabreichen. Die Tagesdosis für 1-n-Butyl-3-sulfanilylharnstoff liegt für den Menschen ebenfalls bei 1 bis 10 g.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 27, 55 g 1, 3-Di-n-butyl-hamstoff und 16, 42 g des Natriumsalzes von p-Chlor-benzol- sulfonamid wurde unter Stickstoff unter Rühren während 4 Stunden und 20 Minuten auf 150 C erhitzt.
Das Gemisch wurde auf 100 C abgekühlt, mit 60 cm3 heissem Wasser verdünnt, auf 5 C gekühlt und filtriert zur Rückgewmnung von unverbrauchtem Dibutylharnstoff (17, 2 g). Das Filtrat wurde auf pH 2, 5 angesäuert, worauf man den 1-n-Butyl-3- (p-chlor benzolsulfonyl)-harnstoff abfiltrierte und mit Wasser wusch. Die Ausbeute betrug 17, 2 g oder 76, 8 ouzo der Theorie, und der Schmelzpunkt lag bei 115, 5 bis
116, 5 C. Beim Umkristallisieren des Produkts aus wässerigem Aceton blieb der Schmelzpunkt unver ändert.
Analyse :
Berechnet fUr C11H15CIN2O3S: C 45, 4a'/o ; H 5, 20 /o ; N 9, 63 /o ; Cl 12, 18 /o
Gefunden :
C 45, 54 O/o ; H 5, 02 /o ; N 9, 47 /o ; Cl 12, 01 O/o
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 4, 64 g 1, 3-Diäthyl-hamstoff und 3, 86 g des Natriumsalzes von p-Toluol-sulfonamid wurde bei Atmosphärendruck während 1 Stunde und 27 Minuten, unter Rühren auf 170-180 C erhitzt. Das Gemisch wurde auf 110 C gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH von 5, 5 angesäuert.
Der 1-Äthyl-3-(p- toluol-sulfonyl)-harnstoff, welcher beim Ansäuern ausfiel, wurde auf einem Filter gesammelt und zunächst mit Wasser und anschliessend mit wässerigem Aceton gewaschen. Das Produkt wurde aus wässe- rigem Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 2, 72 g, und der Schmelzpunkt lag bei 139-142 C.
Die Analyse des Produkts ergab :
Berechnet für ClOH14N203S' :
C 49, 5 O/o ; H 5, 83 O/o N 11, 55 O/o
Gefunden :
C 49, 63 /ff ; H 5, 49 O/o N 11, 62 /o
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 29 g des Natriumsalzes von p-Toluolsulfonamid und 51, 6 g 1, 3-Di-n-butyl-harnstoff wurde während 8 Stunden unter Rühren bei einem absoluten Druck von 250 mm Hg auf 150 C erhitzt. Das Vakuum wurde unterbrochen und das Gemisch auf 125 C abkühlen gelassen und mit 125 cm3 heissem Wasser verdünnt.
Hierauf kühlte man weiter ab bis auf 25 C und filtrierte zur Ent fernung von überschüssigem Dibutylharnstoff. Es wurden 24, 2 g Dibutyl-harnstoff zurückgewonnen.
Das Filtrat wurde mit 4 g Holzkohle behandelt und in ein Gemisch von 120 cm3 1, 25n Salzsäure und 90 cm3 Aceton gegossen. Der 1-n-Butyl-3- (p-toluol sulfonyl)-harnstoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute betrug 37, 8 g oder 93, 3 /o der Theorie, und der Schmelzpunkt lag bei 128 bis 129, 5 C. Die reine Verbindung schmolz bei 128, 5 bis 129, 5 C,
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 8, 48 g Carbandlid (1, 3-Di- phenyl-hamstoff) und 3, 86 g des Natriumsalzes von p-Toluo-sulfonamid wurde unter Rühren 18 Minuten lang auf 240-250 C erhitzt.
Das Gemisch wurde auf 25 C abgekühlt, mit Wasser geläutert und filtriert zur Entfernung von nicht zur Reaktion gelangtem Carbanilid. Das Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure teilweise neutralisiert bis zu einem pH von 7, 3, zur Entfernung von Verunreinigungen filtriert und weiter auf pH 4, 9 angesäuert. Der. 1-Phenyl-3- (p- toluol-sulfonyl)-harnstoff wurde auf einem Filter gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute betrug 3, 55 g und der Schmelzpunkt lag bei 165, 5 bis 168, 5 C. Das Produkt wurde aus wässerigem Äthanol umkristallisiert und zeigte dann einen Schmelzpunkt von 163-170 C.
Die Analyse des Produkts ergab sich wie folgt :
Berechnet für Cl4Hl4N203S :
C 58, 0 1/1) ; H 4, 87 /o und N 9, 66 ouzo
Gefunden :
C 58, 200/o ; H 4, 6011/o und N 9, 820/o
Beispiel 5
Zu einer warmen Lösung von 25, 8 g 1, 3-Di-n- butyl-harnstoff in 200 cm3 sek. Butylbenzol. gab man 14, 68 g des Natriumsalzes von Sulfanilamid. Das Gemisch wurde in einer Atmosphäre von strömendem Stickstoff bei Atmosphärendruck 6 Stunden lang unter Rühren auf 150 C erhitzt. Hierauf kühlte man das Gemisch ab und verdünnte mit 62, 5 cm3 Wasser.
Die Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Holzkohle behandelt und mit ver dünnter Salzsäure teilweise neutralisiert bis zu einem pH von 8, 2. Das nicht zur Reaktion gelangte Sulfanilamid wurde abfiltriert und wog 0, 81 g. Das das Produkt enthaltende Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 5, 3 angesäuert. Der 1-Butyl-3- sulfanilyl-harnstoff, welcher ausfiel, wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 15, 25 g, entsprechend einer Ausbeute von 75 % der Theorie.
Der Schmelzpunkt des Produkts betrug 137, 5 bis 140 C.
Beispiel 6
Zu einer wannen Lösung von 25, 8 g 1, 3-Di-n- butyl-harnstoff in 200 cm3 sek. Butylbenzol gab man 17, 91 g des Natriumsalzes von N4-Acetyl-sulfanil- amid. Das Gemisch wurde unter Rühren 5 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Holzkohle behandelt und mit verdünnter Salzsäure teilweise neutralisiert bis zu einem pH von 7, 7. Eine geringe Menge unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit ver dünnter Salzsäure auf einen pH von 3, 9 angesäuert, wobei das Produkt ausfiel. Der 1-n-Butyl-3- (N4- acetylsulfanilyl)-harnstoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Die Ausbeute betrug 17, 9 g, und der Schmelzpunkt lag bei 186-189 C.
Der 1-n-Butyl-3- (N4-acetylsulfanilyl)-harnstoff wurde zu 1-n-Butyl-3-sulfanilylhamstoff hydrolysiert, indem man 5 g der Verbindung mit 5 cm3 konzentrierter Salzsäure in 20 cm3 Wasser 1 Stunde lang auf Rückfluss erhitzte, rasch abkühlte, den pH mit Natriumhydroxyd-Lösung auf 5, 1 stellte und filtrierte.
Das erhaltene Produkt wurde als 1-n-Butyl-3-sulf- anilyl-harnstoff identifiziert.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 25, 8 g 1, 3-Di-n-butyl-harnstoff und 16, 8 g des Natriumsalzes von p-Nitrobenzolsulfonamid wurde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren während 1 stunde. auf 145-165 C erhitzt.
Das Gemisch wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt, weiter auf 25 C abgekühlt und filtriert zur Entfer nung des nicht zur Reaktion gelangten Dibutylham- stoffs. Das Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure teilweise neutralisiert bis zu einem pH von 7, 3 und zur Entfernung von nicht zur Reaktion gelangtem p-Nitro-benzolsulfonamid filtriert. Das Filtrat wurde dann mit verdünnter Salzsäure auf pH 3, 8 angesäuert.
Der 1-n-Butyl-3- (p-nitro-benzolsulfonyl)-harnstoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute betrug 9, 4 g. Das Produkt wurde aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt betrug 165 bis 168 C.
Analyse :
Berechnet für C11H15N3O5S : C 43, 9 O/o ; H 5, 03 /o ; N13, 95"/.
Gefunden :
C 44, 03 /0 ; H 4, 79 /0 ; N 14, 28 /o
Zur Untersuchung der hypoglykämischen Wir kunig wurden folgende Versuche unternommen : Man liess männliche Ratten mit einem Gewicht von 140 bis 200 g, welche vor der Verwendung mindestens eine Woche lang im Laboratorium gehalten worden waren, über Nacht (während etwa 18 Stunden) fasten.
Am Versuchstag wurden die Ratten. gewogen und in Gruppen von. 8 bis 10 Tieren. eingeteilt. Die Ver suchsverbindung wurde in einem kleinen Volumen 5 böiger Natronlauge gelöst, welche Lösung mit Sörensenscher Pufferlösung (pH 7, 8) verdünnt wurde. Das jeder Ratte verabreichte Volumen betrug 2, 0 cm3/100 g Körpergewicht. Zu Beginn wurde aus dem Schwanz eine Blutprobe (0, 1 cm3) entnommen, worauf sofort durch eine Magensonde das Versuchsmaterial eingegeben wurde. Während der nächsten 5 Stunden wurden. im Zwischemräumen von je 1 Stunde weitere Blutproben entnommen und auf Blutzucker analysiert nach der kolorimetrischen Methode von Nelson, J. Biol.
Chem., 153, (1944), unter Verwendung von Arsenmolybdat als Farbreagens.
Bei der Berechnung der Ergebnisse wird der Blutzucker ausgedrückt in mlg/cm3 Vollblut. Die zu Beginn entnommene Blutprobe eitgibt den Vergleichswert und wird als 100 /o bezeichnet.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Tabelle
Blutzucker in % des Anfangsgehalts orale Dosis
Verbindung Stunden mg/kg
1 2 3 4 5 1-n-Butyl-3- (p-chlor-benzolsulfonyl)-hamstoff 300 62 44 150 52 59 37, 5 76 101
18, 7 83 107 1-n-Butyl-3-(3,4-dichlor-benzolsulfonyl)-harnstoff 300 70 84 1-Äthyl-3-(p-toluol-sulfonyl)-harnstoff 300 67 72 150 85 85 1-n-Butyl-3-(p-toluol-sulfonyl)-harnastoff 300 53 46 43 47 47 150 56 45 44 50 66 75 39 43 46 67 80 37, 5 68 106
18, 7 82 105 1-Phenyl-3-(p-toluol-sulfonyl)-harnstoff 300 67 80
150 60 68 75 59 90
37, 5 77 94
18, 7 87 92 1-(p-Methoxy-phenyl)-3-(p-toluol-sulfonyl)-harnstoff 300 73 76
150 65 69
37,
5 79 106 l-n-Butyl-3-benzolsulfonylharnstoff 300 85 64 1-Phenyl-3-benzolsulfonylharnstoff 300 64 77 1-n-butyl-3-sulfanilylharnstoff 300 62 74
150 69 80 75 73 96
37, 5 82 94 1-n-Buty-3-(p-nitro-benzolsulfonyl)-harnstoff 300 74 119 150 89 119 l-Isoamyl-3-(p-nitro-benzolsulfonyl)-harnstoff 300 58 99
Process for the preparation of sulfonylureas
The present invention relates to a process for the preparation of new sulfonyl urea.
Various processes have been proposed for the preparation of sulfonylureas. However, difficulties have arisen in all of these procedures. In some cases the yields were too low due to side reactions. Another difficulty has arisen from the use of reagents which are either toxic or expensive or unstable.
The purpose of the present invention is to produce sulfonylureas with hypoglycemic activity in high yields and with a minimum of side reactions with starting materials which are non-toxic, stable and inexpensive.
The process according to the invention for the preparation of the sulfonylureas is characterized in that an alkali or alkaline earth metal salt of a sulfane amide of the formula RS02NH2 is reacted with a symmetrical urea of the formula R'NHCONHR ', where R and R' are substituted or unsubstituted alkyl , Aryl, alkaryl or aralkyl radicals. The reaction can be e.g. B. represented by the following equation:
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and can be carried out, for example, without a solvent or in an organic liquid.
The amine formed as a by-product is generally evaporated under the reaction conditions and continuously removed. The reaction proceeds with almost quantitative yield with a minimum of side reactions. The free sulfonylurea is obtained from the resulting salt by acidification.
Examples of sulfonamide salts which can be used are the alkali and alkaline earth salts of benzenesulfonamide, p-toluenesulfonamide, p-chlorobenzenesulfonamide, sulfanilamide, N4-acetylsulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonamide, p-carbethoxy-benzenesulfonamide, Benzylsulfonamide, methanesulfonamide and athanesulfonamide. In addition to these compounds mentioned as examples, other sulfonamides, both aliphatic and aromatic, can also be used.
The sulfonamide salts can be easily prepared by dissolving the corresponding sulfonamide in an aqueous solution or suspension of an alkali or alkaline earth base, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or calcium hydroxide, or a strongly basic salt, such as sodium carbonate, and evaporating to dryness. It is not necessary to isolate the sulfonamide salt. If desired, a free sulfonamide, an alkali or alkaline earth base and a symmetrical disubstituted urine can react with one another. In this case the sulfonamide salt forms in situ and then reacts with the disubstituted urea.
The various symmetrical disubstituted ureas which are suitable as starting materials for the process according to the invention include, for. B.:
1, 3-dimethyl urea,
1, 3-diethyl urea,
1, 3-di-n-butyl urea,
1, 3-diisoamyl urea,
1, 3-diphenyl urea and
1,3-Di-p-methoxy-phenyl-urea.
It is essential that the urea used is symmetrically disubstituted.
Unsymmetrically substituted ureas are not suitable for reaction with sulfonamide salts. since they can react with sulfonamides in several other ways, causing side reactions and. results in low yield. Tetrasubstituted ureas, in which all H atoms have been replaced by substituents, do not react at all with sulfonamides and are therefore out of the question.
In addition to the compounds listed as examples, other symmetrically disubstituted ureas can also be used as starting materials. In general, the lower 1,3-dialkyl ureas, in which each alkyl radical contains 1-5 C atoms, are the most valuable, since the primary amines obtained as a by-product during the reaction volatilize under optimal reaction conditions.
The ureas to be used as starting materials can be prepared by reacting urea with primary amine hydrochloride or amine; (Molar ratio 1: 2) whose hydrocarbon radical group is desired in the substituted urea.
For example, 1,3-di-n-butyl urea can be produced by reacting one mole of urea with 2 moles of n-butylamine hydrochloride. An advantageous method of carrying out this reaction is to combine the reactants at an elevated temperature of about 150 ° C. in the absence of a solvent. The reaction can also be carried out in solution. Part of the amine reagent can be supplied by the amine obtained as a by-product in the synthesis of sulfonylurea.
It has been shown that an excess of urea in most cases is a very cheap reaction medicine to give off; Instead, however, inert solvents of low volatility can also be used. These solvents can be polar or non-polar. It is advisable to use a solvent with a boiling point not below 100 ° C. and preferably above. An example of a particularly useful solvent is sec.
Butylbenzene. Other hydrocarbons of low volatility can also be used as solvents, as can polar solvents, e.g. B. Diethylene Glycol, etc.
The temperature suitable for carrying out the reaction is in the range from about 75 to about 250 C. The optimum temperature range is generally from 150 to 170 C. Within this temperature range, the reaction is completed in a short time and the amine obtained as a by-product is evaporated.
The process can be carried out at atmospheric pressure as well as at reduced pressure. Usually one works at atmospheric pressure, but the use of reduced pressure to assist the volatilization of the amine is expedient if the amine formed in the reaction has a low volatility. Other precautions which ensure that the reaction proceeds to completion are also within the scope of the invention.
After the reaction has ended, the sulfonylurea salt obtained as product can be separated off from the other constituents of the reaction mixture. Which isolation method is preferred depends on the nature of the other by-products present. For example, to separate the sulfonylurea product, either 1,3-di-butylurea which has not reacted or carbanilide, the reaction mixture is diluted with water and the soluble sulfonylurea salt is separated from the insoluble substituted urea by filtration.
If a water-immiscible solvent was used to carry out the reaction, water can be added and the sulfonylurea salt can be obtained from the aqueous layer. In order to obtain the free sulfonylurea, the aqueous solution of the salt can be acidified, preferably with a dilute solution of a mineral acid.
The sulifonylureas with hypoglycemic action obtainable according to the present invention also include the new compounds of the formula
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in which X represents a halogen and R 'represents an alkylraclical with 1-5 G atoms. Chlorine is preferred as the halogen.
A hypoglycemic agent of this type of excellent activity is 1-n-butyl-3- (p-chloro-benzene-sulfonyl) -urea. This compound is produced by reacting 1,3-di-n-butylurea with an alkali or alkaline earth salt of p-chloro-benzene-sulfonamide. In general, these novel alkyl halobenzene sulfonylureas are prepared by reacting a 1,3 dialkyl urea with an alkali or alkaline earth metal salt of a halobenzenesulfonamide.
In addition to these novel alkyl-halogen-benzenesulfonylureas, other sulfonylureas with a high hypoglycemic effect can be produced by the process according to the invention, for example the compound 1-n-butyl-3- (p-toluenesulfonyl) urea, which is known for its excellent hypoglycemic activity Effect is known by reaction of 1, 3-di-n-butylurea with the sodium salt or another alkali or alkaline earth salt of p-toluene sulfonamide. Other sulfonylureas with a high hypoglycemic effect are 1-phenyl-3- (p-toluene-sulfonyl) -urea,
which is produced by reacting carbanilide with p-toluenesulfonamide, and in-butyl-3-sulfanilyl urea, which is obtained by reacting 1,3-di-n-butyl urea with an alkali or alkaline earth metal salt of sulfanilamide . Other sulphonylureas, which have hypoglycemic effects, are: 1- (p-methoxyphenyl) -3- (p-toluenesulphonyl) urea, l-isoamyl-3 ^ (p-nitrobenzenesulphonyl) urea,
1-n-butyl-3- (p-nitrobenzenesulfonyl) urea, l-phenyl-3-benzene sulfonylurea and 1-ethyl-3- (p-toluene sulfonyl) urea.
The compound 1-n-butyl-3- (p-chlorobenzene sulfonyl) urea, which was newly accessible by the process according to the invention, shows a very high hypoglycemic effect when administered orally.
Studies on mice showed that this compound, when administered orally at a dose of 18.7 mg / kg body weight, reduced the blood sugar content to 83% that of the treated animal. Higher doses lower the sugar content of the blood even further. A dose of 150 mg / kg body weight resulted in a lowering of the blood sugar level to 52% of the level in the untreated animal.
This shows that the effect of this compound is comparable to that of 1-n-butyl-3- (p-toluenesulfonyl) urea, which is already known to be a very potent hypoglycemic agent. It has been found that the blood sugar level reaches its lowest level about 2 hours after administration and that it remains low for about one to more than three additional hours afterwards, depending on the amount of sulfonylurea administered.
The compound l-n-butyl-3- (p-chlorobenzenesulfonyl) urea is also an effective hypoglycaemic agent in humans and can be administered orally several times a day in a daily dose of about 1-10 g for adults.
For example, 1-n-butyl-3- (p-toluenesulfonyl) urea can also be administered to humans in daily dosages of about 1-10 g. The daily dose for 1-n-butyl-3-sulfanilylurea for humans is also 1 to 10 g.
example 1
A mixture of 27.55 g 1,3-di-n-butylurea and 16.42 g of the sodium salt of p-chlorobenzenesulfonamide was heated to 150 ° C. for 4 hours and 20 minutes under nitrogen with stirring.
The mixture was cooled to 100 ° C., diluted with 60 cm3 of hot water, cooled to 5 ° C. and filtered to recover unused dibutylurea (17.2 g). The filtrate was acidified to pH 2.5, whereupon the 1-n-butyl-3- (p-chlorobenzenesulfonyl) urea was filtered off and washed with water. The yield was 17.2 g or 76.8 ouzo of theory and the melting point was 115.5 bis
116, 5 C. When the product was recrystallized from aqueous acetone, the melting point remained unchanged.
Analysis:
Calculated for C11H15CIN2O3S: C 45.4a '/ o; H 5.20 / o; N 9.63 / o; Cl 12, 18 / o
Found :
C 45.54 O / o; H 5.02 / o; N 9.47 / o; Cl 12.01 O / o
Example 2
A mixture of 4.64 g of 1,3-diethyl urea and 3.86 g of the sodium salt of p-toluenesulfonamide was heated to 170-180 ° C. at atmospheric pressure for 1 hour and 27 minutes, with stirring. The mixture was cooled to 110 ° C., diluted with water and acidified to a pH of 5.5 with dilute hydrochloric acid.
The 1-ethyl-3- (p-toluene-sulfonyl) -urea, which precipitated on acidification, was collected on a filter and washed first with water and then with aqueous acetone. The product was recrystallized from aqueous alcohol. The yield was 2.72 g, and the melting point was 139-142 C.
The analysis of the product showed:
Calculated for ClOH14N203S ':
C 49.5 O / o; H 5.83 O / o, N 11.55 O / o
Found :
C 49, 63 / ff; H 5.49 O / o N 11.62 / o
Example 3
A mixture of 29 g of the sodium salt of p-toluenesulfonamide and 51.6 g of 1,3-di-n-butylurea was heated to 150 ° C. for 8 hours with stirring at an absolute pressure of 250 mm Hg. The vacuum was interrupted and the mixture was allowed to cool to 125 ° C. and diluted with 125 cm3 of hot water.
It was then cooled further down to 25 ° C. and filtered to remove excess dibutylurea. 24.2 g of dibutyl urea were recovered.
The filtrate was treated with 4 g of charcoal and poured into a mixture of 120 cm3 of 1, 25N hydrochloric acid and 90 cm3 of acetone. The 1-n-butyl-3- (p-toluene sulfonyl) urea was filtered off and washed with water. The yield was 37.8 g or 93.3 / o of theory, and the melting point was 128 to 129.5 C. The pure compound melted at 128.5 to 129.5 ° C.
Example 4
A mixture of 8.48 g of Carbandlid (1,3-diphenylurea) and 3.86 g of the sodium salt of p-toluosulfonamide was heated to 240-250 ° C. for 18 minutes with stirring.
The mixture was cooled to 25 ° C., refined with water and filtered to remove any carbanilide which had not reacted. The filtrate was partially neutralized with dilute hydrochloric acid up to a pH of 7.3, filtered to remove impurities and further acidified to pH 4.9. Of the. 1-phenyl-3- (p-toluenesulfonyl) urea was collected on a filter and washed with water. The yield was 3.55 g and the melting point was 165.5 to 168.5 C. The product was recrystallized from aqueous ethanol and then had a melting point of 163-170 C.
The analysis of the product resulted as follows:
Calculated for Cl4Hl4N203S:
C 58.0 1/1); H 4, 87 / o and N 9, 66 ouzo
Found :
C 58.200 / o; H 4, 6011 / o and N 9, 820 / o
Example 5
To a warm solution of 25.8 g of 1,3-di-n-butyl urea in 200 cm3 sec. Butylbenzene. were added 14.68 g of the sodium salt of sulfanilamide. The mixture was heated to 150 ° C. in an atmosphere of flowing nitrogen at atmospheric pressure for 6 hours with stirring. The mixture was then cooled and diluted with 62.5 cm3 of water.
The layers were separated and the aqueous layer was treated with charcoal and partially neutralized with dilute hydrochloric acid to a pH of 8.2. The unreacted sulfanilamide was filtered off and weighed 0.81 g. The filtrate containing the product was acidified to pH 5.3 with dilute hydrochloric acid. The 1-butyl-3-sulfanilyl urea which precipitated was filtered off and washed with water. 15.25 g were obtained, corresponding to a yield of 75% of theory.
The melting point of the product was 137.5 to 140 C.
Example 6
To a tub solution of 25.8 g of 1,3-di-n-butyl urea in 200 cm3 sec. Butylbenzene was given to 17.91 g of the sodium salt of N4-acetyl-sulfanilamide. The mixture was stirred and refluxed for 5 hours, cooled and diluted with water. The layers were separated and the aqueous layer was treated with charcoal and partially neutralized with dilute hydrochloric acid to a pH of 7.7. A small amount of insoluble material was filtered off. The filtrate was acidified to a pH of 3.9 with dilute hydrochloric acid, whereupon the product precipitated. The 1-n-butyl-3- (N4-acetylsulfanilyl) urea was filtered off and washed with water.
The yield was 17.9 g, and the melting point was 186-189 C.
The 1-n-butyl-3- (N4-acetylsulfanilyl) urea was hydrolyzed to 1-n-butyl-3-sulfanilylurea by refluxing 5 g of the compound with 5 cm3 of concentrated hydrochloric acid in 20 cm3 of water for 1 hour , cooled rapidly, adjusted the pH to 5.1 with sodium hydroxide solution and filtered.
The product obtained was identified as 1-n-butyl-3-sulfanilyl urea.
Example 7
A mixture of 25.8 g 1,3-di-n-butylurea and 16.8 g of the sodium salt of p-nitrobenzenesulfonamide was in a nitrogen atmosphere with stirring for 1 hour. heated to 145-165 C.
The mixture was cooled, diluted with water, further cooled to 25 ° C. and filtered to remove the dibutylurea which had not reacted. The filtrate was partially neutralized with dilute hydrochloric acid to a pH of 7.3 and filtered to remove p-nitrobenzenesulfonamide which had not reacted. The filtrate was then acidified to pH 3.8 with dilute hydrochloric acid.
The 1-n-butyl-3- (p-nitro-benzenesulfonyl) urea was filtered off and washed with water. The yield was 9.4 g. The product was recrystallized from aqueous ethanol. The melting point was 165 to 168 C.
Analysis:
Calculated for C11H15N3O5S: C 43.9 O / o; H 5.03 / o; N13, 95 "/.
Found :
C 44.03 / 0; H 4.79/0; N 14, 28 / o
To investigate the hypoglycemic We kunig the following experiments were undertaken: Male rats weighing 140 to 200 g, which had been kept in the laboratory for at least one week before use, were fasted overnight (for about 18 hours).
On the day of the experiment, the rats were. weighed and in groups of. 8 to 10 animals. assigned. The test compound was dissolved in a small volume of 5 gusty sodium hydroxide solution, which solution was diluted with Sörensenscher buffer solution (pH 7.8). The volume administered to each rat was 2.0 cm3 / 100 g body weight. At the beginning, a blood sample (0.1 cm3) was taken from the tail, after which the test material was immediately entered through a gastric tube. During the next 5 hours were. Additional blood samples are taken every 1 hour in between and analyzed for blood sugar according to the colorimetric method of Nelson, J. Biol.
Chem., 153, (1944) using arsenic molybdate as a color reagent.
When calculating the results, the blood sugar is expressed in mlg / cm3 whole blood. The blood sample taken at the beginning gives the comparison value and is designated as 100 / o.
The results are compiled in the table below.
table
Blood sugar in% of the initial level, oral dose
Compound hours mg / kg
1 2 3 4 5 1-n-Butyl-3- (p-chlorobenzenesulfonyl) urea 300 62 44 150 52 59 37, 5 76 101
18, 7 83 107 1-n-Butyl-3- (3,4-dichlorobenzenesulfonyl) urea 300 70 84 1-Ethyl-3- (p-toluenesulfonyl) urea 300 67 72 150 85 85 1- n-Butyl-3- (p-toluenesulfonyl) -urea 300 53 46 43 47 47 150 56 45 44 50 66 75 39 43 46 67 80 37, 5 68 106
18, 7 82 105 1-phenyl-3- (p-toluene-sulfonyl) -urea 300 67 80
150 60 68 75 59 90
37, 5 77 94
18, 7 87 92 1- (p-methoxyphenyl) -3- (p-toluene-sulfonyl) -urea 300 73 76
150 65 69
37,
5 79 106 l-n-butyl-3-benzenesulfonylurea 300 85 64 1-phenyl-3-benzenesulfonylurea 300 64 77 1-n-butyl-3-sulfanilylurea 300 62 74
150 69 80 75 73 96
37, 5 82 94 1-n-Buty-3- (p-nitro-benzenesulfonyl) -urea 300 74 119 150 89 119 l-Isoamyl-3- (p-nitro-benzenesulfonyl) -urea 300 58 99