Verfahren zur Herstellung von bis-tertiären Glykolen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer bis-tertiärer Glykole, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Bis-tertiäre Glykole der Formel
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worin R, einen Alkylenrest mit insgesamt 4-7 Kohlenstoffatomen und 4 Kettengliedern zwischen den beiden Valenzen und R2 einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten, sind bisher nicht bekanntgeworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen eine ausgezeichnete hypnotische und sedative Wirksamkeit. Überdies kommen sie als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer pharmakologisch wertvoller Stoffe in Betracht.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Glykole ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein a-Hydroxy-Keton (a-Ketol) der Formel
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mit einer Metallacetylenverbindung kondensiert.
Man kann die Kondensation beispielsweise in flüssigem, trockenem Ammoniak oder in wasserfreien organischen Lösungsmitteln, wie Methylal, Di äthyläther oder deren Gemisch, Formamid, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, durchführen. Als Metallacetylenverbindungen können beispielsweise Alkalimetallacetylide verwendet werden, welche z. B. in situ entweder vor der Reaktion durch Umsetzung von Acetylen mit den in Ammoniak gelösten Metallen oder während der Reaktion gebildet werden. Im letzteren Fall setzt man beispielsweise Acetylen mit dem a-Ketol in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines fein suspendierten Alkalihydroxyds um.
Im weiteren kann man auch die a-Hydroxyketone mit Acetylenmonomagnesiumhalogenid in einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran, als Lösungsmittel umsetzen. Eine Suspension der Grignardkomponente in Tetrahydrofuran wird z. B. durch portionenweise Zugabe einer Lösung von Athyl- magnesiumbromid in Tetrahydrofuran zu einer gesättigten Lösung von Acetylen in Tetrahydrofuran unter ständigem weiterem Einleiten von Acetylen erhalten (E. R. H. Jones, L. Skatteböl und M. C.
Whiting, J. Chem. Soc. 1956, 4765-68). Dabei erfolgt die weitere Zugabe von Magnesiumverbindung zweckmässig erst nach beendigter Äthanentwicklung und erneuter Sättigung des Reaktionsgemisches mit Acetylen, so dass letzteres stets im Überschuss vorhanden ist.
Die Anwesenheit einer freien Hydroxylgruppe in der Ketonkomponente hat naturgemäss zur Folge, dass sowohl Metallacetylid wie Acetylenmagnesiumhalogenid in mindestens molarem Überschuss angewandt werden müssen.
Zu den a-Ketolen der Formel II, worin R2 durch die Methylgruppe verkörpert ist, gelangt man beispielsweise durch Kondensation von cycloaliphatischen Ketonen mit Alkalimetallacetyliden und Wasseranlagerung an die so erhaltenen-2ithinyl- cycloalkanole. Ferner sei die von Billimoria et al.
(J. Chem. Soc. 1951, 3067) beschriebene Umsetzung von a-Hydroxy-carbonsäuren mit Methyllithium erwähnt.
Ausgangsstoffe der Formel II, die einen Alkyl rest R2 mit 2 4 Kohlenstoffatomen enthalten, er- hält man aus den Cyanhydrinen entsprechender cycloaliphatischer Ketone. Diese können zur Verschliessung der Hydroxylgruppe beispielsweise acyliert oder mit Dihydropyran oder einem Vinyläther umgesetzt werden. Die so erhaltenen Verbindungen, also z. B. l-Acyloxy-l-tetrahydropyranyloxy- oder l-(a-Alkoxy-äthoxy)-cycloalkancarbonsäurenitrile, lassen sich mit niedermolekularen Alkylmagnesiumhalogeniden zu Iminen umsetzen, aus welchen durch Hydrolyse die a-Hydroxy-ketone der Formel II erhältlich sind.
Als Beispiele solcher Verbindungen seien das l-Acetyl-, l-Propionyl-, l-Butyryl- und 1 -Isobutyryl-cyclopentanol, l-Acetyl-methylcyclopen- tanol sowie l-Acetyl-dimethylcyclopentanol genannt.
Beispiel
In einem mit Kühler, Rührer, Toluolthermometer, Gaseinleitungsrohr und Tropftrichter ausgerüsteten Rührkolben von 350 ml Inhalt, der in einem Kohlendioxyd-Acetonbad unter 400 gekühlt wird, bringt man 100 ml trockenes Ammoniak. Bei -40 bis - 500 werden zunächst 0,1 g krist. Ferrinitrat zugegeben und darauf 0,4 g Natrium. Nachdem die zunächst auftretende tiefblaue Färbung in Grau übergegangen ist, werden weitere 4,6 g Natrium in feinen Stückchen zugegeben. Wenn die tiefblaue Färbung wiederum nach Grau umgeschlagen hat, wird noch eine halbe Stunde weitergerührt. Hierauf werden etwa 5 Liter trockenes Acetylengas eingeleitet und dann unter weiterem Einleiten von Acetylen innerhalb 10 Minuten 12,8 g l-Acetyl-cyclopentanol in 20 ml absolutem Äther zutropfen gelassen.
Nach beendetem Zutropfen wird eine Stunde unter ständigem Einleiten von Acetylen weitergerührt. Dann lässt man innerhalb von 10-15 Stunden die Temperatur auf etwa 200 steigen, wobei durch Zugabe von absolutem Äther die Masse rührbar gehalten wird.
Nun wird das Reaktionsgemisch zwei Stunden unter Erwärmen am Äther-Rückfluss gerührt, dann bei 09 mit 50 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und hydrolysiert und hierauf mit 500/obiger Schwefelsäure kongosauer gestellt. Das Reaktionsprodukt wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung nach dem Neutralwaschen und Trocknen über Magnesiumsulfat eingeengt. Bei der Vakuumdestillation des Rückstandes erhält man das 3-Methyl-4,4-tetramethylen-butin-( 1 )-diol-(3 4) vom Kp15 117118O.
Process for the production of bis-tertiary glycols
The present invention relates to a process for the preparation of new bis-tertiary glycols which have valuable pharmacological properties.
Bis-tertiary glycols of the formula
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where R is an alkylene radical with a total of 4-7 carbon atoms and 4 chain links between the two valences and R2 is a low molecular weight alkyl radical, have not yet become known. As has now been found, these compounds have excellent hypnotic and sedative activity. They can also be used as intermediate products for the production of other pharmacologically valuable substances.
The process according to the invention for the preparation of these glycols is characterized in that an α-hydroxy ketone (α-ketol) of the formula
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condensed with a metal acetylene compound.
The condensation can be carried out, for example, in liquid, dry ammonia or in anhydrous organic solvents such as methylal, diethyl ether or a mixture thereof, formamide, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide. As metal acetylene compounds, for example, alkali metal acetylides can be used which z. B. be formed in situ either before the reaction by the reaction of acetylene with the metals dissolved in ammonia or during the reaction. In the latter case, acetylene, for example, is reacted with the α-ketol in an organic solvent in the presence of a finely suspended alkali metal hydroxide.
In addition, you can also use the a-hydroxy ketones with acetylene monomagnesium halide in an ether, e.g. B. tetrahydrofuran, implement as a solvent. A suspension of the Grignard component in tetrahydrofuran is z. B. by adding a solution of ethyl magnesium bromide in tetrahydrofuran in portions to a saturated solution of acetylene in tetrahydrofuran with continual further introduction of acetylene (E. R. H. Jones, L. Skatteböl and M. C.
Whiting, J. Chem. Soc. 1956, 4765-68). In this case, the further addition of magnesium compound takes place only after the evolution of ethane has ended and the reaction mixture has been saturated again with acetylene, so that the latter is always present in excess.
The presence of a free hydroxyl group in the ketone component naturally means that both metal acetylide and acetylene magnesium halide must be used in at least a molar excess.
The α-ketols of the formula II, in which R2 is represented by the methyl group, are obtained, for example, by condensation of cycloaliphatic ketones with alkali metal acetylides and addition of water to the 2ithynyl cycloalkanols thus obtained. Furthermore, that of Billimoria et al.
(J. Chem. Soc. 1951, 3067) described reaction of α-hydroxycarboxylic acids with methyllithium mentioned.
Starting materials of the formula II which contain an alkyl radical R2 with 2-4 carbon atoms are obtained from the cyanohydrins of corresponding cycloaliphatic ketones. These can be acylated, for example, or reacted with dihydropyran or a vinyl ether to close off the hydroxyl group. The compounds thus obtained, so z. B. l-acyloxy-l-tetrahydropyranyloxy or l- (a-alkoxy-ethoxy) -cycloalkanecarboxylic acid nitriles can be converted with low molecular weight alkylmagnesium halides to imines, from which the a-hydroxy-ketones of the formula II can be obtained by hydrolysis.
Examples of such compounds are l-acetyl, l-propionyl, l-butyryl and 1-isobutyryl-cyclopentanol, l-acetyl-methylcyclopentanol and l-acetyl-dimethylcyclopentanol.
example
100 ml of dry ammonia are placed in a 350 ml stirred flask equipped with a condenser, stirrer, toluene thermometer, gas inlet tube and dropping funnel, which is cooled in a carbon dioxide-acetone bath below 400. At -40 to -500, 0.1 g of crystalline Ferric nitrate was added and then 0.4 g of sodium. After the initially appearing deep blue color has turned gray, a further 4.6 g of sodium are added in fine pieces. When the deep blue color has turned gray again, stirring is continued for half an hour. About 5 liters of dry acetylene gas are then passed in and 12.8 g of 1-acetyl-cyclopentanol in 20 ml of absolute ether are then added dropwise, with further introduction of acetylene, over a period of 10 minutes.
After the end of the dropwise addition, stirring is continued for one hour while constantly passing in acetylene. Then the temperature is allowed to rise to about 200 within 10-15 hours, the mass being kept stirrable by adding absolute ether.
The reaction mixture is then stirred for two hours with warming under reflux of ether, then 50 ml of saturated ammonium chloride solution is added at 09 and hydrolyzed and then made Congo acidic with 500% sulfuric acid. The reaction product is taken up in ether and the ethereal solution is concentrated after washing neutral and drying over magnesium sulphate. Vacuum distillation of the residue gives 3-methyl-4,4-tetramethylene-butyn- (1) -diol- (3 4) of the boiling point 15 117118O.