Verfahren zur Herstellung von Ammoniumverbindungen von Tetrahydrofuranen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ammoniumverbindungen von Tetrahydrofuranen der Formel
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in welchen Ru, 1 bis 4 gleiche oder verschiedene aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische oder
O-heterocyclische Reste, Ri einen aliphatischen, araliphatischen oder aroma tischen Rest, z. B. einen niedermolekularen Al- kyl-oder Alkenylrest, oder Aralkyl-oder Aryl rest, R, einen aliphatischen Rest, z.
B. einen niedermole kularen Alkyl-oder Alkenylrest, oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Alkylen iminorest mit 5 oder 6 Ringgliedern oder den
Morpholinorest, R3 einen aliphatischen oder araliphatischen Rest, z. B. einen Alkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Alkenyl oder Aralkylrest, und Ane ein einwertiges Anion einer Halogenwasser stoffsäure, Alkylschwefelsäure oder Arylsulfon säure bedeuten. Diese Verbindungen besitzen wertvolle neurophysiologische Eigenschaften.
Die Reste Roder Formel I können insbesondere Alkyl-, Halogenalkenyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-oder Arylreste sowie Hydroxyalkylreste, Acyloxyalkylreste, Tetrahydropyranyloxyalkylreste und Alkylidendioxyalkylreste, Benzyloxyalkylreste, Alkanoyl-und Alkanonylreste bzw. Alkenylreste sein.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein tertiäres Amin der Formel
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mit einem reaktionsfähigen Ester eines aliphatischen oder araliphatischen Alkohols der Formel R3An (III) wobei An den dem Anion einer Halogenwasserstoffsaure, Alkylschwefelsäure oder Arylsulfonsäure entsprechenden Säurerest bedeuten, umsetzt.
Die Quaternierung der tertiären Amine kann in An-oder Abwesenheit von organischen Lösungsmit teln, nötigenfalls unter Erwärmen, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel seien beispielsweise Di äthyläther, Aceton, Butanon, Athylacetat, Tetrahydrofuran und Benzol genannt.
Gewünschtenfalls kann Ane durch ein anderes Anion ersetzt werden. Der Austausch eines Anions durch ein anderes kann z. B. mittels doppelter Umsetzung, z. B. eines Jodids einer oben definierten Ammoniumbase mit einem Silbersalz, z. B. mit einer Silberchloridsuspension oder einer Silbernitratlösung, erfolgen. Anderseits kann man auch Lösungen von definitionsgemässen Ammoniumsalzen mit Säuren oder mit Salzen versetzen, deren Anionen mit den quatemären Ammoniumbasen schwerlösliche Salze bilden. Schliesslich erhält man eine grosse Zahl von Salzen dadurch, dass man die Base aus einem ihrer Salze in Freiheit setzt, z. B. mittels eines Anionenaustauscherharzes oder, bei Verwendung eines Halogenids, z. B. auch mittels feuchten Silberoxyds, und hierauf die Base mit einer beliebigen Säure neutralisiert.
Die als Ausgangsstoffe in Betracht kommenden tertiären Amine der Formel II kann man beispielsweise herstellen, indem man eine Metallverbindung des Propargyl-tetrahydropyranyläthers mit einem Carbonsäureanhydrid zu einem (y-Acyl-propargyl)tetrahydropyranyl-äther umsetzt, an denselben ein sekundäres Amin der Formel RlNHR2 anlagert, den erhaltenen (y-Acyl-tertiäramino-allyl)-tetra- hydropyranyläther katalytisch bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert oder sonstwie reduziert und den dabei entstandenen d-substituierten (8-Hy- droxy-,-tertiäramino-butyl)-tetrahydropyranyl-äther mit ringschliessenden Mitteln, insbesondere Phosphorsaure, behandelt.
Eine weitere Herstellungsmethode für geeignete Ausgangsstoffe geht von gegebenenfalls substituierten 4,5-Dihydrofuran-3-carbonsäurealkylestern aus, deren einfachster Vertreter nach Korte und Machleidt, B. 88,1684 (1955) aus Butyrolacton durch Kondensation mit einem Ameisensäureester mittels Natrium, Umsetzung des erhaltenen Natriumsalzes des a-Hydroxymethylenbutyrolactons mit methanolischer Salzsäure unter innermolekularer Disproportionierung zum 2-Methoxy-tetrahydrofuran-3-carbonsäuremethylester und Abspaltung von Methanol mittels Schwefelsäure herstellbar ist. Die 4,5-Dihydrofuran 3-carbonsäure-alkylester werden hydriert, in ihre Amide oder Hydrazide übergeführt und dem Hoff mannschen bzw. Curtiusschen Abbau unterworfen.
Bevorzugt wird die Zersetzung der Azide mit Benzylalkohol und Hydrogenolyse der erhaltenen 3-Carbobenzyloxy-amino-tetrahydrofurane zu 3-Amino-tetrahydrofuranen, welche anschliessend, insbesondere durch Behandlung mit Alkylierungsmitteln, in N, N-disubstituierte 3-Amino-tetrahydrofurane der Formel II übergeführt werden. Weitere Wege zu primären 3-Amino-tetrahydrofuranen gehen von gegebenenfalls C-substituierten Asparaginsäureestern aus, welche beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid zu 2-Amino-butan-1, 4-diolen reduziert oder mittels eines Grignardreagens in 1,1,4,4-tetrasubstituierte 2-Amino-butan-1, 4-diole übergeführt werden ; beide Verbindungstypen lassen sich mit ringschlie- ssenden Mitteln, z.
B. mit Schwefelsäure, in die gewünschten primären 3-Amino-tetrahydrofurane umwandeln. Verwendet man anstelle der Asparaginsäureester zu den vorstehend angegebenen Reaktionen N, N-disubstituierte Asparaginsäureester, so erhält man nach Ringschluss direkt tertiäre 4-Aminotetrahydrofurane entsprechend der Formel II.
Zwischenprodukte, welche einen oder mehrere in Hydroxyalkylreste überführbare Reste Rll ent- halten, können mittels der den jeweiligen Resten R" entsprechenden Reaktion in Ausgangsstoffe der Formel II mit hydroxyalkylsubstituiertem Tetrahydrofuranring übergeführt werden. Benzyloxyalkyl- substituierte Verbindungen lassen sich z. B. zu hydroxyalkylsubstituierten Verbindungen hydrogenolysieren. Acyloxyalkylsubstituierte Verbindungen können insbesondere alkalisch und durch Tetrahydropyranyloxyalkyl-oder Alkyliden-dioxyalkylreste substituierte Verbindungen sauer hydrolysiert werden.
Im Tetrahydrofuranring nicht weiter substituierte Ammoniumsalze der Formel I liegen naturgemäss in zwei enantiomorphen Formen vor ; die Einführung eines Substituenten in den Tetrahydrofuranring hat das Auftreten zweier Stereoisomerenpaare mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften zur Folge.
Wenn man von optisch aktiven Verbindungen, wie z. B.
Asparaginsäureestern, ausgeht, kann man unter Umständen auch zu optisch aktiven Endstoffen gelangen. Anderseits können Racemate von quaternären Ammoniumsalzen bzw.-basen in an sich bekannter Weise, z. B. durch tÇberführung in Salze optisch aktiver Säuren, in die optisch aktiven Isomeren aufgelöst werden.
Beispiel 1
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden : a) 81,5 g Propargyl-tetrahydropyranyl-äther (hergestellt nach Henbest, Jones und Walls, J. Chem.
Soc. 1950,3649) werden in 250 cm3 abs. Äther gelöst ; unter Rühren und Eiskühlung wird eine ätherische Lösung von 37 g Butyllithium oder von 49 g Phenyllithium zutropfen gelassen. Die gelbliche, trübe Lösung wird noch 2 Stunden unter Eiskühlung und nach Entfernung der Kühlung bis zum Erreichen der Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird die erhaltene Lösung der Lithiumverbindung des Propargyl-tetrahydropyranyl-äthers unter Stickstoff in einen trockenen Tropftrichter übergeführt, der sich auf einem überdies mit Rührer, Kühler und Stickstoffeinleitungsrohr versehenen Vierhalskolben befindet. Im Kolben wird eine Lösung von g reinem Propionsäureanhydrid in 100 cm3 trockenem Äther vorgelegt.
Nach Abkühlen auf-85 lässt man die Lithiumverbindung unter Rühren in Stick stoffatmosphäre langsam zutropfen, lässt dann ohne Kühlung etwa 14 Stunden stehen und zersetzt den weissen Niederschlag, unter Rühren und Eiskühlung, mit Wasser. Die Ätherschicht wird nun abgetrennt und die wässrige Schicht mit frischem Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und das zurückbleibende O1 im Vakuum destilliert.
Unter 0,04 mm Druck siedet der (y-Propionyl-propargyl)-tetrahydropyranyl-äther bei 64-66 . b) 24,6 g der vorstehend beschriebenen Verbin- dung werden in 100 cm3 abs. Äther gelöst und unter Kühlen mit Eis-Kochsalz-Mischung tropfenweise mit
10 cm3 trockenem Dimethylamin versetzt, wobei kräftige Reaktion eintritt. Nach etwa 14stündigem Stehenlassen wird der Äther und das überschüssige Dimethylamin im Vakuum abdestilliert. Der zurückbleibende (y-Propionyl-, B-dimethylamino-allyl)-tetra- hydropyranyl-äther lässt sich im Hochvakuum in kleinen Portionen destillieren, unter 0,02 mm Druck siedet er bei 110 Badtemperatur.
Er stellt ein gelbes 01 dar und kristallisiert aus Athylacetat bei starkem Kühlen in schwefelgelben Kristallen, die bei Erwär- men auf Zimmertemperatur schmelzen. c) 29,2 g der obigen Verbindung werden in Eisessig in Gegenwart von 1 g Platinkatalysator bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das erste Mol Wasserstoff wird sehr rasch aufgenommen, das zweite dagegen sehr langsam. Nach beendigter Hydrierung wird vom Katalysator abfiltriert und der Eisessig im Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende Öl wird zur Entfernung von Neutralstoffen mit Ather ausgekocht, hierauf in wenig Wasser gelöst, die Lösung auf pH 12 gestellt und erschöpfend mit Ather extrahiert.
Der nach Trocknen und Eindampfen dieses Ätherextraktes hinterbleibende Rück- stand enthält den (b-Hydroxy-4-dimethylamino-n- hexyl)-tetrahydropyranyl-äther in Mischung mit seinem Acetylderivat sowie dem b-Hydroxy-4-di- methylamino-n-hexanol und dessen Acetylderivaten.
d) Das rohe Hydrierungsprodukt kann ohne weitere Reinigung zur Cyclisierung verwendet werden ; 6,3 g desselben werden in einer Mischung von 33 cm3 sirupöser Phosphorsäure (D = 1,7) und 100 cm3 Wasser gelöst und eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt (Innentemperatur 97 ). Hierauf wird die Reaktionslösung mit konzentrierter Kalilauge auf Plr 14 gestellt und der Wasserdampfdestil- lation unterworfen, bis das Destillat ein Volumen von etwa 1500 cm3 besitzt. Hierauf wird es mit ln Salzsäure neutralisiert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mittels wenig Wasser in einen Scheidetrichter gebracht, mit Äther überschichtet und mittels konz. Kalilauge alkalisch gestellt.
Die alkalische Phase wird mit Ather er schöpfend extrahiert und die vereinigten Atherextrakte werden mit Kaliumhydroxyd getrocknet.
Hierauf wird der Ather über eine Kolonne abdestilliert und der Rückstand im Wasserstrahlvakuum durch eine Vigreuxkolonne von 10 cm Höhe destil- liert. Das 3-Dimethylamino-5-äthyl-tetrahydrofuran geht unter 10-11 mm Druck bei 60-62 über und stellt ein farbloses, bewegliches 01 dar.
Dieser Ausgangsstoff wird nun erfindungsgemäss weiterverarbeitet : 1 g des obengenannten tertiären Amins wird in 5 cm3 trockenem Ather mit 1 cm3 Methyljodid versetzt, wobei Erwärmung des Äthers eintritt und quatemäres Salz auskristallisiert. Nach zweitstündigem Stehenlassen wird das Reaktions- gemisch einige Minuten unter Rückfluss gekocht, der Niederschlag abgenutscht und aus Athanol-Ather oder aus Isopropanol-Ather umkristallisiert. Das Methojodid des 3-Dimethylamino-5-äthyl-tetrahydro- furans ist ein weisses, leicht wasserlösliches Salz und schmilzt bei 140,5-141 .
Durch Behandeln des quaternären Jodids mit Silberchloridsuspension in Wasser erhält man in üblicher Weise das sehr hygroskopische quaternäre Chlorid, welches erst nach sorgfältigem Trocknen im Hochvakuum aus Athanol-Ather kristallin erhalten werden kann, Smp. 150-151 .
Das Tetrachloroaurat der quaternären Basen kristallisiert aus Wasser in feinen, gelben Blättchen vom Smp. 116-117 .
Beispiel 2
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden :
In 9,6 cm3 90"Atige Ameisensäure werden unter Kühlung 5,5 g d, l-2,2,5,5-Tetramethyl-3-aminotetrahydrofuran (Sdp. l5 = 62-64 , erhalten nach S. Kanao und S. Inagawa, Journ. pharmac. Soc. Japan 48,40-46, Chem. Zentralblatt 1928 II, 50) eingetropft und anschliessend 6,7 cm3 37"/ (tige wässrige Formaldehydlösung zugegeben. Die Mischung wird 12 Stunden in einem Bad von etwa 95 erwärmt. Nach Abkühlen werden 3,3 cm3 konz.
Salzsäure zugetropft und das Ganze im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Hydrochlorid kristallisiert aus und kann aus Alkohol-Ather umkristallisiert werden (Smp. 195 ). Die Mutterlauge wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit gemahlener fester Natronlauge übersättigt und erschöpfend ausgeäthert. Nach Trocknen über Natriumhydroxyd wird der Ather durch eine 30 cm hohe Vigreuxkolonne abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Das 2,2,5,5-Tetramethyl 3-dimethylamino-tetrahydrofuran siedet unter 11 mm Druck bei 56-57 .
Dieser Ausgangsstoff wird nun erfindungsgemäss weiterverarbeitet : 0,2 g der so erhaltenen tertiären Base werden in 1 cm3 Aceton gelöst und mit 0,09 cm3 Methyljodid versetzt. Das N- [2, 2,5,5-Tetramethyl-furyl- (3)]-N, N, N-trimethyl-ammoniumjodid beginnt nach Kratzen bald auszukristallisieren, sein Schmelzpunkt liegt bei 255 . Analog wird aus 1-2,2,5,5-Tetramethyl-3-amino-tetrahydrofuran das 1-2,2,5,5-Tetramethyl-3-dimethylamino-tetrahydrofuran ( [a] 20 =-0, 7220 0,02 unverdünnt) und aus letzterem mit Methyljodid das l-N-[2, 2,5,5-Tetra methyl-furyl- (3)]-N, N, N-trimethyl-ammonium-jodid vom Smp. 1600 und [a] 2D =-23, 00 H-0, 5O (C10 in Wasser) erhalten.
Ebenfalls in analoger Weise erhält man aus dem d, l-2, 2,5,5-Tetraäthyl-3-aminotetrahydrofuran (Kp is = 112-118 ) das d, 1-2, 2,5,5 Tetraäthyl-3-dimethylamino-tetrahydrofuran vom Kpil 110-112 und daraus mit Methyljodid das d, i-N- [2, 2,5,5 < Tetraäthyl-tetrahydrofuryl-(3)]-N, N, N trimethyl-ammoniumjodid vom Smp. 208 , mit Benzylchlorid das d, I-N- [2, 2,5,5-Tetraäthyl-tetra hydrofuryl- (3) l]'-N-benzylW, Nzdimethylçammonium- chlorid vom Smp.
181 und mit Dimethylsulfat das d, l-N-[2, 2,5,5-Tetraäthyl-tetrahydrofuryl-, (3)]-N, N, N trimethyl-ammonium-methylsulfat vom Smp. 130 .
Beispiel 3
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden : a) In einem mit Rührer, Tropftrichter, Rückfluss- kühler und Thermometer versehenen Vierhalskolben wird eine Mischung von 51,9 g Furan-3-carbonsäure- methylester und 45 cm3 Acetanhydrid auf 50 erwärmt. Hierauf werden auf einmal 5,5 g Bortrifluorid-Diäthylätherkomplex zugegeben und das Ganze auf 95 erhitzt. Nach Erreichen dieser Temperatur wird die Heizvorrichtung entfernt. Die Innentemperatur steigt langsam weiter und erreicht schliesslich etwa 105 , worauf sie langsam zu sinken beginnt. Wenn das Reaktionsgemisch von selbst auf Zimmertemperatur erkaltet ist, wird es mit Eis weitergekühlt und hierauf mit Eiswasser und Ather zersetzt.
Die ätherische Schicht wird abgehoben, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magne siumsulfat getrocknet und der Ather abgedampft. Aus dem braunen, langsam durchkristallisierenden Rück- stand kann der 5-Acetyl-furan-3-carbonsäuremethylester durch Vakuumdestillation, Chromatographie oder Lösungsmittelextraktion gewonnen werden.
Unter 11 mm Druck geht er bei 128-129 über und kristallisiert in der Vorlage. Der Schmelzpunkt des destillierten Produktes liegt bei 86-87, 5 , bei zwei maligem Umkristallisieren aus Aceton-Petroäther steigt er auf 88,5-89 . b) 6 g eines Palladiumhydroxyd-Bariumsulfat- Katalyators mit 5 oye Palladiumgehalt werden in 270 cm3 eines Athanol- (Feinsprit)-Athylacetat-Gemisches (1 : 1) aushydriert. Dann wird eine Lösung von 31, 3 g 5-Acetyl-furan-3-carbonsäuremethylester im gleichen Lösungsmittelgemisch zugegeben und mit geringem Überdruck bei Zimmertemperatur hydriert bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme.
Hierauf wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungs- mittelgemisch über eine Kolonne abdestilliert und der Rückstand im Vakuum durch eine 5 cm hohe Vi greuxkolonne fraktioniert. Die Hauptmenge geht unter 11-12 mm Druck bei 115-130 über und wird nochmals destilliert, wobei eine dickflüssige Hauptfraktion vom Siedepunkt 120-126 erhalten wird, welche ein Gemisch stereoisomerer 5- (a-Hy- droxy-äthyl)-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-methyl- ester darstellt.
Bei der Hydrierung tritt deutliche Erwärmung ein, die Wasserstoffaufnahme beträgt bei obigem Katalysator etwa 2,9 Mol. In den Vorläufen befinden sich Hydrogenolysenprodukte des Furanringes und der Acetylgruppe, aber entsprechend dem hohen Meth oxylgehalt aller Fraktionen keine Lactone. c) 18,0 g 5- (a-Hydroxy-äthyl)-tetrahydrofuran- 3-carbonsäure-methylester (Isomerengemisch) werden in 25 cm3 abs. Athanol gelöst und hierauf mit g Hydrazinhydrat versetzt. Bei der Zugabe tritt spontane Erwärmung ein ; die Reaktion wird durch Kochen unter Rückfluss während einer Stunde zu Ende geführt.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das rohe, sehr hygroskopische 5-(a-Hydlroxy-äthyl)-tetrahydrofuran-3-carbon säure-hydrazid, das sich in kleinen Mengen im Hochvakuum destillieren lässt. Siedepunkt bei 0,02 mm Druck etwa 130 (Luftbad). Das rohe Hydrazid wird in 55 cm3 2n Salzsäure gelöst und mit 50 cms Ather überschichtet. Unter Eiskühlung und gutem Rühren wird nun eine konzentrierte wässrige Lösung von 7,8 g Natriumnitrit zugegeben. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und mit kleinen Stückchen festem Kohlendioxyd versetzt.
Die wässrige Phase wird noch achtmal unter Rühren und Eiskühlung mit Ather extrahiert, dann die vereinigten Ätherextrakte mit wenig konzentrierter Natriumchloridlösung gewaschen und kurz über Magnesiumsulfat getrocknet.
Hierauf wird im Vakuum vorsichtig auf 1/4 des ursprünglichen Volumens eingedampft, dann mit 60 cm3 Benzol versetzt und erneut auf 1/3 eingeengt.
Zur noch etwas trüben Lösung wird nochmals Benzol gegeben und erneut im Vakuum eingeengt, bis eine völlig klare, wasserfreie Lösung vorliegt. Hierauf werden 20 g Benzylalkohol zugesetzt und das Ganze langsam auf dem Wasserbad erwärmt. Bei etwa 55" tritt kräftige Zersetzung ein. Diese Temperatur wird bis zum Abklingen der Stickstoffentwicklung beibehalten und hierauf drei Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel und der überschüssige Benzylalkohol werden im Vakuum entfernt und das zurückbleibende 3-Carbobenzyloxyamino-5- (a-hy droxyäthyl)-tetrahydrofuran mit Salzsäure gespal- ten, indem der Rückstand mit 100 cm3 2n Salzsäure versetzt und auf dem Wasserbad während zwei Stunden erhitzt wird.
Nach dem Abkühlen werden die Neutralteile mit Ather extrahiert und einer erneuten Spaltung durch Kochen am Rückfluss mit 50 cyme 2n Salzsäure unterworfen. Die Hydrolyse wird so oft wiederholt, als noch Neutralteile in Amin-Hydrochlorid umgewandelt werden können. Die vereinigten salzsauren Lösungen werden mit wenig Äther geschüttelt und hierauf im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe Hydrochlorid-Gemisch von stereoisomeren 3-Amino-5- (a-hydroxy-äthyl)-tetrahydr furanen wird in das stereoisomere Basengemisch übergeführt, indem man das Hydrochloridgemisch in einigen cm ?, Wasser löst und dann mit so viel Gemisch gepulvertem Kaliumhydroxyd versetzt, dass ein Pulver entsteht.
Letzteres wird zunächst mit viel Ather unter Kochen am Rückfluss und schliesslich mit siedendem Tetrahydrofuran extrahiert. Das beim Eindampfen dieser Extrakte zurückbleibende 01 wird unter 10 mm Druck bei 120 Luftbadtemperatur destilliert, wobei ein beträchtlicher Teil des Rohproduktes in verharzter Form zurückbleibt. Das Gemisch der freien Basen ist ein sehr hygroskopisches, stark basisch riechendes, farbloses Ol. d) 2,50 g des obigen Basengemisches werden unter Eiskühlung mit einer Mischung von 3,6 g 35"/eiger wässriger Formaldehydiösung und 4,4 g wasserfreier Ameisensäure versetzt und nach einigem Stehen bei Zimmertemperatur im Wasserbad erhitzt.
Schliesslich wird noch zwei Stunden im (Slbad unter Rückfluss gekocht, bei 135 Badtemperatur, und hierauf die FormaldehydSlösung und Ameisensäure abgedampft. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, mit überschüssiger 2n Natriumhydroxydlösung versetzt, zur Verseifung eventuell gebildeter Ameisensäureester leicht erwärmt und dann im Scheidetrichter fünfmal mit Chloroform extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Chloroformextrakte hinterlassen nach dem Eindampfen das rohe Gemisch der stereoisomeren 3-Dimethylamino 5- (a-hydroxy-äthyl)-tetrahydrofurane als hellbraunes ) 1.
Dieser Ausgangsstoff wird nun erfindungsgemäss weiterverarbeitet :
Das oben erhaltene rohe tertiäre Basengemisch wird in 20 cm3 trockenem Ather gelöst und dann mit 2 cm3 Methyljodid etwa 14 Stunden stehengelassen. Anschliessend kocht man das Reaktionsgemisch zwei Stunden unter Rückfluss und dekantiert den Ather vom ausgeschiedenen Gemisch stereoisomerer quartärer Jodide ab und führt letzteres durch Schütteln mit einer wässrigen Silberchloridsuspension in das entsprechende Gemisch von stereoisomeren N- [5 (a-Hydroxy-äthyl)-tetrahydrofuryl-(3)]-N, N, N-trimethyl-ammoniumchloriden über. Nach dem Eindampfen der wässrigen Lösung und Trocknen des Rückstandes im Hochvakuum kristallisiert das quartäre Chloridgemisch.
Bei der Umkristallisation aus Isopropanol-Aceton erhält man feine, zu Büscheln vereinigte Nädelchen, die bei 149-150 und nach erneuter Umkristallisation bei 154-155 schmelzen und äusserst hygroskopisch sind.
Durch fraktionierte Kristallisation des Gemisches der Tetrachloroaurate lassen sich zwei Kristallfraktionen mit verschiedenem Schmelzpunkt, aber gleicher Bruttoformel, gewinnen. Zu diesem Zweck versetzt man das quartäre Chloridgemisch mit 20"/piger Lösung von Goldtetrachlorwasserstoffsäure in In Salzsäure und bringt durch Reiben und Eiskühlung eine Kristallfraktion zur Abscheidung, welche nach erneutem Umkristallisieren aus wenig Wasser ein in Blättchen kristallisierendes Tetrachloroaurat vom Smp. 100-103 liefert (Sintern ab 97 ). Aus der Mutterlauge der Umkristallisation scheidet sich bei ruhigem Stehen ein Tetrachloroaurat in grossen dicken prismatischen Blöcken ab, welche bei 136 bis 139 schmelzen.
Beispiel 4
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden :
18,3 g destilliertes Dimethylformamid und 4,6 g Ameisensäure (wasserfrei) werden unter Rühren in einem Olbad erhitzt, dessen Temperatur 160 beträgt. Dazu werden innert 20 Minuten 17 g 2,5-Dimethyl-2,5-diäthyl-tetrahydrofuranon- (3) in 15 g Ameisensäure getropft. Nach Steigerung der Badtemperatur auf 180 setzt die Kohlendioxydentwickiung ein. Diese Temperatur wird etwa 14 Stunden beibehalten. Nach dem Abkühlen auf etwa 100 werden zum Reaktionsgemisch 30 cm3 Salzsäure, 1 : 1 verdünnt, zugegeben und zur Hydrolyse des überschüssigen Dimethylformamids 3 Stunden auf 130 erhitzt.
Die saure Lösung wird erkalten gelassen und hierauf mit Ather geschüttelt zur Entfernung von unverändertem 2,5-Dimethyl-2,5-diäthyl-tetra hydrofuranon- (3). Hierauf wird die saure Lösung mit 50"/eiger Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gestellt und ausgeäthert. Der Atherextrakt wird nach dem Waschen mit konzentrierter Natriumchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das rohe 2,5-Dimethyl-2,5-diäthyl-3dimethylamino-tetrahydrofuran als hellbraune Flüs- sigkeit von basischem Geruch zurückbleibt.
Dieser Ausgangsstoff wird nun erfindungsgemäss weiterverarbeitet. Die rohe tertiäre Base wird in Ather gelöst und mit überschüssigem Methyljodid versetzt. Das ausgeschiedene N- [2, 5-Dimethyl-2,5-di äthyl-tetrahydrofuryl- (3)]-N, N, N-ttrimethyl-ammo- niumjodid wird aus Isopropanol/Ather umkristallisiert, wobei es in Form schwach gelblicher Nädel- chen vom Schmelzpunkt 172-174 erhalten wird.
Beispiel 5
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden : a) 28,3 g 4,5-Dihydro-furan-3-carbonsäure-methylester (hergestellt nach Korte und Machleidt, B. 88,1684) werden in 150 cm3 Methanol in Gegenwart von 1,5 g Palladium-Bariumsulfat-Katalysa- tor (5"/o Pd) bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme von einem Mol Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung mit Aktivkohle entfärbt und das Methanol sehr sorgfältig über eine Kolonne abdestilliert. Der Rückstand wird durch eine 10 cm hohe Vigreuxkolonne fraktioniert.
Unter 10-11 mm Druck geht der Tetrahydrofuran-3-carbonsäure-me- thylester bei 6165O über und stellt eine wasserhelle, leichtbewegliche Flüssigkeit von unangenehmem, schweissartigem Geruch dar. b) 18,5 Teile dieses Esters werden in 30 cm3 Athanol gelöst, mit 7,11 g Hydrazinhydrat versetzt und eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen zur Trockne kristallisiert der Rückstand.
Im Kugelrohr destilliert eine Probe bei 100-110" Badtemperatur unter 0,01 mm Druck. Der Schmelzpunkt des Tetrahydrofuran-3-carbonsäure-hydrazids liegt bei 85,5-87 . c) Das oben erhaltene, nicht weiter gereinigte Hydrazid wird in 150 cm3 ln Salzsäure gelöst, mit Eis gekühlt und unter Rühren mit einer eiskalten Lösung von 11 g Natriumnitrit in 30 cm3 Wasser versetzt. Hierauf extrahiert man dreimal mit je 150 cm3 Ather, wäscht die vereinigten Atherextrakte mit wenig gesättigter Kochsalzlösung und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach dem Eindampfen im Vakuum auf l/l des ursprünglichen Volumens versetzt man mit 40 cm3 Benzol und engt im Vakuum erneut bis auf 1/3 des Volumens ein.
Zu der so erhaltenen Azidlösung gibt man 17 g Benzylalkohol und erwärmt hierauf vorsichtig auf dem Wasserbad, bis die Stickstoffentwicklung beendet ist.
Anschliessend kocht man noch 3 Stunden unter Rückfluss, dampft dann im Vakuum ein, löst den Rückstand in trockenem Äther und kühlt stark ab.
Ein Teil des N-Tetrahydrofuryl- (3)-carbaminsäure- benzylesters scheidet sich kristallin ab und wird abfiltriert. Der Rückstand der Mutterlauge wird im Kugelrohr destilliert ; die unter 0,02 mm Druck bei 120-135"Badtemperatur erhaltene Fraktion stellt die restliche Menge des gewünschten Carbaminsäure- esters dar und erstarrt kristallin. Nach Umkristallisation aus Ather-Petroläther schmilzt die Verbindung bei 6061 . d) 20, 92 g des obigen N-Tetrahydrofuryl- (3)- carbaminsäure-benzylesters werden in 150 cm3 Methanol gelöst und mit 1 g Palladiummohr in Wasserstoffatmosphäre bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt.
Die Gasvolumenabnahme fällt infolge der Freisetzung von Kohlendioxyd zu gering aus. Hierauf filtriert man vom Katalysator ab und titriert das Filtrat mit Salzsäure gegen Methylrot. Beim Eindampfen zur Trockne erhält man das Hydrochlorid des 3-Amino-furans. Dieses wird in ganz wenig Wasser gelöst, mit viel Ather überschichtet und dann mit so viel gepulvertem Kaliumhydroxyd versetzt, dal3 man eine ätherische Suspension eines trockenen Pulvers erhält. Diese wird 2 Stunden geschüttelt und hierauf die ätherische Lösung abgesaugt. Der Ather wird nun über eine Kolonne abgedampft und das zurückbleibende Amin durch eine kurze Vigreuxkolonne destilliert. Die Hauptfraktion des 3-Amino-tetrahydrofurans geht unter 0,58 mm Druck bei 72-73 über.
e) 4,29 g des obigen Amins werden unter Küh- Iung mit 6,80 g Ameisensäure (99 /oig) versetzt und anschliessend 9,4 g einer 38 /oigen wässrigen Formaldehydlösung zugefügt. Man erwärmt bis zum Beginn der Gasentwicklung vorsichtig im Wasserbad und nach Abklingen der Reaktion noch weitere 10 Stunden. Hierauf versetzt man mit 26 cm3 2n Salzsaure und verdampft das Ganze im Vakuum zur Trockne. Die Reinigung erfolgt am einfachsten durch Sublimation des Hydrochlorids, z. B. im Luftbad bei 110-120 unter 0,01 mm Druck.
Als Hauptverunreinigung enthält das Sublimat noch geringe Mengen Trimethylamin-hydrochlorid. Durch Umkristallisation aus Methanol-Aceton erhält man das Hydrochlorid des 3-Dimethylamino-tetrahydro- furans in langen, farblosen, sehr hygroskopischen Nadeln vom Smp. 138-140 . Das freie Amin wird durch Lösen des Hydrochlorids in sehr wenig Wasser, Uberschichten mit Äther, Versetzen mit überschüssigem, gepulvertem Kaliumhydroxyd, Schütteln, Filtrieren und vorsichtiges Abdestillieren des Athers gewonnen. Das zurückbleibende Amin wird bei mässig vermindertem Druck durch eine Vigreuxkolonne destilliert ; unter 80 mm Druck geht es bei 77-78 über.
Dieser Ausgangsstoff wird nun erfindungsgemäss weiterverarbeitet : 1,03 g 3-Dimethylamino-tetrahydrofuran werden in 5 cm3 trockenem Ather gelöst und mit 1 cm3 Methyljodid versetzt. Die Reaktion tritt rasch unter Erwärmung und Auskristallisation des N-Tetrahydrofuryl- (3)-trimethyl-ammoniumjodids ein. Nach 2stündigem Stehenlassen und anschliessen- dem kurzem Kochen unter Rückfluss wird das quaternäre Salz abgenutscht und aus Athanol-Ather umkristallisiert. Man erhält es in Form von langen prismatischen Nadeln vom Smp. 226-226, 5o.
Das quaternäre Chlorid kann aus dem Jodid z. B. durch Schütteln mit einer Suspension von Silberchlorid in 50 tigern Methanol, Filtrieren und Eindampfen der methanolischen Lösung gewonnen werden. Aus abs. Isopropanol-Aceton kristallisiert es in langen farblosen Nadeln vom Smp. 298-299 , die äusserst hygroskopisch und wasserlöslich sind.
Das Tetrachloroaurat wird durch Zufügung von Goldchlorwasserstoffsäure zur wässrigen Lösung des Chlorids erhalten und kristallisiert aus 50 /o igem Methanol in Form von schwerlöslichen, glänzenden Blättchen, die bei 228-229 schmelzen, nach Braun farbung bei 220 .
Beispiel 6
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden :
8,25 g 3-Brom-5-methyl-tetrahydrofuran werden mit 40 cm3 17 /aiger Dimethylaminlösung in Benzol 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird filtriert, ungefähr die Hälfte des Benzols abdestilliert und die verbleibende Benzollösung wiederholt mit 2n Salzsäure extrahiert. Aus den vereinigten salzsauren Extrakten wird die Base mit konz. Natriumhydroxydlösung unter Eiskühlung freigesetzt und in Ather aufgenommen. Die mit Natriumsulfat getrocknete 2itherlösung wird eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Das 3-Dimethylamino-5-methyl- tetrahydrofuran siedet unter 10 mm Druck bei 41 bis 41,5 . Sein Hydrochlorid bildet ausserordentlich hygroskopische Kristalle.
Dieser Ausgangsstoff wird nun erfindungsgemäss weiterverarbeitet :
Zur Herstellung des Methojodids werden 90 mg 3-Dimethylamino-5-methyl-tetrahydrofuran in 1 cm3 Aceton gelöst und mit 0,5 cm3 Methyljodid versetzt.
Unter Erwärmung der Lösung erfolgt alsbald Abscheidung des N- [5-Methyl-tetrahydrofuryl- (3)]- N, N, N-trimethyl-ammoniumjodids, das nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol bei 128-132 schmilzt. In analoger Weise erhält man aus 3-Di äthylamino-tetrahydrofuran vom Kp jo 6263O N-Tetrahydrofuryl- (3)-N-methyl-N, N-diäthyl- ammoniumjodid vom Smp. 168-171 , aus 3-Di methylamino-5-phenyl-tetrahydrofuran vom Kplo
134,5-136, 5 N- [5-Phenyl-tetrahydrofuryl- (3)] N, N, N-trimethyl-ammonium-jodid vom Smp.
116 bis 120 und aus 3-Dimethylamino-5-bromvinyl- tetrahydrofuran vom Kpo, 60-62 N- [5-Brom vinyl-tetrahydrofuryl- (3)]-N, N,-trimethyl-ammo- nium-jodid vom Smp. 135-146 .
Beispiel 7
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden :
7,55 g 3-Brom-tetrahydrofuran werden mit einer Lösung von 8,50 g Piperidin in 30 cm3 Benzol versetzt. Nach dreitägigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird noch eine Stunde lang unter Rück- fluss erhitzt, die erkaltete Lösung vom abgeschiedenen Piperidin-hydrochlorid abfiltriert und eingedampft.
Der Rückstand wird in Ather gelöst, mehrmals mit 2n Salzsäure extrahiert und die salzsaure Lösung wie in Beispiel 6 weiterverarbeitet. Das 3-Piperidinotetrahydrofuran siedet bei 93-95 unter 10 mm Druck.
Dieser Ausgangsstoff wird nun erfindungsgemäss weiterverarbeitet :
Durch Umsetzung mit Methyljodid analog Beispiel 6 erhält man daraus das N-Tetrahydrofuryl (3)-N-methyl-piperidinum-jodid. Nach Umkristallisation aus Isopropyl-alkohol schmilzt das letztere bei 139-144 .
Beispiel 8
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestelit werden :
5,475 g 2-Athyl-3-chlor-tetrahydrofuran (cis Form) werden mit 35 cm3 17 /oiger benzolischer Dimethylaminlösung versetzt und im verschlossenen Rohr 24 Stunden lang auf 150-160 erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise. Das 2-Athyl-3-dimethylamino-tetrahydrofuran siedet unter 10 mm Druck bei 52-53 .
Dieser Ausgangsstoff wird zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens gemäss Beispiel 6 mit Methyljodid zum N- [2-Athyl-tetrahydrofuryl- (3)]- N, N, N-trimethyl-ammoniumjodid, Smp. 112-116 , umgesetzt.
Beispiel 9
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden :
7,55 g 3-Brom-tetrahydrofuran werden zusammen mit 8,70 g Methyl-n-butylamin in 20 cm3 Benzol gelöst und 24 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Dann wird wie im Beispiel 6 aufgearbeitet.
Das 3- (N-Methyl-N-n-butylamino) tetrahydrofuran siedet unter 0,04 mm Druck bei 84-85 .
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird mit Methyljodid gemäss Beispiel 6 N-Tetrahydrofuryl- (3)-N-n-butyl-N, N-dimethyl- ammonium-jodid hergestellt, das, aus Aceton-Isopropylalkohol-Gemisch umkristallisiert, bei 144-146 schmilzt.
In analoger Weise erhält man aus 3- (Methyl- benzylamino)-tetrahydrofuran vom Kpo, ot 8485 N-Tetrahydrofuryl (3) *N-benzyl-N, N-dimethyl-ammo nium-jodid vom Smp. 164-167 sowie aus 3-Morpholino-tetrahydrofuran vom Kpto 99100 N-Tetrahydrofuryl- (3)-N-methyl-morpholinium-jodid vom Smp. 134-136 .
Process for the production of ammonium compounds from tetrahydrofurans
The present invention relates to a process for the preparation of ammonium compounds of tetrahydrofurans of the formula
EMI1.1
in which Ru, 1 to 4 identical or different aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic, aromatic or
O-heterocyclic radicals, Ri an aliphatic, araliphatic or aromatic radical, z. B. a low molecular weight alkyl or alkenyl radical, or aralkyl or aryl radical, R, an aliphatic radical, z.
B. a low molecular alkyl or alkenyl radical, or Ri and R2 together with the nitrogen atom an alkylene imino radical with 5 or 6 ring members or the
Morpholino radical, R3 is an aliphatic or araliphatic radical, e.g. B. an alkyl, carbalkoxyalkyl, alkenyl or aralkyl radical, and Ane is a monovalent anion of a hydrogen halide acid, alkylsulfuric acid or arylsulfonic acid. These compounds have valuable neurophysiological properties.
The radicals R or formula I can in particular be alkyl, haloalkenyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, aralkyl or aryl radicals and also hydroxyalkyl radicals, acyloxyalkyl radicals, tetrahydropyranyloxyalkyl radicals and alkylidenedioxyalkyl radicals, benzyloxyalkyl radicals, alkanoyl and alkanonyl radicals or alkenyl radicals.
The process according to the invention is characterized in that a tertiary amine of the formula
EMI1.2
with a reactive ester of an aliphatic or araliphatic alcohol of the formula R3An (III) where An denotes the acid radical corresponding to the anion of a hydrohalic acid, alkylsulfuric acid or arylsulfonic acid.
The quaternization of the tertiary amines can be carried out in the presence or absence of organic solvents, if necessary with heating. Examples of solvents are diethyl ether, acetone, butanone, ethyl acetate, tetrahydrofuran and benzene.
If desired, ane can be replaced by another anion. The exchange of one anion by another can, for. B. by means of double implementation, e.g. B. an iodide of an ammonium base defined above with a silver salt, e.g. B. with a silver chloride suspension or a silver nitrate solution. On the other hand, solutions of ammonium salts according to the definition can also be mixed with acids or with salts, the anions of which form sparingly soluble salts with the quaternary ammonium bases. Finally, a large number of salts are obtained by releasing the base from one of its salts, e.g. B. by means of an anion exchange resin or, when using a halide, e.g. B. also by means of moist silver oxide, and then the base is neutralized with any acid.
The tertiary amines of the formula II which are suitable as starting materials can be prepared, for example, by converting a metal compound of propargyl-tetrahydropyranyl ether with a carboxylic acid anhydride to form a (γ-acyl-propargyl) tetrahydropyranyl ether, onto which a secondary amine of the formula RINHR2 is added , the (γ-acyl-tertiaryamino-allyl) -tetrahydropyranyl ether obtained is catalytically hydrogenated or otherwise reduced to the point of uptake of 2 mol of hydrogen, and the α-substituted (8-hydroxy-, - tertiaryamino-butyl) -tetrahydropyranyl -ether with ring-closing agents, especially phosphoric acid, treated.
Another production method for suitable starting materials is based on optionally substituted 4,5-dihydrofuran-3-carboxylic acid alkyl esters, the simplest representative of which according to Korte and Machleidt, B. 88, 1684 (1955) from butyrolactone by condensation with a formic acid ester using sodium, reaction of the obtained Sodium salt of α-hydroxymethylene butyrolactone can be prepared with methanolic hydrochloric acid with intra-molecular disproportionation to methyl 2-methoxy-tetrahydrofuran-3-carboxylate and elimination of methanol by means of sulfuric acid. The 4,5-dihydrofuran-3-carboxylic acid alkyl esters are hydrogenated, converted into their amides or hydrazides and subjected to Hoffmann or Curtius degradation.
Preference is given to the decomposition of the azides with benzyl alcohol and hydrogenolysis of the 3-carbobenzyloxy-amino-tetrahydrofurans obtained to 3-amino-tetrahydrofurans, which are then converted into N, N-disubstituted 3-amino-tetrahydrofurans of the formula II, in particular by treatment with alkylating agents will. Other routes to primary 3-amino-tetrahydrofurans start from optionally C-substituted aspartic acid esters, which, for example, are reduced to 2-amino-butane-1,4-diols using lithium aluminum hydride or to 1,1,4,4-tetrasubstituted 2-diols using a Grignard reagent -Amino-butane-1,4-diols are converted; Both connection types can be closed with ring-closing means, e.g.
B. with sulfuric acid, convert them into the desired primary 3-amino-tetrahydrofurans. If, instead of the aspartic acid esters, N, N-disubstituted aspartic acid esters are used for the reactions indicated above, tertiary 4-aminotetrahydrofurans corresponding to formula II are obtained directly after ring closure.
Intermediate products which contain one or more radicals R11 which can be converted into hydroxyalkyl radicals can be converted into starting materials of the formula II with a hydroxyalkyl-substituted tetrahydrofuran ring by means of the reaction corresponding to the respective radicals R ". Benzyloxyalkyl-substituted compounds can be hydrogenolyzed, for example, to hydroxyalkyl-substituted compounds Acyloxyalkyl-substituted compounds can, in particular, be hydrolyzed under alkaline conditions and compounds substituted by tetrahydropyranyloxyalkyl or alkylidene-dioxyalkyl radicals can be acidic hydrolyzed.
Ammonium salts of the formula I which are not further substituted in the tetrahydrofuran ring are naturally present in two enantiomorphic forms; the introduction of a substituent on the tetrahydrofuran ring results in the appearance of two pairs of stereoisomers with different physical properties.
If one of optically active compounds, such as. B.
Aspartic acid esters, if possible, optically active end products can also be obtained. On the other hand, racemates of quaternary ammonium salts or bases can be used in a manner known per se, e.g. B. by conversion into salts of optically active acids, can be dissolved in the optically active isomers.
example 1
The starting material can be prepared as follows: a) 81.5 g of propargyl tetrahydropyranyl ether (prepared according to Henbest, Jones and Walls, J. Chem.
Soc. 1950,3649) are in 250 cm3 abs. Ether dissolved; While stirring and cooling with ice, an ethereal solution of 37 g of butyllithium or 49 g of phenyllithium is added dropwise. The yellowish, cloudy solution is stirred for a further 2 hours while cooling with ice and after cooling has been removed until room temperature is reached. The resulting solution of the lithium compound of propargyl tetrahydropyranyl ether is then transferred under nitrogen to a dry dropping funnel which is also located on a four-necked flask equipped with a stirrer, condenser and nitrogen inlet tube. A solution of g of pure propionic anhydride in 100 cm3 of dry ether is placed in the flask.
After cooling to -85, the lithium compound is slowly added dropwise with stirring in a nitrogen atmosphere, then left to stand for about 14 hours without cooling and the white precipitate is decomposed with water while stirring and cooling with ice. The ether layer is now separated and the aqueous layer extracted with fresh ether. The combined ether extracts are washed with water and sodium bicarbonate solution and dried over magnesium sulfate. The ether is evaporated and the remaining O1 is distilled in vacuo.
Under 0.04 mm pressure the (γ-propionyl-propargyl) -tetrahydropyranyl-ether boils at 64-66. b) 24.6 g of the compound described above are in 100 cm3 abs. Dissolve ether and add dropwise with cooling with ice-common salt mixture
10 cm3 of dry dimethylamine are added, causing a vigorous reaction. After standing for about 14 hours, the ether and the excess dimethylamine are distilled off in vacuo. The remaining (γ-propionyl-, B-dimethylamino-allyl) -tetrahydropyranyl-ether can be distilled in small portions in a high vacuum, under 0.02 mm pressure it boils at 110 bath temperature.
It represents a yellow 01 and crystallizes from ethyl acetate with strong cooling in sulfur-yellow crystals, which melt when heated to room temperature. c) 29.2 g of the above compound are hydrogenated in glacial acetic acid in the presence of 1 g of platinum catalyst until the uptake of hydrogen has stopped. The first mole of hydrogen is absorbed very quickly, the second, however, very slowly. When the hydrogenation has ended, the catalyst is filtered off and the glacial acetic acid is evaporated off in vacuo. The remaining oil is boiled with ether to remove neutral substances, then dissolved in a little water, the solution is adjusted to pH 12 and extracted exhaustively with ether.
The residue that remains after this ether extract has been dried and evaporated contains the (b-hydroxy-4-dimethylamino-n-hexyl) tetrahydropyranyl ether in a mixture with its acetyl derivative and the b-hydroxy-4-dimethylamino-n-hexanol and its acetyl derivatives.
d) The crude hydrogenation product can be used for the cyclization without further purification; 6.3 g of the same are dissolved in a mixture of 33 cm3 of syrupy phosphoric acid (D = 1.7) and 100 cm3 of water and heated for one hour on the steam bath (internal temperature 97). The reaction solution is then adjusted to Plr 14 with concentrated potassium hydroxide solution and subjected to steam distillation until the distillate has a volume of about 1500 cm3. It is then neutralized with 1N hydrochloric acid and evaporated to dryness in vacuo. The residue is brought into a separating funnel using a little water, covered with a layer of ether and concentrated using conc. Potassium hydroxide made alkaline.
The alkaline phase is extracted exhaustively with ether and the combined ether extracts are dried with potassium hydroxide.
The ether is then distilled off through a column and the residue is distilled in a water jet vacuum through a Vigreux column 10 cm high. The 3-dimethylamino-5-ethyl-tetrahydrofuran passes over under 10-11 mm pressure at 60-62 and is a colorless, mobile oil.
This starting material is then further processed according to the invention: 1 g of the abovementioned tertiary amine is mixed with 1 cm3 of methyl iodide in 5 cm3 of dry ether, the ether being heated and the quaternary salt crystallizing out. After standing for two hours, the reaction mixture is refluxed for a few minutes, the precipitate is suction filtered and recrystallized from ethanol-ether or from isopropanol-ether. The methoiodide of 3-dimethylamino-5-ethyl-tetrahydrofuran is a white, easily water-soluble salt and melts at 140.5-141.
By treating the quaternary iodide with silver chloride suspension in water, the very hygroscopic quaternary chloride is obtained in the usual way, which can only be obtained in crystalline form from ethanol ether after careful drying in a high vacuum, m.p. 150-151.
The tetrachloroaurate of the quaternary bases crystallizes from water in fine, yellow flakes with a melting point of 116-117.
Example 2
The raw material can be produced as follows:
In 9.6 cm3 of 90 "atomic formic acid, with cooling, 5.5 g of l-2,2,5,5-tetramethyl-3-aminotetrahydrofuran (boiling point 15 = 62-64, obtained according to S. Kanao and S. Inagawa , Journ. Pharmac. Soc. Japan 48, 40-46, Chem. Zentralblatt 1928 II, 50) and then 6.7 cm3 of 37 "/ (aqueous formaldehyde solution). The mixture is heated in a bath of about 95 for 12 hours After cooling, 3.3 cm3 of conc.
Hydrochloric acid was added dropwise and the whole thing evaporated to dryness in vacuo. The hydrochloride crystallizes out and can be recrystallized from alcohol ether (melting point 195). The mother liquor is evaporated in vacuo, the residue dissolved in water, oversaturated with ground solid sodium hydroxide solution and exhaustively extracted with ether. After drying over sodium hydroxide, the ether is distilled off through a 30 cm high Vigreux column and the residue is fractionated in vacuo. The 2,2,5,5-tetramethyl 3-dimethylamino-tetrahydrofuran boils under 11 mm pressure at 56-57.
This starting material is then further processed according to the invention: 0.2 g of the tertiary base obtained in this way is dissolved in 1 cm3 of acetone and 0.09 cm3 of methyl iodide is added. The N- [2, 2,5,5-tetramethyl-furyl- (3)] -N, N, N-trimethylammonium iodide soon begins to crystallize out after scratching; its melting point is 255. 1-2,2,5,5-tetramethyl-3-dimethylamino-tetrahydrofuran ([a] 20 = -0, 7220 0, is obtained analogously from 1-2,2,5,5-tetramethyl-3-amino-tetrahydrofuran 02 undiluted) and from the latter with methyl iodide the lN- [2, 2,5,5-tetra methyl-furyl- (3)] - N, N, N-trimethyl-ammonium iodide with a melting point of 1600 and [a] 2D = -23.00 H-0.5O (C10 in water) obtained.
Likewise in an analogous manner, d, 1-2, 2,5,5-tetraethyl-3-dimethylamino is obtained from d, l-2, 2,5,5-tetraethyl-3-aminotetrahydrofuran (bp is = 112-118) -tetrahydrofuran of Kpil 110-112 and from it with methyl iodide the d, iN- [2, 2,5,5 <tetraethyl-tetrahydrofuryl- (3)] - N, N, N trimethylammonium iodide of melting point 208, with benzyl chloride the d, IN- [2, 2,5,5-tetraethyl-tetrahydrofuryl- (3) l] '- N-benzylW, Nzdimethylammonium chloride of m.p.
181 and with dimethyl sulfate the d, l-N- [2, 2,5,5-tetraethyl-tetrahydrofuryl-, (3)] -N, N, N trimethylammonium methyl sulfate with a melting point of 130.
Example 3
The starting material can be prepared as follows: a) A mixture of 51.9 g of methyl furan-3-carboxylate and 45 cm3 of acetic anhydride is heated to 50 in a four-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel, reflux condenser and thermometer. Then 5.5 g of boron trifluoride-diethyl ether complex are added all at once and the whole is heated to 95%. After this temperature has been reached, the heating device is removed. The internal temperature continues to rise slowly and finally reaches around 105, whereupon it slowly begins to decrease. When the reaction mixture has cooled to room temperature by itself, it is cooled further with ice and then decomposed with ice water and ether.
The ethereal layer is lifted off, washed with sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and the ether evaporated. The 5-acetyl-furan-3-carboxylic acid methyl ester can be obtained from the brown, slowly crystallizing residue by vacuum distillation, chromatography or solvent extraction.
Under 11 mm pressure it passes over at 128-129 and crystallizes in the original. The melting point of the distilled product is 86-87.5, when it is recrystallized twice from acetone-petroether it rises to 88.5-89. b) 6 g of a palladium hydroxide-barium sulfate catalyst with 5% palladium content are hydrogenated out in 270 cm3 of an ethanol (fine spirit) -ethyl acetate mixture (1: 1). A solution of 31.3 g of 5-acetyl-furan-3-carboxylic acid methyl ester in the same solvent mixture is then added and the mixture is hydrogenated with a slight excess pressure at room temperature until the uptake of hydrogen has stopped.
The catalyst is then filtered off, the solvent mixture is distilled off through a column and the residue is fractionated in vacuo through a 5 cm high Vi greux column. The main amount passes over under 11-12 mm pressure at 115-130 and is distilled again, a thick main fraction with a boiling point of 120-126 being obtained which is a mixture of stereoisomeric 5- (a-hydroxy-ethyl) -tetrahydrofuran-3 -carboxylic acid methyl ester represents.
During the hydrogenation, significant heating occurs, the hydrogen uptake is about 2.9 mol with the above catalyst. In the preliminary stages there are hydrogenolysis products of the furan ring and the acetyl group, but no lactones, corresponding to the high methoxy content of all fractions. c) 18.0 g of 5- (a-hydroxy-ethyl) -tetrahydrofuran-3-carboxylic acid methyl ester (isomer mixture) are dissolved in 25 cm3 of abs. Dissolved ethanol and then mixed with g hydrazine hydrate. During the addition, spontaneous heating occurs; the reaction is brought to completion by refluxing for one hour.
After evaporation of the solvent in vacuo, the crude, very hygroscopic 5- (a-hydroxyethyl) tetrahydrofuran-3-carboxylic acid hydrazide is obtained, which can be distilled in small amounts in a high vacuum. Boiling point at 0.02 mm pressure about 130 (air bath). The crude hydrazide is dissolved in 55 cm3 of 2N hydrochloric acid and covered with 50 cm3 of ether. A concentrated aqueous solution of 7.8 g of sodium nitrite is then added with ice cooling and thorough stirring. The ethereal layer is separated and small pieces of solid carbon dioxide are added.
The aqueous phase is extracted eight times with ether while stirring and cooling with ice, then the combined ether extracts are washed with a little concentrated sodium chloride solution and briefly dried over magnesium sulfate.
It is then carefully evaporated to 1/4 of the original volume in vacuo, then 60 cm3 of benzene are added and the mixture is again concentrated to 1/3.
Benzene is added again to the somewhat cloudy solution and again concentrated in vacuo until a completely clear, anhydrous solution is obtained. Then 20 g of benzyl alcohol are added and the whole thing is slowly heated on the water bath. Vigorous decomposition occurs at about 55 ". This temperature is maintained until the evolution of nitrogen has ceased and then refluxed for three hours. The solvent and the excess benzyl alcohol are removed in vacuo and the 3-carbobenzyloxyamino-5- (a-hydroxyethyl) that remains ) -tetrahydrofuran split with hydrochloric acid by adding 100 cm3 of 2N hydrochloric acid to the residue and heating it on a water bath for two hours.
After cooling, the neutral parts are extracted with ether and subjected to renewed cleavage by refluxing with 50 cyme 2N hydrochloric acid. The hydrolysis is repeated as often as the neutral parts can still be converted into amine hydrochloride. The combined hydrochloric acid solutions are shaken with a little ether and then evaporated in vacuo. The crude hydrochloride mixture of stereoisomeric 3-amino-5- (a-hydroxy-ethyl) -tetrahydrofuran thus obtained is converted into the stereoisomeric base mixture by dissolving the hydrochloride mixture in a few cm? Of water and then powdering it with as much mixture Potassium hydroxide is added to form a powder.
The latter is first extracted with a lot of ether while refluxing and finally with boiling tetrahydrofuran. The oil that remains after the evaporation of these extracts is distilled under 10 mm pressure at 120 air bath temperature, a considerable part of the crude product remaining in resinified form. The mixture of the free bases is a very hygroscopic, strongly basic smelling, colorless oil. D) 2.50 g of the above base mixture are mixed with a mixture of 3.6 g of 35 "/ aqueous formaldehyde solution and 4.4 g of anhydrous formic acid while cooling with ice added and, after standing for a while, heated in a water bath at room temperature.
Finally, the mixture is boiled under reflux for a further two hours in the (bath temperature), and the formaldehyde solution and formic acid are then evaporated off. The residue is taken up in a little water, excess 2N sodium hydroxide solution is added, the formic acid esters formed are slightly warmed to saponify any formic acid esters formed and then five times in a separating funnel After evaporation, the washed and dried chloroform extracts leave behind the crude mixture of the stereoisomeric 3-dimethylamino 5- (a-hydroxy-ethyl) -tetrahydrofurans as a light brown) 1.
This starting material is now further processed according to the invention:
The crude tertiary base mixture obtained above is dissolved in 20 cm3 of dry ether and then left to stand with 2 cm3 of methyl iodide for about 14 hours. The reaction mixture is then boiled under reflux for two hours and the ether is decanted from the precipitated mixture of stereoisomeric quaternary iodides and the latter is converted into the corresponding mixture of stereoisomeric N- [5 (a-hydroxyethyl) tetrahydrofuryl- (by shaking with an aqueous silver chloride suspension). 3)] - N, N, N-trimethyl-ammonium chlorides about. After the aqueous solution has been evaporated and the residue has been dried in a high vacuum, the quaternary chloride mixture crystallizes.
On recrystallization from isopropanol-acetone, fine needles are obtained, which are combined to form clusters, which melt at 149-150 and after renewed recrystallization at 154-155 and are extremely hygroscopic.
By fractional crystallization of the mixture of tetrachloroaurates, two crystal fractions with different melting points but the same gross formula can be obtained. For this purpose, the quaternary chloride mixture is mixed with a 20 "/ piger solution of gold tetrachloric acid in 1N hydrochloric acid and, by rubbing and cooling with ice, a crystal fraction is deposited which, after being recrystallized again from a little water, gives a tetrachloroaurate with a melting point of 100-103 which crystallizes in flakes ( Sintering from 97. From the mother liquor from the recrystallization, a tetrachloroaurate separates out in large, thick prismatic blocks, which melt at 136-139.
Example 4
The raw material can be produced as follows:
18.3 g of distilled dimethylformamide and 4.6 g of formic acid (anhydrous) are heated in an oil bath, the temperature of which is 160, with stirring. To this end, 17 g of 2,5-dimethyl-2,5-diethyl-tetrahydrofuranone- (3) are added dropwise to 15 g of formic acid within 20 minutes. After increasing the bath temperature to 180, the development of carbon dioxide begins. This temperature is maintained for about 14 hours. After cooling to about 100, 30 cm3 of hydrochloric acid, diluted 1: 1, are added to the reaction mixture and the mixture is heated to 130 for 3 hours to hydrolyze the excess dimethylformamide.
The acidic solution is allowed to cool and then shaken with ether to remove unchanged 2,5-dimethyl-2,5-diethyl-tetrahydrofuranone- (3). The acidic solution is then made alkaline to phenolphthalein with 50% strength sodium hydroxide solution and extracted with ether. After washing with concentrated sodium chloride solution, the ether extract is dried over sodium sulfate and evaporated, the crude 2,5-dimethyl-2,5-diethyl-3-dimethylamino-tetrahydrofuran as light brown liquid with a basic odor remains.
This starting material is now further processed according to the invention. The crude tertiary base is dissolved in ether and excess methyl iodide is added. The precipitated N- [2,5-dimethyl-2,5-diethyl-tetrahydrofuryl- (3)] -N, N, N-trimethylammonium iodide is recrystallized from isopropanol / ether, whereby it is in the form of pale yellowish needles - Chen is obtained from melting point 172-174.
Example 5
The starting material can be prepared as follows: a) 28.3 g of 4,5-dihydro-furan-3-carboxylic acid methyl ester (prepared according to Korte and Machleidt, B. 88, 1684) are dissolved in 150 cm3 of methanol in the presence of 1, 5 g of palladium-barium sulfate catalyst (5 "/ o Pd) hydrogenated at room temperature. After one mole of hydrogen has been absorbed, the hydrogenation comes to a standstill. The catalyst is filtered off, the solution decolorized with activated carbon and the methanol very carefully through a column The residue is fractionated through a 10 cm high Vigreux column.
Under 10-11 mm pressure, the methyl tetrahydrofuran-3-carboxylate passes over at 61650 and is a water-white, easily mobile liquid with an unpleasant, sweat-like odor. B) 18.5 parts of this ester are dissolved in 30 cm3 of ethanol, with 7.11 g of hydrazine hydrate are added and the mixture is refluxed for one hour. After evaporation to dryness, the residue crystallizes.
A sample distills in a bulb tube at a bath temperature of 100-110 "under 0.01 mm pressure. The melting point of the tetrahydrofuran-3-carboxylic acid hydrazide is 85.5-87. C) The hydrazide obtained above, which has not been further purified, is 150 cm3 Dissolved in hydrochloric acid, cooled with ice and mixed with an ice-cold solution of 11 g of sodium nitrite in 30 cm3 of water while stirring, then extracted three times with 150 cm3 of ether each time, and the combined ether extracts are washed with a little saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate Evaporation in vacuo to 1 / l of the original volume, 40 cm3 of benzene are added and the mixture is again concentrated to 1/3 of the volume in vacuo.
17 g of benzyl alcohol are added to the azide solution obtained in this way and the mixture is then carefully heated on a water bath until the evolution of nitrogen has ceased.
The mixture is then refluxed for a further 3 hours, then evaporated in vacuo, the residue is dissolved in dry ether and strongly cooled.
Part of the N-tetrahydrofuryl- (3) -carbamic acid benzyl ester separates out in crystalline form and is filtered off. The residue of the mother liquor is distilled in a bulb tube; the fraction obtained under 0.02 mm pressure at a bath temperature of 120-135 "represents the remaining amount of the desired carbamic acid ester and solidifies in crystalline form. After recrystallization from ether-petroleum ether, the compound melts at 6061. d) 20.92 g of the above N -Tetrahydrofuryl- (3) -carbamic acid benzyl ester are dissolved in 150 cm3 of methanol and shaken with 1 g of palladium black in a hydrogen atmosphere until hydrogen uptake is complete.
The decrease in gas volume is too small due to the release of carbon dioxide. The catalyst is then filtered off and the filtrate is titrated with hydrochloric acid against methyl red. The 3-amino-furan hydrochloride is obtained on evaporation to dryness. This is dissolved in very little water, covered with a large amount of ether, and then mixed with so much powdered potassium hydroxide that an ethereal suspension of a dry powder is obtained. This is shaken for 2 hours and then the essential solution is sucked off. The ether is then evaporated off through a column and the amine that remains is distilled through a short Vigreux column. The main fraction of the 3-amino-tetrahydrofuran passes under 0.58 mm pressure at 72-73.
e) 4.29 g of the above amine are mixed with 6.80 g of formic acid (99%) with cooling and then 9.4 g of a 38% aqueous formaldehyde solution are added. The mixture is carefully heated in a water bath until the evolution of gas begins and, after the reaction has subsided, for a further 10 hours. 26 cm3 of 2N hydrochloric acid are then added and the whole is evaporated to dryness in a vacuum. The easiest way to clean is by subliming the hydrochloride, e.g. B. in an air bath at 110-120 under 0.01 mm pressure.
The sublimate still contains small amounts of trimethylamine hydrochloride as the main impurity. Recrystallization from methanol-acetone gives the hydrochloride of 3-dimethylamino-tetrahydrofuran in long, colorless, very hygroscopic needles with a melting point of 138-140. The free amine is obtained by dissolving the hydrochloride in a very little water, covering it with ether, adding excess, powdered potassium hydroxide, shaking, filtering and carefully distilling off the ether. The remaining amine is distilled through a Vigreux column at moderately reduced pressure; under 80 mm pressure it goes over at 77-78.
This starting material is then further processed according to the invention: 1.03 g of 3-dimethylamino-tetrahydrofuran are dissolved in 5 cm 3 of dry ether and 1 cm 3 of methyl iodide is added. The reaction occurs rapidly with heating and crystallization of the N-tetrahydrofuryl- (3) -trimethylammonium iodide. After standing for 2 hours and then briefly boiling under reflux, the quaternary salt is suction filtered and recrystallized from ethanol-ether. It is obtained in the form of long prismatic needles with a melting point of 226-226.5o.
The quaternary chloride can be obtained from the iodide z. B. be obtained by shaking with a suspension of silver chloride in 50 tiger methanol, filtering and evaporating the methanolic solution. From abs. Isopropanol-acetone crystallizes in long, colorless needles with a melting point of 298-299, which are extremely hygroscopic and water-soluble.
The tetrachloroaurate is obtained by adding hydrochloric acid to the aqueous solution of the chloride and crystallizes from 50% methanol in the form of sparingly soluble, shiny flakes that melt at 228-229, turning brown at 220.
Example 6
The raw material can be produced as follows:
8.25 g of 3-bromo-5-methyl-tetrahydrofuran are left to stand for 48 hours at room temperature with 40 cm3 of 17% dimethylamine solution in benzene. It is then filtered, about half of the benzene is distilled off and the remaining benzene solution is repeatedly extracted with 2N hydrochloric acid. The base is extracted from the combined hydrochloric acid extracts with conc. Sodium hydroxide solution released under ice cooling and taken up in ether. The 2ither solution, dried with sodium sulfate, is evaporated and the residue is distilled under reduced pressure. The 3-dimethylamino-5-methyl-tetrahydrofuran boils at 41 to 41.5 under 10 mm pressure. Its hydrochloride forms extremely hygroscopic crystals.
This starting material is now further processed according to the invention:
To prepare the methoiodide, 90 mg of 3-dimethylamino-5-methyl-tetrahydrofuran are dissolved in 1 cm3 of acetone and mixed with 0.5 cm3 of methyl iodide.
When the solution is heated, the N- [5-methyl-tetrahydrofuryl- (3)] -N, N, N-trimethylammonium iodide, which, after recrystallization from isopropyl alcohol, melts at 128-132, is immediately deposited. In an analogous manner, from 3-diethylamino-tetrahydrofuran of bp jo 6263O N-tetrahydrofuryl- (3) -N-methyl-N, N-diethylammonium iodide of mp. 168-171, from 3-dimethylamino-5- phenyl-tetrahydrofuran from Kplo
134.5-136.5 N- [5-phenyl-tetrahydrofuryl- (3)] N, N, N-trimethylammonium iodide of m.p.
116 to 120 and from 3-dimethylamino-5-bromovinyl-tetrahydrofuran from Kpo, 60-62 N- [5-bromo-vinyl-tetrahydrofuryl- (3)] -N, N, -trimethyl-ammonium iodide from mp. 135-146.
Example 7
The raw material can be produced as follows:
7.55 g of 3-bromo-tetrahydrofuran are mixed with a solution of 8.50 g of piperidine in 30 cm3 of benzene. After three days of standing at room temperature, the mixture is refluxed for a further hour, and the cooled solution is filtered off from the separated piperidine hydrochloride and evaporated.
The residue is dissolved in ether, extracted several times with 2N hydrochloric acid and the hydrochloric acid solution is processed as in Example 6. The 3-piperidinotetrahydrofuran boils at 93-95 under 10 mm pressure.
This starting material is now further processed according to the invention:
Reaction with methyl iodide as in Example 6 gives N-tetrahydrofuryl (3) -N-methyl-piperidinum iodide therefrom. After recrystallization from isopropyl alcohol, the latter melts at 139-144.
Example 8
The starting material can be produced as follows:
5.475 g of 2-ethyl-3-chloro-tetrahydrofuran (cis form) are mixed with 35 cm3 of 17% benzene dimethylamine solution and heated to 150-160 for 24 hours in a sealed tube. Working up is carried out in the manner described in Example 6. The 2-ethyl-3-dimethylamino-tetrahydrofuran boils under 10 mm pressure at 52-53.
In order to carry out the process according to the invention according to Example 6, this starting material is reacted with methyl iodide to give N- [2-ethyl-tetrahydrofuryl- (3)] -N, N, N-trimethylammonium iodide, melting point 112-116.
Example 9
The raw material can be produced as follows:
7.55 g of 3-bromo-tetrahydrofuran are dissolved together with 8.70 g of methyl-n-butylamine in 20 cm3 of benzene and heated under reflux for 24 hours. Then it is worked up as in Example 6.
The 3- (N-methyl-N-n-butylamino) tetrahydrofuran boils under 0.04 mm pressure at 84-85.
To carry out the process according to the invention, methyl iodide is used according to Example 6 to prepare N-tetrahydrofuryl- (3) -N-n-butyl-N, N-dimethylammonium iodide, which, recrystallized from an acetone-isopropyl alcohol mixture, melts at 144-146.
In an analogous manner, from 3- (methylbenzylamino) tetrahydrofuran from Kpo, ot 8485 N-tetrahydrofuryl (3) * N-benzyl-N, N-dimethyl-ammonium iodide of melting point 164-167 and from 3 are obtained -Morpholino-tetrahydrofuran from Kpto 99100 N-Tetrahydrofuryl- (3) -N-methyl-morpholinium iodide from melting point 134-136.