DE1670105A1

DE1670105A1 - Process for the preparation of benzofuryl (3) -alkylamines and their salts

Info

Publication number: DE1670105A1
Application number: DE19661670105
Authority: DE
Inventors: Klemm Dipl-Chem Dr Kurt; Krastinat Dipl-Chem Dr- Walter; Schoetensack Dr Wolfgang
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1966-07-08
Filing date: 1966-07-08
Publication date: 1970-12-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzofuryl (3)-alkylaminen und deren Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzofuryl (3)-alkylaminen und deren Salzen der Formel worin R1 für Wasserstoff, Halogen, Je eine oder zwei Hydroxy-, Alkoxy-oder Aralkoxygruppen, R fUr Wasserstoff, eine Alkylgruppe bis zu 5 C-Atomen oder fUr einen gegebenenfalls durch ein Halogen, eine Hydroxy-, Alkoxy-oder Alkylgruppe bis zu 5 C-Atomen substituierten Phenylrest steht, R3 und R4 verschieden oder gleich sein können und jeweils für Wasserstoff, eine Alkyl-oder Alkenylgruppe bis zu 5 C-Atomen stehen oder unter Einbeziehung des Stickstoffatoms fUr einen gegebenenfalla durch ein Halogen eine Hydroxy-, Methoxy-, Aryloxy-, Carbaethoxy-, Alkyl-oder Alkenylgruppe bis zu 5 C-Atomen, den Phenyl-, halophenyl-, Alkylphenyl- oder Alkoxyphenyl substituierten Pyrrolidin-, Pyrazolidin-, Piperidin-, Piperazin-oder Morpholinring steht und n Zahlenwerte von 1-3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Benzofuryl(3)-alkylcarbonsäure der Formel worin R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, etwa das Säurechlorid, in an sich bekannter Weise mit einer Base der vorhin erläuterten Formel zum enteprechenden Säureamid umsetzt, dieses mit Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel reduziert . und für den Fall, daD Ri eine Benzyloxygruppe darstellt, mit Palladiumkohle in einem polaren Lösungsmittel die Benzylgruppe abhydriert und das Reaktionsprodukt als Base oder als Salz isoliert.Process for the preparation of benzofuryl (3) -alkylamines and their salts The invention relates to a process for the preparation of benzofuryl (3) -alkylamines and their salts of the formula where R1 stands for hydrogen, halogen, one or two hydroxyl, alkoxy or aralkoxy groups each, R stands for hydrogen, an alkyl group of up to 5 carbon atoms or for one optionally represented by a halogen, a hydroxyl, alkoxy or alkyl group up to 5 Phenyl radical substituted by carbon atoms, R3 and R4 can be different or the same and each represent hydrogen, an alkyl or alkenyl group of up to 5 carbon atoms or, with the inclusion of the nitrogen atom, for a halogen, a hydroxy, methoxy, Aryloxy, carbaethoxy, alkyl or alkenyl groups up to 5 carbon atoms, the phenyl, halophenyl, alkylphenyl or alkoxyphenyl substituted pyrrolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine or morpholine ring and n numerical values from 1-3 means, characterized in that a benzofuryl (3) -alkylcarboxylic acid of the formula in which R1 and R2 have the meanings given, or a reactive derivative thereof, for example the acid chloride, in a manner known per se with a base of the formula explained above converted to the corresponding acid amide, this reduced with lithium aluminum hydride in a suitable solvent. and in the event that Ri represents a benzyloxy group, the benzyl group is hydrogenated off with palladium carbon in a polar solvent and the reaction product is isolated as a base or as a salt.

Diese Verbindungen sind neu und in der Literatur noch nicht beschrieben.These compounds are new and have not yet been described in the literature.

Erfindungsgemäß geht man von einer Carbonsäure aus, deren Carboxylgruppe entweder unmittelbar oder Aber bis su drei Methylengruppen an die 3-Stellung des in der angegebenen Weise substituierten Bensofuranringes geknüpft ist. Solche als Ausgangsmaterialien dienende Benzofuran-3-carbonsäuren aind beschrieben in der österreichischen Patentschrift 242 126. Soweit die hier als Ausgangsmaterialien benötigten entsprechenden Benzofuryl (3)-alkylcarbonsäuren nicht bekannt sind, wird deren Herstellung angogeben, wobei für dan Herstellungoverfahren der genannten Benzofuryl (3)-alkylóarbonaäuren im Rahmen der Torliegenden Anmeldung kein Schutz begehrt wird.According to the invention, one starts from a carboxylic acid whose carboxyl group either directly or but up to three methylene groups at the 3-position of the bensofuran ring substituted in the manner indicated is linked. Such as Starting materials used benzofuran-3-carboxylic acids are described in the Austrian Patent specification 242 126. As far as the corresponding required here as starting materials Benzofuryl (3) alkyl carboxylic acids are not known, their production is indicated, where for the manufacturing process of the benzofuryl (3) alkyl carbonic acids mentioned no protection is sought within the framework of the registration at the gate.

Aus den Carbonsäuren der angegebenen Art wird durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorteilhafterweise in Anwesenheit katalytischer Mengen von Dimethylformamid, in An-oder Abwesenheit eines Lösungsmittels das Säurechlorid in üblicher Weise hergestellt, welches sogleich mit Aminen der angegebenen Art in bekannter Weise zu den analogen Säureamiden umgesetzt wird.The carboxylic acids of the specified type are treated with Thionyl chloride, advantageously in the presence of catalytic amounts of dimethylformamide, in the presence or absence of a solvent, the acid chloride is prepared in the usual way, which immediately with amines of the type specified in a known manner to the analogous Acid amides is implemented.

Anschließend wird nun die Carbonylfunktion in den erhaltenen Säureamiden durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Dioxan, Tetrahydrofuran oder Aether zur Methylengruppe reduziert, wobei die entsprechenden Benzofuryl (3)-alkylamine nach dblichem Aufarbeiten des Reaktionagemieches erhalten werden. In der Mehrzahl der Fälle werden die Basen dann in die Salze, vorzugsweise in die Hydrochloride liberführt und als solche charakterisiert.Then the carbonyl function is now in the acid amides obtained by reduction with lithium aluminum hydride in dioxane, tetrahydrofuran or ether reduced to the methylene group, the corresponding benzofuryl (3) alkylamines can be obtained after working up the reaction chemical. In the majority in some cases the bases are then converted into salts, preferably hydrochlorides and characterized as such.

FUr den Fall, daß die so hergestellten Benzofuryl (3)-alkylamine bzw. deren Hydrochloride im 6-Ring eine Benzyloxygruppe tragen, wird diese durch eine katalytische Reduktion unter Abspaltung von Toluol in eine Hydroxygruppe umgewandelt. Diese an sich bekannte Reaktion wird verfahrensgemäß vorteilhafterweise mit einem 10 %-igen Palladium-Kohle Katalysator in Methanol als Lösungsmittel durchgeführt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator und dan Lösungsmittel entfernt und die Base bzw. das Salz isoliert.In the event that the benzofuryl (3) alkylamines or whose hydrochlorides have a benzyloxy group in the 6-ring, this is replaced by a catalytic reduction converted into a hydroxyl group with elimination of toluene. This reaction, known per se, is advantageously carried out according to the method with a 10% palladium-carbon catalyst carried out in methanol as a solvent. After the uptake of hydrogen has ended, the catalyst and then the solvent are removed and the base or the salt is isolated.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Rigensehaftenr die denen des Chlorpromazins ähnlich sind, nämlich sedative, neuroleptische, sympathikolytische und Antihistamineigenschaften.The compounds prepared according to the invention have valuable pharmacological rigors similar to those of chlorpromazine, viz sedative, neuroleptic, sympatholytic and antihistamine properties.

In den nachfolgenden Tabellen sind die Ergebnisse der pharmakologischen PrUfung zusammengestellt und in Vergleich zu den bekannten Stoffen Chlorpromazin, Chlordiazepoxyd, Meprobamat sowie dem in der USA-Patentschrift 3 135 794, Spalte 29, Beispiel 170 (siehe dort auch in Spalte 28, allgemeine Herstellungsvorschrift für die Beispiele 160-224) beschriebenen 6-Methoxy-3-J-(o-methoxyphenyl)-N'-piperazinylaethyg-indol-dihydrochlorid (hier mit B 6524 bezeichnet) gesetzt.In the tables below are the results of the pharmacological Test compiled and compared to the known substances chlorpromazine, Chlordiazepoxide, meprobamate and that in US Pat. No. 3,135,794, column 29, example 170 (see there also in column 28, general manufacturing instructions 6-methoxy-3-J- (o-methoxyphenyl) -N'-piperazinylaethyg-indole dihydrochloride described for Examples 160-224) (here marked with B 6524).

Als Resultat dieses Vergleichs ist festzustellen, daß die nach dem anmeldungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen-gemessen an der LD50 i. p. an der Maus-ca. 5-10-fach weniger giftig als B 6524 und Chlorpromazin und ca.As a result of this comparison it can be stated that the after compounds produced according to the application -measured on the LD50 i. p. on the mouse-approx. 5-10 times less toxic than B 6524 and chlorpromazine and approx.

2-3-fach weniger giftig als Chlordiazepoxid sind. Bei ca.Are 2-3 times less toxic than chlordiazepoxide. At approx.

10-fach stärkerer Wirkung sind sie ähnlich giftig wie Meprobamat.10 times more potent, they are just as toxic as meprobamate.

Die therapeutische Breite der neuen Verbindungen ist erheblich gröBer als die von B 6524 und Chlorpromazin und kommt-bezogen auf die SDe-derjenigen von Chlordiazepoxyd nahe.The therapeutic range of the new compounds is considerably greater than that of B 6524 and chlorpromazine and, based on the SDe, comes from that of Chlordiazepoxide close.

Durch diese Befunde ist der mit den neuen Verbindungen erzielte technische Fortschritt erwiesen.Through these findings, the one achieved with the new compounds is technical Proven progress.

Soweit zu den Tabellen noch Erläuterungen angebracht sind, wird folgendes ausgefuhrt : In den Tabellen 2-6 wird die sedative und neuroleptische, in Tabelle 7 die sympathikolytische und antihistaminähhliche Wirksamkeit der neuen Verbindungen dargetan. Wenn auch in einzelnen Fällen die wirksamen Dosen der neuen Verbindungen auf eine etwas geringere Wirksamkeit als die der Vergleichssubstanzen hindeuten, so muS doch festgestellt werden, daß die neuen Verbindungen im allgemeinen eine um ein Vielfaches geringere Toxizität als die Vergleichssubstanzen besitzen.As far as explanations are necessary for the tables, the following is provided executed: In Tables 2-6 the sedative and neuroleptic, in Table 7 the sympatholytic and antihistamine-like effectiveness of the new Connections demonstrated. Even if in individual cases the effective doses of the new ones Compounds on a somewhat lower effectiveness than that of the comparison substances suggest, it must be stated that the new compounds in general have a toxicity that is many times lower than that of the reference substances.

Aus den Angaben in Tabelle 3 ist ersichtlich, daB einer verminderten sedativen und neuroleptischen Wirksamkeit eine sehr viel geringere Giftigkeit der neuen Verbindungen gegenübersteht.From the information in Table 3 it can be seen that a reduced sedative and neuroleptic effectiveness a much lower toxicity of the faces new connections.

B e i a p i e l e 1. 2-Methyl-3-[(4'-o-methoxyphenyl)-1'-piperazinylmethyl] -5-benzyloxy-benzofuran a) Eine Lösung von 13, 0 g (0, 046 Mol) 2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure in 150 al absol. Bensol wird mit 1 ml Dimethylformamid und 8, 4 g (0, 07 Mol) Thionylohlorid versetzt. Nach 3-stündigem Rückflußkochen wird dan Lösungsmittel abgedampft, nochmals mit 150 sl absol. Benzol versetzt und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird dann in 100 al absol. B e i a p i e l e 1. 2-methyl-3 - [(4'-o-methoxyphenyl) -1'-piperazinylmethyl] -5-benzyloxy-benzofuran a) A solution of 13.0 g (0.046 mol) of 2-methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carboxylic acid in 150 al absolute Bensol is mixed with 1 ml of dimethylformamide and 8.4 g (0.07 mol) of thionyl chloride offset. After refluxing for 3 hours, the solvent is evaporated off, again with 150 sl absolute Benzene added and evaporated to dryness. The residue will then in 100 al absol.

Benzol godet, Aus 24, 4 g (0, 09 Mol) o-Methoxyphenylpiperazin-dihydrochlorid wird durch Behandeln mit überschüaaiger wäriger SodalUsung die frets Base hergestellt und dieae mit 150 al Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, auf 0°C abgekühlt und unter RUhren tropfenweise mit der benzolischen Ldoung des Säurechlorids versetzt, wobei die e Temperatur bei 0°C gehalten wird. Nach 5-stündigem Kochen unter Rückfluß und Abkühlen wird vom Niederachlag abgesaugt, dieser mit Benzol gewaachen und die vereinigten Benzolldaungen zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Methanol uskristallisiert. Benzene godet, from 24.4 g (0.09 mol) of o-methoxyphenylpiperazine dihydrochloride the frets base is produced by treating with excess warm soda solution and theeae extracted with 150 ml of benzene. The benzene layer is made with magnesium sulfate dried, cooled to 0 ° C and, while stirring, drop by drop with the benzene Ldoung of the acid chloride is added, the temperature being kept at 0 ° C. After 5 hours of refluxing and cooling, the Niederachlag is suctioned off, waxed this with benzene and evaporated the combined benzene dung to dryness and the residue crystallized from methanol.

Fp. 110-112°C ; Auabeute 14, 0 g = 67 % d.Th. b) 6, 0 g dos so erhaltenen 2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure-(o-methoxyphenyl)-piperazids werden in 150 ml Dioxan gelât und tropfenweise zu einer gerührton Suspension von 1, 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Dioxan innerhalb von 90 Minuten gegeben. Mp 110-112 ° C; Yield 14.0 g = 67% of theory b) 6, 0 g dos so obtained 2-methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carboxylic acid (o-methoxyphenyl) piperazide gelatinized in 150 ml of dioxane and added dropwise to a stirred suspension of 1.5 g Lithium aluminum hydride in 150 ml of dioxane within 90 minutes given.

Nach 10 Stunden Kochen am RUckfluß wird abgekühlt, vorsiehtig mit Wasser versetzt, von den ausgefallenen anorganischen Stoffen abfiltriert und das Filtrat zur Trockne verdampft. Der RUckstand wird aus Benzol/Cyclohexan (1 : 1) umkristallisiert und liefert so das 2-Methyl-3-g 4'-o-methoxyphenyl)-1'-piperazinylmethy-5-benzyloxybenzofuran. After boiling under reflux for 10 hours, the mixture is cooled, if necessary with Water is added, the precipitated inorganic substances are filtered off and that Filtrate evaporated to dryness. The residue is made from benzene / cyclohexane (1: 1) recrystallized and thus gives the 2-methyl-3-g of 4'-o-methoxyphenyl) -1'-piperazinylmethy-5-benzyloxybenzofuran.

Fp. 99-101°C ; Ausbeute 4, 0 g = 70 % d. Th. Mp 99-101 ° C; Yield 4.0 g = 70% of theory. Th.

2. 2-Methyl-3- (1'-piperazinylmethyl-4'-methyl)-5-methoxybenzofuran-dihydrochlorid a) Eine Suspension von 12, 0 g (0, 0583 Mol) 2-Methyl-5-methoxybenzofuran-3-carbonsäure in 100 ml absol. Benzol und 2 ml Dimethylformamid wird unter Rtthren mit 14, 0 g Thionylchlorid versetzt. 3 Stunden am Rückfluß gekocht und im Vakuum zur Trockne verdampft. Man fügt 100 ml absol. Benzol zu und dampft erneut zur Trockne ab. Der Rückstand wird mit 150 ml absol. Benzol verdunnt und unter guter äußerer Kühlung mit einer Lösung von 17, 5 g (0, 175 Mol) N-Methylpiperazin in 100 ml absol. Benzol tropfenweise versetzt, rUhrt 4 Stunden nach und läßt über nacht stehen. Nach Zugabe von etwa 50 ml Wasser und gutem RUhren wird die Benzolschicht abgetrennt, diese mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rockstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 2-Methyl-5-methoxybenzofuran-N-methylpiperazid in reiner Form erhalten wird.2. 2-Methyl-3- (1'-piperazinylmethyl-4'-methyl) -5-methoxybenzofuran dihydrochloride a) A suspension of 12.0 g (0.0583 mol) of 2-methyl-5-methoxybenzofuran-3-carboxylic acid in 100 ml absolute Benzene and 2 ml of dimethylformamide are added with stirring with 14.0 g Thionyl chloride added. Boiled under reflux for 3 hours and dried to dryness in vacuo evaporates. 100 ml of absol. Benzene and evaporated again to dryness. Of the The residue is absolute with 150 ml. Benzene diluted and with good external cooling with a solution of 17.5 g (0.175 mol) of N-methylpiperazine in 100 ml of absol. benzene added dropwise, stirred for 4 hours and left to stand overnight. After adding the benzene layer is separated from about 50 ml of water and stirred well, this washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Of the Rockstand is recrystallized from cyclohexane, 2-methyl-5-methoxybenzofuran-N-methylpiperazid is obtained in pure form.

@ 84-85°C ; Auebeute 10, 2 g = 60 % d. Th. b) Zu einer Suspension von 5, 0 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Dioxan tropft man die Lösung von 100g (0, 0347 Mol) 2-Methyl-5-methoxybenzofuran-3-carbonsäure-N-methylpiperazid in 300 ml Dioxan und erhitzt nach beendeter Zugabe 8 Stunden am Rückfluß. Nach Stehen über Nacht wird mit Wasser versetzt, vom anorganischen Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Das zurUckbleibende bl wird mit 100 ml absol. Benzol verdünnt und mit 200 ml einer aetherischen mit Chlorwasserstoff gesättigten LUsung versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert. @ 84-85 ° C; Yield 10, 2 g = 60% d. Th. b) To a suspension of 5.0 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of dioxane is added dropwise Solution of 100 g (0.0347 mol) of 2-methyl-5-methoxybenzofuran-3-carboxylic acid-N-methylpiperazide in 300 ml of dioxane and heated under reflux for 8 hours after the addition has ended. After standing Water is added overnight, the inorganic precipitate is filtered off with suction and the filtrate evaporated. The remaining bl is with 100 ml absol. Benzene diluted and mixed with 200 ml of an ethereal solution saturated with hydrogen chloride. The precipitated hydrochloride is filtered off and recrystallized from ethanol.

Fp. 252-253°C ; Ausbeute 8, 0 g = 66 % d. Th. Mp 252-253 ° C; Yield 8.0 g = 66% of theory. Th.

3. 2-Methyl-3- (1'-piperazinylmethyl-4'-methyl)-5-benzyloxybenzofuran-dihydrochlorid a) Entsprechend Beispiel 1 wird aus 17, 0 g (0, 0603 Mol) 2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure, 15, 0 g (0, 126 Mol), 2 ml Dimethylformamid und 150 ml absol.3. 2-Methyl-3- (1'-piperazinylmethyl-4'-methyl) -5-benzyloxybenzofuran dihydrochloride a) According to Example 1, 17.0 g (0.0603 mol) of 2-methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carboxylic acid is obtained 15.0 g (0.126 mol), 2 ml of dimethylformamide and 150 ml of absol.

Benzol das Säurechlorid hergestellt. Dieses wird dann in 150 ml absol. Benzol gelöst und unter äußerer Wasserkuhlung tropfenweise mit der Lösung von 19, 0 g (0, 19 Mol) N-Methylpiperazin in 80 ml absol. Benzol versetzt, 4 Stunden nachgerührt und liber Nacht stehen gelassen. Dann fügt man 50 ml Wasser zu, rührt, trennt die Benzolphase ab, wäscht diese mit Wasser und dampft sie nach dem Trocknen ein. Der Rtokstand wird aus Benzol umkristallisiert und ergibt so das 2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure-N-methylpiperazid. Benzene produced the acid chloride. This is then absolute in 150 ml. Benzene dissolved and under external cooling with water drop by drop with the solution of 19, 0 g (0.19 mol) of N-methylpiperazine in 80 ml of absol. Benzene is added and the mixture is stirred for 4 hours and left for the night. Then 50 ml of water are added, the mixture is stirred and the Benzene phase, washes it with water and evaporates it after drying. Of the The residue is recrystallized from benzene and thus gives 2-methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carboxylic acid-N-methylpiperazide.

Fp. 103-104°Ca Ausbeute12, 5 g = 57 % d. Th. b) Zu einer Suspension von 5, 0 g (0, 13 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Dioxan wird unter ErwErmen auf dem Wasserbad die Lösung von 8, 1 g (0, 022 Mol) 2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsCure-N-methyl-piperazid in 400 ml Dioxan tropfenweise zugefügt. Man kocht 8 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab und versetzt mit 50 ml Wasser, saugt vom anorganischen Material ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird mit 100 ml Benzol verdUnnt und sit 300 ml einer mit Chlorwasserstoff gesättigten aetheschen LUsung versetzt, wobei das oben gonannte Dihydrochlorid ausfällt. Es wird abgesaugt, mit Aether gewaschen und aus absol. Aethanol umkristallisiert. Mp. 103-104 ° Ca Yield 12.5 g = 57% of theory. Th. b) To a suspension of 5.0 g (0.13 mol) of lithium aluminum hydride in 100 ml of dioxane the solution of 8.1 g (0.022 mol) of 2-methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carboxylic acid N-methyl-piperazid is added while heating on a water bath in 400 ml of dioxane added dropwise. The mixture is refluxed for 8 hours and cooled off and mixed with 50 ml of water, sucked off the inorganic material and evaporated the filtrate. The residue is diluted with 100 ml of benzene and 300 ml of one Aethean solution saturated with hydrogen chloride is added, the above mentioned Dihydrochloride precipitates. It is suctioned off, washed with ether and made from absol. Recrystallized ethanol.

Fp. 243 - 244°C ; Ausbeute 5, 9 g = 62 % d. Th. Mp 243-244 ° C; Yield 5.9 g = 62% of theory. Th.

4. 2-(p-Aethoxyphenyl)-3-'-(B-hydroxyaethyl)-1'-piperazinylmethyl7-5-benzyloxybenzofuran-hydroohlorid a) 15 g (0, 038 Mol) 2-(p-Aethoxyphenyl)-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonure werden mit 10 g Thionylchlorid in 100 mil abcol. Benzol 4 Stunden am Rückfluß erhitzt ; das Benzol und überschüssiges Thionylchlorid werden dann abgedampft und der Rtokgtand mit 25 N-ß-Hydroxyaethylpiperazin 2 Stunden am Rüakfluß erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der RUckstand aus Petrolaether umkristallisiert.4. 2- (p-Ethoxyphenyl) -3-'- (B-hydroxyethyl) -1'-piperazinylmethyl7-5-benzyloxybenzofuran hydrochloride a) 15 g (0.038 mol) of 2- (p-ethoxyphenyl) -5-benzyloxybenzofuran-3-carbonic acid with 10 g of thionyl chloride in 100 mil abcol. Benzene refluxed for 4 hours; the benzene and excess thionyl chloride are then evaporated and the residue heated with 25 N-ß-Hydroxyaethylpiperazin for 2 hours under reflux. After removal of the solvent, the residue is recrystallized from petroleum ether.

Fp. 175°C ; Ausbeute 13 g = 67 % d. Th. b) 60 g (1, 57 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden unter Erwärmen in 400 ml Dioxan auf dem Dampfbad geldt und unter Rühren innerhalb einer Stunde mit der Lösung von 11 g (0, 022 Mol) 2- (p-Aethoxyphenyl)-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure- (N'-B-hydroxyaethyl)-piperazid in 120 ml Dioxan tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch weitere 9 Stunden erhitzt. Wach Stehen tber Nacht werden 300 al Wasser zugefügt, von anorganischen Stoffen abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird sit 150 il Benzol aufgenommen und mit aetherischem Chlorwasserstoff im Überschuß versetzt, wobei das Dihydrochlorid ausfällt, welches aus nornaler Salzsäure umkristallisiert wird. Mp 175 ° C; Yield 13 g = 67% of theory. Th. b) 60 g (1.57 mol) lithium aluminum hydride are heated in 400 ml of dioxane on the Steam bath and with stirring within one hour with the solution of 11 g (0, 022 mol) 2- (p-ethoxyphenyl) -5-benzyloxybenzofuran-3-carboxylic acid (N'-B-hydroxyethyl) piperazide added dropwise in 120 ml of dioxane. When the addition is complete, more will be added Heated for 9 hours. Standing awake overnight, 300 al of inorganic water are added Sucked off substances and evaporated the filtrate. The residue is sit 150 μl benzene taken up and mixed with ethereal hydrogen chloride in excess, whereby the Dihydrochloride precipitates, which is recrystallized from normal hydrochloric acid.

Fp. 223-224°C Ausbeute 6, 8 g = 55,4 % d. Th* Durch Behandeln der wäßrigen Lösung des Di-hydrochlorid mit überschüssiger Sodalösung wird die freie Base erhalten. Mp. 223-224 ° C. Yield 6.8 g = 55.4% of theory. Th * By treating the aqueous solution of the di-hydrochloride with excess soda solution becomes the free Base received.

Fp. 98 - 99°C. M.p. 98-99 ° C.

5. 2-(p-Aethoxyphenyl)-3-[4'-(@-hydroxyaethyl)-1'-piperazinvlmethy7-5-hvdroxvbenz$furan.-3 g der nach Beispiel 4b erhaltenen Base werden in 35 =1 Methanol gelöst und in Gegenwart von 2 g 10 %-iger Palladiumkohle bis su einem Wasserstoffvorbrauch von 150 al (berechnet 145 al) hydriert. Nach Absaugen dew Katalymators wird das Filtrat eingedampft und der RUoketwed aus wenig Methanol umkristallisiertt Fp. 236 - 237°C; Ausbeute 1,7 g = 7Q % d. Th.5. 2- (p-Ethoxyphenyl) -3- [4 '- (@ - hydroxyaethyl) -1'-piperazinvlmethy7-5-hvdroxvbenz $ furan.-3 g of the base obtained according to Example 4b are dissolved in 35 = 1 methanol and in the presence from 2 g of 10% palladium carbon to a hydrogen consumption of 150 al (calculated 145 al) hydrogenated. After the catalyst has been suctioned off, the filtrate is evaporated and the RUoketwed recrystallized from a little methanol; mp 236-237 ° C .; Yield 1.7 g = 7Q% d. Th.

6. 2-Methyl-3-[(4'-o-methoxyphenyl)-1'-piperazinylaethyl] -5-methoxybenzofuran-dihydrochlorid a) als Ausgangsmaterial benötigte 2-Methyl-5-methoxybenzofuran-3-essigaäure wird auf folgendem Weg erhalten : Ein Gemisch von 35 g 2-Methyl-5-methoxybenzofuran-3-carbonsäure, 40 g Thionylchlorid, 30 ml absol. Benzol und 2 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Benzol und das überschüssige Thionylchlorid werden in Vakuum abgezogen, der Rückstand in 300 ml Benzol aufgenommen. Diese B6sung wird in eine auf -3°C gekühlte und über KOH getrocknete aetherische Diazomethanldsung (hergestellt aus 105 g Nitrosomethylharnstoff, 335 ml 40 %-iger Kalilauge und 920 ml Aether) eingetropft, über Nacht stehen gelassen und das Lösungsmittel unterhalb 25°C im Vakuum abdestilliert.6. 2-methyl-3 - [(4'-o-methoxyphenyl) -1'-piperazinylaethyl] -5-methoxybenzofuran dihydrochloride a) 2-methyl-5-methoxybenzofuran-3-acetic acid required as starting material obtained by the following route: a mixture of 35 g of 2-methyl-5-methoxybenzofuran-3-carboxylic acid, 40 g thionyl chloride, 30 ml absol. Benzene and 2 ml of dimethylformamide is 3 hours heated to reflux. The benzene and excess thionyl chloride are in vacuo drawn off, the residue taken up in 300 ml of benzene. This solution is converted into a Ethereal diazomethane solution cooled to -3 ° C and dried over KOH (prepared from 105 g nitrosomethylurea, 335 ml 40% potassium hydroxide solution and 920 ml ether) added dropwise, left to stand overnight and the solvent below 25 ° C im Distilled off under vacuum.

Der Rückstand wird mit 400 ml absol. Aethanol verdünnt und innerhalb son 10 Stunden bei 70-80°C portionsweise mit Silberoxyd bis zur beendeten Stickstoffentwicklung versetzt. Man destilliert 200 sl Alkohol ab und gibt eine Losung von 16 g KOH in 50 al Wasser zu, erhitzt 2 Stunden zum Sieden, destilliert den restlichen Alkohol im Vakuua ab, verdünnt den Rückstand mit Wasser, filtriert die wäßrige Lösung und eäuert mit konsentrierter SalssCure an. Das Produkt wird aus wäßriger Natriumbicarbonatlösung umgelost und aus Aceton umkristallisiert. The residue is with 400 ml absol. Ethanol diluted and within 10 hours at 70-80 ° C in portions with silver oxide until the evolution of nitrogen has ended offset. 200 ml of alcohol are distilled off and a solution of 16 g of KOH is added to 50 al of water, heated to boiling for 2 hours, distilled the remaining alcohol in vacuo, dilute the residue with water, filter the aqueous solution and acidified with concentrated SalssCure. The product is made from aqueous sodium bicarbonate solution redissolved and recrystallized from acetone.

Fp. 126 - 127°C ; Ausbeute 13, 2 g = 35 % d, Th. b) 4, 0 g (0, 0182 Mol) der so erhaltenen 2-Methyl-5-methoxybenzofuran-3-essigsäure werden in 100 ml Benzol aufgeschlämmt und mit 5, 0 g (0, 042 Mol) Thionylchlorid und 1 ml Dimethylformamid entsprechend Beispiel 1 in das Säurechlorid überfuhrt. Mp 126-127 ° C; Yield 13, 2 g = 35% of theory. b) 4.0 g (0.0182 mol) of the 2-methyl-5-methoxybenzofuran-3-acetic acid thus obtained are slurried in 100 ml of benzene and with 5.0 g (0.042 mol) of thionyl chloride and 1 ml of dimethylformamide according to Example 1 converted into the acid chloride.

Dieses wird in 80 ml Benzol gelöst und unter äußerer Wasserkühlung tropfenweise mit einer Lösung versetzt, die durch Behandeln von 13, 4 g (0, 05 Mol) 4- (o-methoxyphenyl)-piperazindihydrochlorid mit Uberschüssiger Sodalösung und Extraktion mit 200 ml Benzol erhalten wurde. Nach weiteren 4 Stunden Rühren wird der Niederschlag abgesaugt und mit überschüssiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung verruhrt. Das Ungelöste wird abgetrennt und aus Benzol umkristallisiert, wobei das entsprechende Piperazid in reiner Form anfällt. This is dissolved in 80 ml of benzene and cooled with external water added dropwise with a solution obtained by treating 13.4 g (0.05 mol) 4- (o-methoxyphenyl) -piperazine dihydrochloride with excess soda solution and extraction was obtained with 200 ml of benzene. After stirring for a further 4 hours, the precipitate becomes suctioned off and stirred with excess aqueous sodium bicarbonate solution. That Undissolved is separated and recrystallized from benzene, the corresponding Piperazide is obtained in pure form.

Fp. 118-119°C ; Ausbeute 3, 7 g = 52 % d. Th. c) Zu der Suspension von 2, 0 g (0, 052 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Dioxan tropft man unter Rühren die Lösung von 4, 8 g (0, 012 Mol) des erhaltenen 2-Methyl-5-methoxybenzofuran-3-essigsäure-1'- (4'-o-methoxyphenyl)-piperazids in 200 ml wasserfreiem Dioxan und kocht nach beendeter Zugabe noch 10 Stunden unter RückfluB. Nach Stehen über Nacht fügt man 70 ml Wasser zu, saugt vom anorganischen Niederschlag ab und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird mit absol. Benzol verdünnt und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aether auf pH 3 gebracht. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus einer Mischung von absol. Alkohol/Aether (1 : 1) umkristallisiert, wobei das Dihydrochlorid der obigen Base rein erhalten wird. Mp 118-119 ° C; Yield 3, 7 g = 52% of theory. Th. C) To the suspension of 2.0 g (0.052 mol) of lithium aluminum hydride in 100 ml of anhydrous dioxane is added dropwise the solution of 4.8 g (0.012 mol) of the obtained 2-methyl-5-methoxybenzofuran-3-acetic acid-1'- (4'-o-methoxyphenyl) -piperazids in 200 ml of anhydrous dioxane and boils after the end Addition under reflux for a further 10 hours. After standing overnight, 70 ml of water are added to, sucks off the inorganic precipitate and evaporates the filtrate. The oily one Arrears are with absol. Benzene and diluted with a solution of hydrogen chloride in ether to pH 3 brought. The precipitated product is filtered off with suction and a mixture of absol. Alcohol / ether (1: 1) recrystallized, whereby the dihydrochloride of the above base is obtained in pure form.

Fp. 209-210°C ; Ausbeute 3, 5 g = 63 % d. Th. Mp 209-210 ° C; Yield 3.5 g = 63% of theory. Th.

7. 3- (B-Dimethylaminoaethyl)-5-methoxybenzofuran-hydrochlorid a) Herstellung von 3-Hydroxymethyl-5-methoxybenzofuran : 50, 0 g 3-Methyl-5-methoxybenzofuran werden in 250 ml Dioxan gelöst und mit 29, 4 g Selendioxyd 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das abgeschiedene Selen abfiltriert, das Filtrat zur Trockne verdampft, der Rückstand in 180 ml absol. Aether gelöst, ausgeschiedenes nicht umgesetztes Selendioxyd abfiltriert und die aetherische Lösung dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Dann wird der Aether verdampft und der Rückstand mit 120 ml Petrolaether versetzt, wodurch nicht umgesetztes 3-Methylbenzofuran (nach Abdampfen des Petrolaethers werden 27, 0 g unverändertes Ausgangsmaterial erhalten) herausgelöst wird. Der unlösliche Rückstand wird aus Benzol/Leichtbenzin (1 : 1) umgelöst und ergibt nach dem Absaugen das 3-Hydroxymethylbenzofuran.7. 3- (B-Dimethylaminoethyl) -5-methoxybenzofuran hydrochloride a) Preparation of 3-hydroxymethyl-5-methoxybenzofuran: 50.0 g of 3-methyl-5-methoxybenzofuran are dissolved in 250 ml of dioxane and boiled with 29.4 g of selenium dioxide for 3 hours heated. After cooling, the deposited selenium is filtered off, the filtrate evaporated to dryness, the residue in 180 ml absol. Aether dissolved, excreted unreacted selenium dioxide filtered off and the ethereal solution three times with Washed 100 ml of water. Then the ether is evaporated and the residue with 120 ml of petroleum ether are added, whereby unreacted 3-methylbenzofuran (after evaporation of the petroleum ether, 27.0 g of unchanged starting material are obtained) dissolved out will. The insoluble residue is redissolved from benzene / light gasoline (1: 1) and after suction, results in 3-hydroxymethylbenzofuran.

Fp. 53-54, 5°C ; Ausbeute 16, 0 g = 63, 3 % d. Th. bezogen auf umgesetztes Auagangsmaterial. b) Herstellung von 3-Cyanmethyl-5-methoxybenzofuran : Zu einer Lösung von 26, 5 g 3-Hydroxymethyl-5-methoxybenzofuran in einer Mischung von 12, 5 g wasserfreiem Pyridin und 200 ml Aether wird eine Lösung von 18, 5 g Thionylchlorid in 50 ml Aether unter Rühren langsam zugetropft. Dann wird 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt und die klare Lösung nach dem Abkühlen in 250 ml Eiswasser gegossen. Die aetherische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. M.p. 53-54.5 ° C; Yield 16.0 g = 63.3% of theory. Th. Based on implemented Starting material. b) Preparation of 3-cyanomethyl-5-methoxybenzofuran : To a solution of 26.5 g of 3-hydroxymethyl-5-methoxybenzofuran in a mixture of 12.5 g of anhydrous pyridine and 200 ml of ether is a solution of 18.5 g Thionyl chloride in 50 ml of ether was slowly added dropwise with stirring. Then 30 minutes heated to boiling long and the clear solution after cooling in 250 ml of ice water poured. The ethereal layer is separated off and dried over sodium sulfate and evaporated.

Der ölige Rückstand besteht aus 3-Chlormethyl-5-methoxybenzofuran und wird sofort in 300 ml Aceton gelöst und die Lösung zusammen mit 11, 5 g Natriumcyanid und 1, 0 g Natriumjodid 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem AbkUhlen wird abgesaugt und das Filtrat zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Aether gelöst und die Lösung dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet, Die aetherische Lösung wird auf ein Viertel ihres Volumes eingeengt und mit Petrolaether bis zur beginnenden Kristallisation versetzt. Nach Stehen über Nacht im Eissehrank und Absaugen erhält man das Nitril. The oily residue consists of 3-chloromethyl-5-methoxybenzofuran and is immediately dissolved in 300 ml of acetone and the solution together with 11, 5 g of sodium cyanide and 1, 0 g of sodium iodide heated to boiling for 12 hours. After cooling down, it is suctioned off and the filtrate evaporated to dryness. The residue is dissolved in 200 ml of ether and the solution was washed three times with 100 ml of water each time and then over sodium sulfate dried, the ethereal solution is concentrated to a quarter of its volume and petroleum ether is added until crystallization begins. After standing over Night in the ice tank and suction gives the nitrile.

Fp. 75-76°C ; Ausbeute 16, 0 g = 64, 8 % d. Th. c) Herstellung von 5-Methoxybenzofuran-3-essigsäure : Eine Ldsung von 22, 0 g 3-Cyanmethyl-5-methoxybenzofuran in 78 ml Aethanol wird mit 78 al 2n Natronlauge 14 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird das Aethanol abdestilliert, die wäßrig-alkalische Lösung mit 240 ml Wasser verdtinnt, mit 200 ml Aether ausgeschüttelt und die wäßrige Schicht mit 2nSalssäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Die ausgeschiedene 5-Methoxybenzofuran-3-essigsäure wird abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Mp 75-76 ° C; Yield 16.0 g = 64.8% of theory. Th. C) Production of 5-methoxybenzofuran-3-acetic acid: a solution of 22.0 g of 3-cyanomethyl-5-methoxybenzofuran in 78 ml of ethanol is heated to boiling with 78 al of 2N sodium hydroxide solution for 14 hours. then the ethanol is distilled off, the aqueous-alkaline solution with 240 ml of water diluted, shaken out with 200 ml of ether and the aqueous layer adjusted to a pH value of 3 with 2N salic acid. The excreted 5-methoxybenzofuran-3-acetic acid is suctioned off and recrystallized from water.

Fp. 131, 5-133, 5°C ; Ausbeute 18, 0 g = 73, 6 % d. Th. d) 18 g 5-Methoxybenzofuran-3-essigsäure werden in 350 ml Benzol und 3 ml Dimethylformamid gelöst und eine Mischung von 21 g Thionylchlorid und 20 ml Benzol langsam unter Rühren zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Benzol i. V. abdestilliert und der Rückstand in 370 ml Aether gelöst. Unter Kühlung wird eine Lösung von 38 g Dimethylamin in 370 ml Aether zugetropft. Nachdem die Mischung 12 Stunden bei Raumtemperatur gestanden hat, wird noch 10 Minuten zum Sieden erhitzt, dann gekUhlt und mit 240 ml Wasser verrührt. Die Aetherschicht wird getrocknet und der Aether abgedampft. Der ölige Rückstand (21 g) besteht aus 5-Methoxybenzofuran- (3)-dimethylacetamid. Dieses wird in 340 ml Dioxan gelöst und diese Lösung innerhalb 45 Minuten zu einer auf 90°C erwärmten Lösung von 10 g LiAlH4 in 340 ml Dioxan zugetropft. Die Mischung wird 7 Stunden bei 900 C geruhrt, dann gekahlt und mit 40 ml Wasser versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Dioxan im Vakuum abdeatilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Benzol gelöst und durch Zugabe einer alkoholischen Lösung von Chlorwasserstoff neutralisiert. Beim Verdünnen mit 40 ml Aether scheidet sich das 3- (B-Dimethylaminoaethyl)-5-methoxybenzofuran-hydrochlorid kristallin ab. M.p. 131.5-133.5 ° C; Yield 18.0 g = 73.6% of theory. Th. D) 18 g of 5-methoxybenzofuran-3-acetic acid are dissolved in 350 ml of benzene and 3 ml of dimethylformamide and a mixture of 21 g of thionyl chloride and 20 ml of benzene were slowly added dropwise with stirring. After finished The addition is heated to boiling for a further 2 hours. Then the benzene i. V. distilled off and the residue dissolved in 370 ml of ether. Under cooling, a Solution of 38 g of dimethylamine in 370 ml of ether was added dropwise. After the mixture 12 Hours at room temperature, is heated to boiling for another 10 minutes, then cooled and stirred with 240 ml of water. The ether layer is dried and the ether evaporated. The oily residue (21 g) consists of 5-methoxybenzofuran (3) -dimethylacetamide. This is dissolved in 340 ml of dioxane and this solution within 45 minutes was added dropwise to a solution, heated to 90 ° C., of 10 g of LiAlH4 in 340 ml of dioxane. The mixture is stirred for 7 hours at 900 ° C., then cooled and washed with 40 ml of water offset. The precipitate is filtered off and the dioxane is distilled off in vacuo. The residue is dissolved in 50 ml of benzene and by adding an alcoholic solution neutralized by hydrogen chloride. When diluted with 40 ml of ether separates the 3- (B-dimethylaminoethyl) -5-methoxybenzofuran hydrochloride is crystalline.

Fp. 155-156°C ; Ausbeute 14, 0 g = 62,8 % d. Th. Mp 155-156 ° C; Yield 14.0 g = 62.8% of theory. Th.

8. 3- (B-Dimethylaminoaethyl)-5-benzyloxybenzofuranhydrochlorid a) Herstellung von 3-Hydroxymethyl-5-benzyloxybenzofuran : Eine Lösung von 50, 0 g 3-Methyl-5-benzyloxybenzofuran in 400 ml Dioxan wird mit 25, 65 g Selendioxyd 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Das noch warme Reaktionsgemisch wird dann vom abgeschiedenen Selen filtriert und das Filtrat zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird in 400 ml Aether gelöst und diese Lösung nacheinander mit 200 ml Wasser, 100 ml 2 %-iger Natriumbicarbonatlösung, 100 ml Wasser, 100 ml 2 %-Na bisulfitlösung und wieder mit 150 ml Wasser ausgeschüttelt.8. 3- (B-Dimethylaminoaethyl) -5-benzyloxybenzofuran hydrochloride a) Preparation of 3-hydroxymethyl-5-benzyloxybenzofuran: A solution of 50.0 g 3-Methyl-5-benzyloxybenzofuran in 400 ml of dioxane is mixed with 25.65 g of selenium dioxide 3 Heated to the boil for hours. The still warm reaction mixture is then separated from the Selenium filtered and the filtrate evaporated to dryness. The residue is in 400 ml of ether and this solution successively with 200 ml of water, 100 ml of 2% Sodium bicarbonate solution, 100 ml of water, 100 ml of 2% Na bisulfite solution and again shaken out with 150 ml of water.

Nach dem Trocknen der Aetherschicht über Natriumsulfat wird zur Trockne verdampft, und der Rückstand (50, 0 g) aus Benzol/Leichtbenzin (3 : 1) umgelöst. After drying the ethereal layer over sodium sulfate, it becomes dry evaporated, and the residue (50.0 g) redissolved from benzene / light gasoline (3: 1).

Fp. 111, 5-112°C ; Ausbeute 20, 0 g = 81, 5 % d. Th. bezogen auf umgesetztes Ausgangsmaterial. Aus der Mutterlauge können nach dem Verdampfen zur Trockne 27 g unverändertes Ausgangsmaterial zurückgewonnen werden. b) Herstellung von 3-Cyanomethyl-5-benzyloxybenzofuran : Eine Lösung von 37, 0 g 3-Hydroxymethyl-5-benzyloxybenzofuran in 150 ml Aether wird mit 6, 0 g Pyridin und anschließend mit einer Lösung von 18, 5 g Thionylchlorid in 50 ml Aether tropfenweise unter Rühren versetzt und nach beendeter Zugabe 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten in 800 ml Eiswasser gegossen und zweimal mit je 200 ml Aether extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Aethers verbleiben 40, 0 g eines Rückstandes vom Fp. 105-106°C, welcher die rohe 3-Chlormethylverbindung darstellt, die sofort weiterverarbeitet wird. Der Rückstand wird in 300 ml Aceton gelöst und mit 11, 5 Natriumcyanid und 1, 0 g Natriumjodid 11 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch filtriert, der Rückstand mit Aceton gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Essigester gelöst und die Lösung mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende rohe Nitril mit 80 ml Aether ausgekocht. Es wird als farbloser Rückstand erhalten. M.p. 111, 5-112 ° C; Yield 20.0 g = 81.5% of theory. Th. Based on converted starting material. From the mother liquor can after evaporation to Dry 27 g of unchanged starting material can be recovered. b) Manufacturing of 3-cyanomethyl-5-benzyloxybenzofuran: A solution of 37.0 g of 3-hydroxymethyl-5-benzyloxybenzofuran in 150 ml of ether is mixed with 6.0 g of pyridine and then with a solution of 18, 5 g of thionyl chloride in 50 ml of ether are added dropwise with stirring and after the end Addition heated to boiling for 30 minutes. The reaction mixture is after cooling Poured into 800 ml of ice water and extracted twice with 200 ml of ether each time. After this Drying over Sodium sulfate and evaporation of the ether remain 40.0 g of a residue with a melting point of 105-106 ° C., which contains the crude 3-chloromethyl compound which is processed immediately. The residue is dissolved in 300 ml of acetone dissolved and boiled with 11.5 sodium cyanide and 1.0 g sodium iodide for 11 hours heated. After cooling, the reaction mixture is filtered, the residue with Acetone washed and the filtrate evaporated. The residue is dissolved in 250 ml of ethyl acetate dissolved and the solution washed with water until a neutral reaction. After this Evaporation of the solvent is the remaining crude nitrile with 80 ml of ether boiled out. It is obtained as a colorless residue.

Fp. 102-103°C ; Ausbeute 38, 0 g = 98 % d. Th. c) Herstellung der 5-Benzyloxybenzofuran-3-essigsäure : Eine Mischung von 25 g 3-Cyanomethyl-5-benzyloxybenzofuran, 60 ml Aethanol und 66 ml 2n Natronlauge werden 14 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten werden 330 ml Wasser zugefUgt, die Bbsung erschöpfend mit Aether extrahiert und nach Verrühren mit Aktivkohle filtriert und mit 18 %-iger Salissure angesäuert. Nach dem Abfiltrieren wird das Produkt aus 30 %-igem Alkohol umkristallisiert. M.p. 102-103 ° C; Yield 38.0 g = 98% of theory. Th. C) Manufacture of 5-Benzyloxybenzofuran-3-acetic acid: A mixture of 25 g of 3-cyanomethyl-5-benzyloxybenzofuran, 60 ml of ethanol and 66 ml of 2N sodium hydroxide solution are refluxed for 14 hours. To 330 ml of water are added to the cooling, and the solution is extracted exhaustively with ether and filtered after stirring with activated charcoal and acidified with 18% salissure. After filtering off, the product is recrystallized from 30% alcohol.

Fp-146, 5-147, 5°C ; Ausbeute 23, 0 g = 86 % d. Th. d) 18 g der erhaltenen 5-Benzyloxybenzofuran-3-essigsäure werden zusammen mit 2, 1 ml Dimethylformamid in 250 ml absol. Benzol gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 15, 4 g Thionylchlorid in 20 ml absol. Benzol versetzt. Nach 2 Stunden Kochen am Rückfluß wird i. V. zur Trockne verdampft und der Rückstand in 280 ml Aether gelöst. In diese Lösung wird unter guter AuBenktihlung mit Wasser innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 29 g wasserfreiem Dimethylamin in 280 ml Aether eingetropft. Anschließend wird 10 Minuten zum Sieden erhitzt, abgekuhlt, mit 170 ml Wasser versetzt und die Aetherschicht abgetrennt. Die wässrige Phase wird erschöpfend mit Aether extrahiert, dieser mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne abgedampft. Der Rückstand (21 g) wird aus Isopropanol umkristallisiert und stellt das 5-Benzyloxybenzofuryl-3-N, N-dimethylacetamid dar. Mp-146.5-147.5 ° C; Yield 23.0 g = 86% of theory. Th. d) 18 g of the 5-benzyloxybenzofuran-3-acetic acid obtained are added together with 2, 1 ml of dimethylformamide in 250 ml of absol. Benzene dissolved and with stirring with a solution of 15.4 g of thionyl chloride in 20 ml of absol. Benzene added. After 2 hours of cooking at reflux i. V. evaporated to dryness and the residue in 280 ml of ether solved. This solution is poured into this solution within 1 hour while being thoroughly cooled with water a solution of 29 g of anhydrous dimethylamine in 280 ml of ether was added dropwise. Afterward is heated to boiling for 10 minutes, cooled, treated with 170 ml of water and the Separated ether layer. The aqueous phase is exhaustively extracted with ether, this dried with magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue (21 g) is recrystallized from isopropanol and provides 5-benzyloxybenzofuryl-3-N, N-dimethylacetamide.

Fp. 98-99°C ; Ausbeute 13, 1 g = 66,5 % d. Th. e) Zu einer Lösung von 5 g Lithiumaluminiushydrid in 240 nl Dioxan wird bei 90°C eine Lösung von 13,1 g 5-Benzyloxybenzofuryl-3-N, N-dimethylacetaid innerhalb von 45 Minuten eingetropft. Dann wird weitere 7 Stunden bei 90°C gertihrt und anschließend unter Stickstoff und AuBenkiihlung langsam 20 ml Wasser eingetropft. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Dioxan gewaschen. Das Filtrat ergibt nach dem Eindampfen einen öligen Rückstand (10 g), der in 50 ml Benzol gelöst und mit einer alkoholischen Lösung von Chlorwasserstoff bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert wird. Aus der Benzolldoung wird das Hydrochlorid durch Zugabe von ca. 100 ml Aether kristallin ausgeschieden, abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. M.p. 98-99 ° C; Yield 13.1 g = 66.5% of theory. Th. E) To a solution of 5 g of lithium aluminum hydride in 240 nl of dioxane is a solution of 13.1 at 90 ° C g 5-benzyloxybenzofuryl-3-N, N-dimethylacetaid was added dropwise within 45 minutes. The mixture is then stirred for a further 7 hours at 90 ° C. and then under nitrogen and external cooling slowly added dropwise 20 ml of water. The precipitate is filtered off with suction and washed with dioxane. After evaporation, the filtrate gives an oily residue (10 g) dissolved in 50 ml of benzene and mixed with an alcoholic solution of hydrogen chloride is acidified to a pH of 2. The hydrochloride is made from the Benzolldoung by Addition of approx. 100 ml of ether precipitated in crystalline form, filtered off with suction and from isopropanol recrystallized.

Fp. 133-134°C ; Ausbeute 9, 0 g = 64 % d. Th. Mp 133-134 ° C; Yield 9.0 g = 64% of theory. Th.

9. 3-(ß-Dimethylaminoaethyl)-5-hydroxybenzofuran 9,0 g 3- (B-Dimethylaminoaethyl)-5-benzyloxybenzofuranhydrochlorid werden in 300 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 5, 0 g 10 %-iger Palladiumchlorür-Kohle bei Raumtemperatur mit Wasserstoff geschüttelt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert, das Losungsmittel abgedampft, der Rückstand in 12 ml Wasser gelöst, mit 40 ml Aether überschichtet, und durch Zugabe von ca. 4, 5 g Kaliumcarbonat die Base freigesetzt. Nach der Extraktion wird die wäßrige Schicht verworfen, während aus der Aetherphase nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen zur Trockne die freie Base erhalten wird. 9. 3- (β-Dimethylaminoethyl) -5-hydroxybenzofuran 9.0 g of 3- (B-dimethylaminoethyl) -5-benzyloxybenzofuran hydrochloride are dissolved in 300 ml of methanol and after addition of 5.0 g of 10% palladium chloride shaken with hydrogen at room temperature. After the uptake of hydrogen has ended the catalyst is filtered off, the solvent evaporated, the residue in 12 ml of water dissolved, covered with 40 ml of ether, and by adding about 4, 5 g of potassium carbonate released the base. After the extraction, the aqueous layer becomes discarded while from the ether phase after drying over sodium sulfate and Evaporate to dryness to obtain the free base.

Fp. 106-107°C ; Ausbeute 4, 8 g = 86 % d. Th. Mp 106-107 ° C; Yield 4.8 g = 86% of theory. Th.

10. 1-[ß-(Benzofuryl(3)-aethyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid Zu einer Lösung von 3, 3 g Thionylchlorid und 0, 2 g Dimethylformamid in 100 ml absol. Benzol fügt man 4, 0 g Benzofuran-3-essigsäure und erhitzt während 3 Stunden zum Sieden. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in 100 ml absol. Benzol aufgenommen und hierzu eine Lösung von 4, 2 g N-Aethyldicyclohexylamin und 4, 95 g N- (o-Methoxyphenyl)-piperazin in 40 ml Benzol zugetropft, wobei die Temperatur bei 20-30°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird noch eine Stunde nachgerührt und das Reaktionsgemisch in 400 ml Eiswasser gegossen. Durch Zugabe von verd. Salzsdure wird der pHWert auf einen Wert von 6, 5-7, 0 eingestellt.10. 1- [β- (Benzofuryl (3) -aethyl] -4- (o-methoxyphenyl) -piperazine dihydrochloride To a solution of 3.3 g of thionyl chloride and 0.2 g of dimethylformamide in 100 ml absolute Benzene is added 4.0 g of benzofuran-3-acetic acid and the mixture is heated for 3 hours to simmer. Then the solvent is evaporated, the residue in 100 ml absol. Benzene added and this a solution of 4, 2 g of N-ethyldicyclohexylamine and 4.95 g N- (o-methoxyphenyl) piperazine in 40 ml of benzene added dropwise, keeping the temperature at 20-30 ° C. After the addition is finished, will still be Stirred for an hour and poured the reaction mixture into 400 ml of ice water. By By adding dilute hydrochloric acid, the pH is adjusted to 6.5-7.0.

Dann wird die Benzolschicht abgetrennt, mit dem gleichen Volumen einer 2 %-igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, tuber Magnesiumsulfat getrocknet, zur Trockne e verdampft, der Rückstand in 150 ml absol. Dioxan gelöst und in eine Suspension von 7, 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absol. Dioxan unter Rühren zugetropft. Then the benzene layer is separated, with the same volume washed with a 2% sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness e, the residue in 150 ml absol. Dioxane dissolved and in a Suspension of 7.8 g of lithium aluminum hydride in 250 ml of absol. Dioxane with stirring added dropwise.

Sodann wird das Gemisch 8 Stunden am RückfluB gekocht ; nach dem Erkalten fügt man vorsichtig 30 ml Wasser zu, saugt vom anorganischen Niederschlag ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man erhält 5, 8 g (= 86 % d. Th.) 1 enzofuryl (3)-aethyv-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin, welches in 50 ml Aether gelöst und durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in das Dihydrochlorid überführt wird. Aus Methanol umkristallisiert zeigt es den Fp. 229°C. The mixture is then refluxed for 8 hours; after this 30 ml of water are carefully added to cool, and the inorganic precipitate is sucked off and the filtrate evaporates to dryness. 5.8 g (= 86% of theory) of 1 enzofuryl are obtained (3) -aethyv-4- (o-methoxyphenyl) -piperazine, which is dissolved in 50 ml of ether and through Introducing dry hydrogen chloride is converted into the dihydrochloride. the end Recrystallized in methanol, it has a melting point of 229.degree.

11. 1-g-(6-Methoxybenzofuryl (3)-aethy ç-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin-hydrochlorid a) Herstellung der 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure : 15,4 g 6-methoxy-3-cyanmethylbenzofuran werden in 310 ml einer Mischung von 5 Volumteilen Aethanol, 1 Volumteil Pyridin und 2 Volumteilen 15 %-iger KOH 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man den roten N X erschlag ab, dampft (-aup, das Filtrat auf dem Wasserb/4 seines Volumes ein, verdünnt mit 150 ml Wasser und säuert mit 2n-Salzsäure an. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Ligroin umkristallisiert.11. 1-g- (6-Methoxybenzofuryl (3) -aethy ç -4- (o-methoxyphenyl) -piperazine hydrochloride a) Preparation of 6-methoxybenzofuran-3-acetic acid: 15.4 g of 6-methoxy-3-cyanomethylbenzofuran are in 310 ml of a mixture of 5 parts by volume of ethanol and 1 part by volume of pyridine and 2 parts by volume of 15% KOH heated under reflux for 20 hours. After cooling down sucks the red N X is killed off, evaporated (-aup, the filtrate on the water / 4 of his Volumes, diluted with 150 ml of water and acidified with 2N hydrochloric acid. The precipitation is filtered off with suction, washed with water and, after drying, recrystallized from ligroin.

Fp. 125-126°C ; Ausbeute 13, 7 g = 87 % d. Th. b) 3, 6 g der erhaltenen 6-methoxybenzofuran-3-essigßäure werden in 40 ml absol. Tetrahydrofuran gelât und mit 3, 6 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Zu dieser Lösung wird eine aus 6t9 g o-methoxyphenylpiperazindihydrochlorid durch Behandeln mit Sodalösung hergestellte und über Natriumsulfat sorgfältig getrocknete Lösung der freien Base in 50 ml Benzol zugetropft und tuber Nacht gerührt. Dann saugt man vom Dicyclohexylharnstoff ab, schüttelt das Filtrat mit einer Lösung von 40 ml Wasser und 5 ml n-Essigsäure aus, dampft das Filtrat zur Trockne ein, verrahrt 1/2 Stunde mit 120 ml absol. Aether und saugt den Niederschlag ab. Mp 125-126 ° C; Yield 13.7 g = 87% of theory. Th. B) 3, 6 g of the obtained 6-methoxybenzofuran-3-acetic acid are absolute in 40 ml. Tetrahydrofuran gelât and mixed with 3.6 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide. This solution becomes an off 6t9 g of o-methoxyphenylpiperazine dihydrochloride produced by treatment with soda solution and a solution of the free base in 50 ml of benzene, carefully dried over sodium sulfate added dropwise and stirred overnight. Then one sucks off the dicyclohexylurea, shakes the filtrate with a solution of 40 ml of water and 5 ml of n-acetic acid, if the filtrate evaporates to dryness, stirs 1/2 hour with 120 ml absol. Ether and sucks off the precipitate.

Fp. 120-123°C ; Ausbeute 6, 7 g = 100 % d. Th. c) 6, 7 g des erhaltenen 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure-N'- (o-methoxyphenyl)-piperazids werden in 200 ml absol. Mp 120-123 ° C; Yield 6.7 g = 100% of theory. Th. C) 6.7 g of the obtained 6-methoxybenzofuran-3-acetic acid-N'- (o-methoxyphenyl) -piperazids are used in 200 ml absolute

Dioxan gelöst, zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml absol. Dioxan gegeben, 8 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend aufgearbeitet. Dissolved dioxane, to a suspension of 3 g of lithium aluminum hydride in 150 ml absolute Given dioxane, refluxed for 8 hours and then worked up.

Das hierbei erhaltene Rohprodukt wird in 10 ml Aether aufgenommen und mit 40 ml einer mit HCl-Gas gesättigten Aetherlöung versetzt. Hierbei wird das 1-[ß-(6-methoxybenzofuryl (3)-aethyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid erhalten, welches aus wenig Aethanol umkristallisiert wird. The crude product obtained in this way is taken up in 10 ml of ether and 40 ml of an ethereal solution saturated with HCl gas are added. Here is the 1- [β- (6-methoxybenzofuryl (3) -aethyl] -4- (o-methoxyphenyl) -piperazine dihydrochloride obtain, which is recrystallized from a little ethanol.

Fp. 227 - 228°C ; Ausbeute 4, 2 g = 60 % d.Th. Mp 227-228 ° C; Yield 4.2 g = 60% of theory

12. 1-[ß-(6-methoxybenzofuryl(3)-aethyl]-4-(phenyl)-piperazin-dihydrochlorid a) Durch Umsetzung von 3 g 6-methoxybenzofuran-3-essigeäure, 3 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid und der aus 5, 1 g N-Phenylpiperazin gewonnenen freien Base erhElt man in der dem vorhergehenden Beispiel analogen Weise das 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure-N'-phenylpiperazid, welches aus Benzol umkristallisiert wird.12. 1- [β- (6-methoxybenzofuryl (3) -aethyl] -4- (phenyl) -piperazine dihydrochloride a) By reacting 3 g of 6-methoxybenzofuran-3-acetic acid, 3 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and the free base obtained from 5.1 g of N-phenylpiperazine is obtained in the previous example analogous way the 6-methoxybenzofuran-3-acetic acid-N'-phenylpiperazid, which is recrystallized from benzene.

Fp. 106 - 108°C ; Ausbeute 3, 8 g = 75 5 % d.Th. b) Eine Lösung von 3 g dieses Produktes in 30 ml Dioxan wird mit einer Suspension von 1, 4 g LiAlH4 in 150 ml absol. Dioxan 8 Stunden am Rückfluß erhitzt und aufgearbeitet, wobei man schließlich analog Beispiel 11 das 1-B- (6-methoxybenzofuryl(3)-aethyl]-4-(phenyl)-piperazin-dihydrochlorid erhält, welches aus einer Mischung von Isopropanol/Aethanol (1:1) umkristallisiert wird. Mp 106-108 ° C; Yield 3, 8 g = 75 5% of theory b) A solution of 3 g of this product in 30 ml of dioxane is mixed with a suspension of 1.4 g of LiAlH4 in 150 ml absolute Dioxane heated under reflux for 8 hours and worked up, whereby one Finally, analogously to Example 11, 1-B- (6-methoxybenzofuryl (3) -aethyl] -4- (phenyl) -piperazine dihydrochloride obtained, which recrystallized from a mixture of isopropanol / ethanol (1: 1) will.

Fp. 203-205°C ; Ausbeute 2, 3 g = 64 % d. Th. Mp 203-205 ° C; Yield 2.3 g = 64% of theory. Th.

13. 1-[ß- (6-methoxybenzofuryl (3)-aethyl]-4-(m-methoxyphenyl)-QiDerazin-dihydrochlorid a) Aus 3 g 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure, der aus 5, 75 g N- (m-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid erhaltenen freien Base und 3 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid wird analog Beispiel 11 das 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure Nl- (m-methoxyphenyl)-piperazid erhalten, welches aus Petrolaether umkristallisiert wird.13. 1- [β- (6-methoxybenzofuryl (3) -aethyl] -4- (m-methoxyphenyl) -QiDerazine dihydrochloride a) From 3 g of 6-methoxybenzofuran-3-acetic acid, that from 5.75 g of N- (m-methoxyphenyl) piperazine dihydrochloride obtained free base and 3 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide is analogous to the example 11 obtained the 6-methoxybenzofuran-3-acetic acid Nl- (m-methoxyphenyl) piperazide, which is recrystallized from petroleum ether.

Fp. 100-105°C ; Ausbeute 3, 4 g = 61 % d. Th. b)'Aus 3 g des erhaltenen Produktes wird durch Reduktion mit 1, 4 g LiAlH. analog Beispiel 11 das 1-[ß-(6-methoxybenzofuryl (3)-aethy (m-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid erhalten, welches aus Aethanol/ Aether (1 : 1) umkristallisiert wird. Mp 100-105 ° C; Yield 3, 4 g = 61% of theory. Th. B) 'From 3 g of the obtained Product is reduced with 1.4 g of LiAlH. analogously to Example 11, 1- [ß- (6-methoxybenzofuryl (3) -aethy (m-methoxyphenyl) -piperazine dihydrochloride obtained, which from ethanol / Ether (1: 1) is recrystallized.

Fp. 179-180°C ; Ausbeute 1, 9 g = 56 % d. Th. Mp 179-180 ° C; Yield 1.9 g = 56% of theory. Th.

14. 1-[ß-(6-methoxybenzofuryl(3)-aethyl]-4-(p-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid a) Aus 3 g 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure, der aus 5, 75 g N- (p-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid erhaltenen freien Base und 3 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid wird analog Beispiel 11 das 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure-N'-(p-methoxyphenyl)-piperazid erhalten.14. 1- [β- (6-methoxybenzofuryl (3) -aethyl] -4- (p-methoxyphenyl) -piperazine dihydrochloride a) From 3 g of 6-methoxybenzofuran-3-acetic acid, that from 5.75 g of N- (p-methoxyphenyl) piperazine dihydrochloride obtained free base and 3 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide is analogous to the example 11 obtained the 6-methoxybenzofuran-3-acetic acid-N '- (p-methoxyphenyl) -piperazide.

Fp. 117°C ; Ausbeute 3, 9 g = 71 % d. Th. b) 3, 4 g des so erhaltenen Produkts werden mit 1, 5 g LiAlH4 in 150 ml absol. Dioxan in der vorhin angegebenen Weise reduziert und aufgearbeitet, wobei man schließlich das 1-g-(6-methoxybenzofuryl (3)-aethy 2 -4-(p-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid erhält, welches aus wenig Aethanol umkristallisiert wird. Mp 117 ° C; Yield 3, 9 g = 71% of theory. Th. b) 3, 4 g of the product obtained in this way are combined with 1.5 g of LiAlH4 in 150 ml of absol. Dioxane reduced and worked up in the manner indicated above, and finally 1-g- (6-methoxybenzofuryl (3) -aethy 2 -4- (p-methoxyphenyl) -piperazine dihydrochloride obtained, which is recrystallized from a little ethanol.

Fp. 209°C ; Ausbeute 1, 3 g = 33 % d. Th. Mp 209 ° C; Yield 1.3 g = 33% of theory. Th.

15. 1-/B-6-methoxybenzofuryl (3)-aethy (o-tolyl)-piperazin-hydrochlorid a) 11, 05 g 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure werden mit der aus 14, 6 g N-(o-tolyl)-piperazin-hydrochlorid erhaltenen freien Base und 11, 05 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 130 ml absol. Tetrahydrofuran analog Beispiel 11 umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten erhält man das 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure-N-(o-tolyl)-piperazid, welches aus Petrolaether umkristallisiert wird.15. 1- / B-6-methoxybenzofuryl (3) -aethy (o-tolyl) -piperazine hydrochloride a) 11.05 g of 6-methoxybenzofuran-3-acetic acid are mixed with that of 14.6 g of N- (o-tolyl) piperazine hydrochloride obtained free base and 11.05 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in 130 ml of absol. Tetrahydrofuran implemented analogously to Example 11. After working up, you get that 6-methoxybenzofuran-3-acetic acid-N- (o-tolyl) -piperazid, which is obtained from petroleum ether is recrystallized.

Fp. 106-108°C ; Ausbeute 8, 4 g = 43 % d. Th. b) 8, 4 g der erhaltenen Substanz werden mit 4, 4 g LiAlH4 in 250 ml absol. Dioxan analog Beispiel 11 reduziert und aufgearbeitet, wobei man durch Behandeln des Rohproduktes mit 40 ml Aether, der mit HCl-Gas gesättigt ist, das 1--(6-methoxybenzofuryl (3)-aethy g-4-(otolyl)-piperazin-hydrochlorid erhilt, welches aus Aethanol umkristallisiert wird. Mp 106-108 ° C; Yield 8.4 g = 43% of theory. Th. B) 8.4 g of the obtained Substance with 4, 4 g LiAlH4 in 250 ml absol. Dioxane reduced analogously to Example 11 and worked up, whereby by treating the crude product with 40 ml of ether, which is saturated with HCl gas, the 1 - (6-methoxybenzofuryl (3) -aethy g-4- (otolyl) -piperazine hydrochloride obtained, which is recrystallized from ethanol.

Fp. 231°C ; Ausbeute 6, 6 g = 81 % d. Th. Mp 231 ° C; Yield 6.6 g = 81% of theory. Th.

16. 1-[ß-(6-methoxybenzofuryl(3)-aethyl]-4-(methyl)-piperazin-dihydrochlorid a) Durch Reaktion von 13, 7 g 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure mit 9, 9 g N-Methylpiperazin und 13, 7 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 120 ml absol.16. 1- [β- (6-methoxybenzofuryl (3) -aethyl] -4- (methyl) -piperazine dihydrochloride a) By reacting 13.7 g of 6-methoxybenzofuran-3-acetic acid with 9.9 g of N-methylpiperazine and 13.7 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in 120 ml of absol.

Tetrahydrofuran und Aufarbeiten analog Beispiel 11 wird das 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure-N'-methylpiperazid erhalten. 6-methoxybenzofuran-3-acetic acid-N'-methylpiperazide is tetrahydrofuran and working up analogously to Example 11 obtain.

Fp. 124-125°C ; Ausbeute 14, 4 g = 65 % d. Th. b) Aus 12, 4 g dieses Produktes wird durch Reduktion mit 8, 2 g LiAlH4 in 400 ml absol. Dioxan und Aufarbeiten analog Beispiel 11 schließlich das 1-/B-(6-methoxybenzofuryl (3)-aethy ç-4-(methyl)-piperazin-dihydrochlorid erhalten und aus Aethanol/Aether (1 : 2) umkristallisiert. Mp 124-125 ° C; Yield 14.4 g = 65% of theory. Th. B) From 12, 4 g this Product is absolute by reduction with 8.2 g LiAlH4 in 400 ml. Dioxane and work-up Finally, analogously to Example 11, 1- / B- (6-methoxybenzofuryl (3) -aethy-4- (methyl) -piperazine dihydrochloride obtained and recrystallized from ethanol / ether (1: 2).

Fp. 226-227°C ; Ausbeute 11, 1 g = 74 % d. Th. Mp 226-227 ° C; Yield 11.1 g = 74% of theory. Th.

17. 1--(6-methoxybenzofuryl (3)-aethy v-4-(o-chlorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid a) 10, 3 g 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure werden mit der aus 20 N- (o-chlorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid erhaltenen Base und 10, 3 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml absol. Tetrahydrofuran entsprechend Beispiel 11 umgesetzt und aufgearbeitet, wobei das 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure-N'-(o-chlorphenyl)-piperazid erhalten wird, Fp. 116-117°C ; Ausbeute 15, 1 g = 79 % d. Th. b) 15, 1 g dieser Substanz werden mit 7,) g LiAlH4 in 450 ml absol. Dioxan analog der Arbeitsweise des Beispiels 11 reduziert ; aufgearbeitet und das erhaltene Produkt mit a etherischer Chlorwasserstofflösung in das 1-[ß-(6-methoxybenzofuryl (3)-aethy-4-(o-chlorphenyl)-piperazindihydrochlorid überführte welches aus Aethanol umkristallisiert wird.17. 1 - (6-methoxybenzofuryl (3) -aethy v -4- (o -chlorophenyl) -piperazine dihydrochloride a) 10.3 g of 6-methoxybenzofuran-3-acetic acid are mixed with that of 20 N- (o-chlorophenyl) piperazine dihydrochloride obtained base and 10, 3 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in 100 ml of absol. Tetrahydrofuran reacted and worked up according to Example 11, the 6-methoxybenzofuran-3-acetic acid-N '- (o-chlorophenyl) piperazide is obtained, m.p. 116-117 ° C; Yield 15.1 g = 79% of theory. Th. b) 15, 1 g of this substance with 7,) g LiAlH4 in 450 ml absol. Dioxane analogous to Operation of Example 11 reduced; worked up and the product obtained with an ethereal hydrogen chloride solution into the 1- [ß- (6-methoxybenzofuryl (3) -aethy-4- (o-chlorophenyl) -piperazine dihydrochloride transferred which is recrystallized from ethanol.

Fp. 233-234°C ; Ausbeute 11 g = 69 % d. Th. Mp 233-234 ° C; Yield 11 g = 69% of theory. Th.

18. 1-[3-(5, 6-Dimethoxybenzofuryl (3)-propyl]-4-(phenyl)-piperazin a) Herstellung der 5, 6-Dimethoxybenzofuryl (3)-propionsäure : 4, 8 g 1-Carbaethoxymethoxy-brenzcatechin-3,4-dimethylaether und 3, 2 g Bernsteinsäuremonomethylester werden in 50 ml Polyphosphorsäure eingetragen und innerhalb 1 Stunde auf 60°C erhitzt. Man hält während 1, 5 Stunden die Temperatur bei 60-70°C und anschließend für die gleiche Dauer bei 80°C, läßt dann über Nacht stehen, gießt das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und saugt den Niederschlag ab. Nach dem Trocknen im Vakuum wird aus 50 %-igem Aethanol umkristallisiert, wonach man die ß-(2-carbaethoxymethoxy-4,5-dimethoxy)-benzoylpropionsäure in reiner Form erhält.18. 1- [3- (5, 6-Dimethoxybenzofuryl (3) propyl] -4- (phenyl) piperazine a) Preparation of 5, 6-dimethoxybenzofuryl (3) -propionic acid: 4.8 g of 1-carbaethoxymethoxy-pyrocatechol-3,4-dimethyl ether and 3.2 g of succinic acid monomethyl ester are added to 50 ml of polyphosphoric acid and heated to 60 ° C within 1 hour. The temperature is maintained for 1.5 hours at 60-70 ° C and then for the same time at 80 ° C, then leaves overnight stand, the reaction mixture is poured onto ice water and the precipitate is filtered off with suction. After drying in vacuo, it is recrystallized from 50% ethanol, whereupon the ß- (2-carbaethoxymethoxy-4,5-dimethoxy) -benzoylpropionic acid in pure form receives.

Fp. 137-140°C ; Ausbeute 5, 7 g entspr. 80 % d. Th. Mp 137-140 ° C; Yield 5.7 g, corresponding to 80% of theory. Th.

5 g des erhaltenen Produkts werden in einer Lösung von 21 g KOH in 220 ml Aethanol und 20 ml Wasser 2, 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der pH-Wert durch vorsichtige Zugabe von konz.5 g of the product obtained are in a solution of 21 g of KOH in 220 ml of ethanol and 20 ml of water are heated under reflux for 2.5 hours. After cooling down the pH value is adjusted by carefully adding conc.

Salzsäure auf 8 eingestellt und die Lösung i. V. bis auf ein Volumen von ca. 80 ml eingeengt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Kaliumehlorid abgesaugt, das Filtrat mit dem doppelten Volumen Wasser verdünnt und der pH-Wert mit konz. Salzsäure auf ca. 2, 5 eingestellt. Nach Stehen aber Nacht im Eisschrank wird die ausgefallene ß-(2-carboxymethoxy-4, 5-dimethoxy)-benzoylpropionsäure abgesaugt, getrocknet und aus Wasser umkristallisiert.Hydrochloric acid adjusted to 8 and the solution i. V. except for one volume concentrated by about 80 ml. After cooling, the precipitated potassium chloride is sucked off, the filtrate is diluted with twice the volume of water and the pH value with conc. Hydrochloric acid adjusted to about 2.5. But after standing in the refrigerator night it becomes precipitated ß- (2-carboxymethoxy-4, 5-dimethoxy) -benzoylpropionic acid sucked off, dried and recrystallized from water.

Fp. 196°C ; Ausbeute 3,5 g entspr. 81 % d. Th.Mp 196 ° C; Yield 3.5 g, corresponding to 81% of theory. Th.

3, 12 g dieser Verbindung werden in einer Lösung von 1, 06 g wasserfreier Soda in 10 ml Wasser gelöst.3.12 g of this compound become anhydrous in a solution of 1.06 g Soda dissolved in 10 ml of water.

Hierzu wird eine Lösung von 2, 49 g CuS04. 5H20 in 5 ml Wasser gegeben, wobei das Kupfersalz der eingesetzten Säure als grener Niederschlag ausfällt, dessen Menge nach dem Absaugen und Trocknen an der Luft 3, 1 g entspr. 83 % d.Th. beträgt.For this purpose, a solution of 2.49 g of CuS04. 5H20 added to 5 ml of water, the copper salt of the acid used precipitates out as a green precipitate, its Amount after suctioning off and drying in air is 3.1 g, corresponding to 83% of theory. amounts to.

10 g (carboxymethoxy-4, 5-dimethoxy)-propionsäure und 1 g des vorhin erhaltenen Kupfersalzes dieser Säure werden zusammen mit einer Spatelspitze Kupferpulver in 50 ml Chinolin 3 Stunden bei 190-195°C Innentemperatur und gutem Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 ml 18 %-ige Salzsäure eingetragen, so daß der pH-Wert 1 beträgt.10 g of (carboxymethoxy-4, 5-dimethoxy) propionic acid and 1 g of the above The obtained copper salt of this acid is mixed with a spatula tip of copper powder heated in 50 ml of quinoline for 3 hours at an internal temperature of 190-195 ° C. with thorough stirring. After cooling, the reaction mixture is introduced into 200 ml of 18% hydrochloric acid, so that the pH is 1.

Die Lösung wird dreimal mit je 50 ml Aether ausgeschüttelt, die vereinigten Aetherschichten mit Kohle behandelt und zur Trockne abgedampft. Der Rückstand besteht aus 5, 6-Dimethoxybenzofuryl (3)-propionsäure, die aus Cyclohexan/Essigester (1 : 1) unter Zusatz von etwas Aktivkohle umkristallisiert wird. The solution is extracted three times with 50 ml of ether each time and the combined Ethereal layers treated with charcoal and evaporated to dryness. The residue is there from 5, 6-dimethoxybenzofuryl (3) propionic acid, which is obtained from cyclohexane / ethyl acetate (1 : 1) is recrystallized with the addition of some activated charcoal.

Fp. 100°C ; Ausbeute 3, 9gentspr. 55 % d. Th. b) 3, 3 g der erhaltenen 5, 6-Dimethoxybenzofuryl (3)-propionsäure werden mit der aus 4, 8 g N-Phenylpiperazindihydrochlorid erhaltenen Base und 2, 5 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 40 ml absol. Tetrahydrofuran entsprechend Beispiel 11 umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Verreiben des Destillationsrückstandes mit etwas Aether erhält man das 5, 6-Dimethoxybenzofuryl (3)-propionaäurephenylpiperasid, Fp. 131-132°C ; Ausbeute 2, 8 g entspr. 53 % d. Th. c) 20, 7 g dieser Verbindung werden mit 9, 9 g LiAlH4 in 400 ml absol. Dioxan während 8 Stunden entsprechend Beispiel 11 umgesetzt und aufgearbeitet. Aus dem DestillationsrUckstand kristallisiert nach einigem Stehen das 1-5-(5, 6-Dimethoxybenzofuryl(3)-propyl]-4- (phenyl)-piperazin aus, welches aus Aethanol umkristallisiert wird. Mp 100 ° C; Yield 3, 9g 55% d. Th. B) 3, 3 g of the obtained 5, 6-Dimethoxybenzofuryl (3) propionic acid are mixed with the from 4.8 g of N-phenylpiperazine dihydrochloride obtained base and 2.5 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in 40 ml of absol. Tetrahydrofuran implemented according to Example 11 and worked up. After triturating the distillation residue with a little ether one gets the 5, 6-dimethoxybenzofuryl (3) -propionaäurephenylpiperasid, Mp 131-132 ° C; Yield 2.8 g, corresponding to 53% of theory. Th. C) 20.7 g of this compound are with 9, 9 g LiAlH4 in 400 ml absol. Dioxane for 8 hours accordingly Example 11 implemented and worked up. Crystallized from the distillation residue after standing the 1-5- (5, 6-dimethoxybenzofuryl (3) propyl] -4- (phenyl) piperazine from, which is recrystallized from ethanol.

Fp. 95-96°C ; Ausbeute 5, 8 g entspr. 28 % d. Th. Mp 95-96 ° C; Yield 5.8 g, corresponding to 28% of theory. Th.

19. 1-[3-(5, 6-Dimethoxybenzofuryl (3)-propy (omethoxyphenyl-piperazin-hydrochlorid a) 3, 15 g 5, 6-Dimethoxybenzofuryl(3)-propionsäure werden mit der aus 5 g o-Methoxyphenyl-piperazindihydrochlorid erhaltenen Base und 2, 6 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 40 ml absol. Dioxan entsprechend Beispiel 11 umgesetzt und aufgearbeitet.19. 1- [3- (5, 6-Dimethoxybenzofuryl (3) -propy (omethoxyphenyl-piperazine hydrochloride) a) 3.15 g of 5, 6-dimethoxybenzofuryl (3) propionic acid are mixed with the from 5 g of o-methoxyphenyl-piperazine dihydrochloride obtained base and 2.6 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in 40 ml of absol. Dioxane implemented according to Example 11 and worked up.

Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 5, 1 g entspr. 100 % d. Th. 5, 6-Dimethoxybenzofuryl (3)-propionsäure- (o-methoxyphenyl)-piperazid, welches ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird. b) Die gesamte Menge der erhaltenen rohen Verbindung wird mit 2, 4 g LiAlH4 in 300 ml absol. Dioxan während 8 Stunden entsprechend Beispiel 11 umgesetzt und aufgearbeitet. Der nach Abdestellieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird mit einer mit HCl-Gas gesättigten Aetherlösung behandelt, wobei das 1-/-(5,6-Dimethoxybenzofuryl(3)-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin-hydrochlorid erhalten wird, welches man aus Aethanol umkristallisiert. After the solvent has been distilled off, 5.1 g of corresp. 100% d. Th. 5, 6-Dimethoxybenzofuryl (3) propionic acid (o-methoxyphenyl) piperazide, which is processed further without further purification. b) The total amount of obtained crude compound is with 2, 4 g LiAlH4 in 300 ml absol. Dioxane during 8 hours according to Example 11 reacted and worked up. The one after disconnection of the solvent remaining residue is saturated with HCl gas Treated ether solution, the 1 - / - (5,6-Dimethoxybenzofuryl (3) propyl] -4- (o-methoxyphenyl) piperazine hydrochloride is obtained, which is recrystallized from ethanol.

Fp. 229-231°C ; Ausbeute 4, 7 g entspr. 87 % d. Th. Mp 229-231 ° C; Yield 4.7 g, corresponding to 87% of theory. Th.

20. 1-[2-(4-Methoxybenzofuryl(3)-aethyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid a) Herstellung der 4-Methoxybenzofuryl (3)-essigsäure : 47 g (0, 309 Mol) 2 6-Dihydroxyacetophenon und 86 g (0, 624 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat warden mit 400 ml Aceton zum Sieden erhitzt und innerhalb einer Stunde mit 40, 5 g (0, 321 Mol) Dimethylsulfat, gelöst in 70 ml Aceton, tropfenweise versetzte Nach weiteren 7 Stunden Kochen am RückfluB wird das Reaktionsgemisch abgekuhlt, vom ausgefallenen Niederschlag befreit und das Filtrat zur Trockne verdampft.20. 1- [2- (4-Methoxybenzofuryl (3) -aethyl] -4- (o-methoxyphenyl) -piperazine dihydrochloride a) Preparation of 4-methoxybenzofuryl (3) acetic acid: 47 g (0.309 mol) of 2 6-dihydroxyacetophenone and 86 g (0.624 moles) of anhydrous potassium carbonate are included 400 ml of acetone heated to boiling and within an hour with 40.5 g (0.321 mol) Dimethyl sulfate, dissolved in 70 ml of acetone, added dropwise after a further 7 hours Boiling at reflux, the reaction mixture is cooled from the precipitate which has separated out freed and the filtrate evaporated to dryness.

Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und stellt das 2-Hydroxy-6-methoxyacetophenon dar.The residue is recrystallized from methanol and provides 2-hydroxy-6-methoxyacetophenone represent.

Fp. 55-56°C ; Ausbeute 44 g entspr. 85, 8 % d. Th.Mp 55-56 ° C; Yield 44 g, corresponding to 85.8% of theory. Th.

76, 4 g (0, 46 Mol) dieser Verbindung werden mit 1200 ml Aceton, welches 170 g (1, 23 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat enthält, unter Rühren zum Sieden erhitzt und innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 76, 8 g (0, 46 Mol) Bromessigsäureaethylester in 150 ml Aceton tropfenweise versetzt. Nach weiteren 7 Stunden Kochen am Rtekfluß wird das Reaktionsgemisch abgekilhlt, vom Niederschlag befreit und das Filtrat eingedampft, wobei das 2-Carbaethoxymethoxy-6-methoxyacetophenon als ölige Flüssigkeit in einer Rohausbeute von 110 g entspr. 95 % d. Th. erhalten wird.76.4 g (0.46 mol) of this compound are mixed with 1200 ml of acetone, which Contains 170 g (1.23 mol) of anhydrous potassium carbonate, heated to boiling with stirring and within one hour with a solution of 76.8 g (0.46 mol) ethyl bromoacetate added dropwise in 150 ml of acetone. After a further 7 hours of boiling on the Rtek river the reaction mixture is cooled, freed from precipitate and the filtrate is evaporated, wherein the 2-carbaethoxymethoxy-6-methoxyacetophenone as an oily liquid in a Crude yield of 110 g, corresponding to 95% of the theoretical value. Th. Is obtained.

110 g (0, 437 Mol) dieser Substanz werden mit 248 ml 2n-Natronlauge auf 90°C erwärmt, wobei nach 0, 5 Stunden eine klare Lösung entstanden ist. Diese wird nach dem Abkühlen mit 250 ml Wasser verdünnt und zweimal mit 50 ml Aether ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit verd. Salzsäure bis pH 1 angesäuert, wobei das 2-Carboxymethoxy-6-methoxyacetophenon als Niederschlag ausfällt, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird.110 g (0.437 mol) of this substance are mixed with 248 ml of 2N sodium hydroxide solution heated to 90 ° C., a clear solution having formed after 0.5 hours. These is diluted after cooling with 250 ml of water and extracted twice with 50 ml of ether. The aqueous phase is acidified to pH 1 with dilute hydrochloric acid, the 2-carboxymethoxy-6-methoxyacetophenone being added as Precipitate separates out, which is filtered off and washed with water and dried in vacuo.

Fp. 132-133°C ; Ausbeute 86, 7 g entspr. 88, 8 % d. Th.Mp 132-133 ° C; Yield 86.7 g, corresponding to 88.8% of theory. Th.

45, 3 g (0, 202 Mol) dieser Verbindung werden zusammen mit 98, 5 g (0, 963 Mol) Essigsäureanhydrid und 9, 8 g (0, 188 Mol) wasserfreiem Natriumacetat 1, 5 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann auf 70°C abgekühlt und nach Zugabe von 500 ml Wasser zur Zersetzung des überschüssigen Essigsäureanhydrids 1 Stunde gerührt.45.3 g (0.22 moles) of this compound are added along with 98.5 g (0.963 moles) acetic anhydride and 9.6 g (0.188 moles) anhydrous sodium acetate Heated under reflux for 1.5 hours, then cooled to 70 ° C. and after adding 500 ml of water was stirred for 1 hour to decompose the excess acetic anhydride.

Hierbei scheidet sich ein 0l ab, welches in 250 ml Aether aufgenommen wird. Die aetherische Lösung wird mit 100 ml einer 5 %-igen Sodalosung, dann mit 150 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird i. V. fraktioniert, wobei das 3-Methyl-4-methoxybenzofuran als eine bei 114-115°C/12 mm übergehende Flüssigkeit in einer Ausbeute von 27, 5 g entspr. 83, 9% d. Th. erhalten wird.Here an oil separates out, which is taken up in 250 ml of ether will. The ethereal solution is mixed with 100 ml of a 5% soda solution, then with Washed 150 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is i. V. fractionated, with the 3-methyl-4-methoxybenzofuran as a liquid passing over at 114-115 ° C / 12 mm in a yield of 27.5 g. 83.9% d. Th. Is obtained.

44, 7 g (0, 276 Mol) dieser Verbindung werden zusammen mit 15, 4 g (0, 138 Mol) frisch sublimierten Selendioxyds in 300 ml Dioxan während 1, 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekuhlt, vom abgeschiedenen Selen befreit, das Dioxan i. V. abgedampft und der Rückstand in 300 ml Aether gelöst. Die Aetherlösung wird mit 100 ml 5 %-iger Sodalösung und anschließend mit 150 ml Wasser ausgeschüttelt, über Natrillmsulfat getrocknet und der Aether verdampft. Aus dem Rückstand werden durch Destillation im Wasserstrahlvakuum 18 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zurückgewonnen. Der Destillationsrückstand wird in 40 ml Aether gelöst und durch Zugabe von 200 ml Leichtbenzin das 3-Hydroxymethyl-4-methoxybenzofuran ausgefällt.44.7 g (0.276 moles) of this compound are added along with 15.4 g (0.138 mol) freshly sublimed selenium dioxide in 300 ml of dioxane for 1.5 hours heated to boiling. Then the mixture is cooled, freed from the deposited selenium, the dioxane i. V. evaporated and the residue dissolved in 300 ml of ether. The ethereal solution is extracted with 100 ml of 5% soda solution and then with 150 ml of water, dried over sodium sulfate and the ether evaporated. Become out of the residue by Distillation in a water jet vacuum 18 g of unreacted Recovered raw material. The distillation residue is dissolved in 40 ml of ether dissolved and the 3-hydroxymethyl-4-methoxybenzofuran by adding 200 ml of mineral spirits failed.

Fp. 58 - 59°C ; Ausbeute 21, 5 g entspr. 73, 7 % bezogen auf umgesetztes Ausgangsmaterial.Mp 58-59 ° C; Yield 21.5 g, corresponding to 73.7% based on the reacted Source material.

20 g (0, 113 Mol) der erhaltenen Verbindung werden in einer Mischung von 10, 4 g (0, 130 Mol) Pyridin und 120 ml Aether gelöst und nach Zugabe von 14, 2 g (0, 119 Mol) Thionylchlorid 0, 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Eiswasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Aether abdestilliert. Der Rückstand wird in 250 ml Aceton gelöst und die Lösung nach Zugabe von 8, 2 g (0, 148 Mol) Natriumcyanid und 0, 7 g Natriumjodid 12 Stunden unter RückfluB gekocht. Nach Abfiltrieren des Niederschlages wird das Filtrat zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 80 ml Essigsäureaethylester gelöst und die Lösung mit Wasser neutral gewaschen. Der nach dem Abdampfen des Essigesters verbleibende Rückstand wird in 77 ml Aethanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 77 ml 2n Natronlauge 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit 400 ml Wasser versetzt, zweimal mit 100 ml Aether ausgeschüttelt und die wäßrige stark Phase mit verd. SalzsäureVangesäuert, wobei die 4-Methoxy-benzofuryl (3)-essigsäure ausfällt, die abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird.20 g (0.113 mol) of the compound obtained are in a mixture of 10.4 g (0.130 mol) of pyridine and 120 ml of ether and, after adding 14, 2 g (0.119 mol) thionyl chloride heated to boiling for 0.5 hours. After cooling down the solution is washed with ice water, dried over sodium sulfate and the ether distilled off. The residue is dissolved in 250 ml of acetone and the solution after addition of 8.2 g (0.148 mol) of sodium cyanide and 0.7 g of sodium iodide under reflux for 12 hours cooked. After filtering off the precipitate, the filtrate is evaporated to dryness, the residue is dissolved in 80 ml of ethyl acetate and the solution is neutral with water washed. The residue remaining after the ethyl acetate has evaporated is dissolved in 77 ml of ethanol dissolved and the solution after adding 77 ml of 2N sodium hydroxide solution for 18 hours refluxed. After cooling, the solution is mixed with 400 ml of water, shaken twice with 100 ml of ether and acidified the strong aqueous phase with dilute hydrochloric acid, whereby the 4-methoxy-benzofuryl (3) -acetic acid precipitates, which is suctioned off with water washed and dried in vacuo.

Fp. 121-122°C ; Ausbeute 14, 7 g entspr. 63, 5 % d. Th. b) Zu einer Lösung von 6, 8 g 4-Methoxybenzofuryl (3)-essigsäure in 20 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 6, 8 g N, N'-Dicyclohexyl-carbodiimid in 25 ml Tetrahydrofuran unter Rühren zugefügt und anschließend noch 2 Stunden weitergerührt. Dann wird eine Lösung von 9, 5 g 1- (2-Methoxyphenyl)-piperazin in 40 ml Tetrahydrofuran zugefügt und die Lösung bei 70-75°C 6 Stunden lang gerUhrt.Mp 121-122 ° C; Yield 14.7 g, corresponding to 63.5% of theory. Th. b) To a solution of 6.8 g of 4-methoxybenzofuryl (3) acetic acid in 20 ml of tetrahydrofuran a solution of 6.8 g of N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide in 25 ml of tetrahydrofuran added with stirring and then stirred for a further 2 hours. Then one will Solution of 9.5 g of 1- (2-methoxyphenyl) piperazine in 40 ml of tetrahydrofuran was added and stir the solution at 70-75 ° C for 6 hours.

Nach dem Erkalten wird der auageschiedene N, N'-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, das Filtrat zur Trockne verdampft, der Rückstand in 20 ml 2n-Salzsäure gelUst, hierzu 5 g Natriumacetat zugefügt und die Lösung mit 50 ml Aether extrahiert. After cooling, the separated N, N'-dicyclohexylurea becomes filtered off, the filtrate evaporated to dryness, the residue in 20 ml of 2N hydrochloric acid dissolved, 5 g of sodium acetate were added and the solution was extracted with 50 ml of ether.

Der nach dem Abdampfen des Aethers verbleibende Rückstand wird in 100 ml Dioxan gelöst und unter Rühren in eine Lösung von 5 g LiAlE4 in 250 ml Dioxan getropft. Das Reaktionagemisch wird 7 Stunden bei 90-95°C gerührt und analog Beispiel 11 aufgearbeitet, wonach man das 1-2- (4-Methoxybenzofuryl (3)-aethy (o-methoxyphenyl)-piperazindihydrochlorid erhält, welches aus Methanol umkristallisiert wird. The residue remaining after evaporation of the ether is dissolved in Dissolve 100 ml of dioxane and pour it into a solution of 5 g of LiAlE4 in 250 ml of dioxane while stirring dripped. The reaction mixture is stirred for 7 hours at 90-95 ° C. and analogously to the example 11 worked up, after which the 1-2- (4-methoxybenzofuryl (3) -aethy (o-methoxyphenyl) -piperazine dihydrochloride obtained, which is recrystallized from methanol.

Fp. 227-228°C ; Ausbeute 7, 1 g entspr. 49 % d. Th. Mp 227-228 ° C; Yield 7.1 g corresponds to 49% of theory. Th.

Sabelle 1 Ubersioht über die pharmakologisch geprUften Benzofuryl (3)-alkylamine und die bekannten Vergleichssubstanzen. Table 1 covers the pharmacologically tested benzofuryl (3) -alkylamines and the known comparison substances.

Prüfbezeich- entsprechend Nomenklatur nung Beispiel Nr.: B 65 128 1-[ß-(6-methoxybenzofuryl(3)-aethyl]- 13 4-(m-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid B 65 107 1-3- (5, 6-Dimethoxybenzofuryl (3)-propyl/-4-(phenyl)-piperazin 18 B 65 113 1-[3-(5,6-Dimethoxybenzofuryl(3)- 19 propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazinhydrochlorid B 65 129 1-[ß-(6-methoxybenzofuryl(3)-aethyl]- 14 4-(p-methoxyphenyl)-piperazin-dihydroohlorid B 6 406 2-Methyl-3-(1' @iperazinylmethyl-4'- 2 methyl)-5-methoxybenzofuran-dihydrochlorid B 6 407 2-Methyl-3-(1'-piperazinylmethyl-4'- 3 methyl)-5-benzyloxybenzofuran-dihydrochlorid B 6 491 2-(p-Aethoxyphenyl)-3-[4'-(ß-hydroxy- 4 aethyl)-1'-piperazinylmethyl]-5-benzyloxybenzofuran-hydrochlorid B 6 579 1-[2-(4-methoxybenzofuryl(3)-aethyl]- 20 4-(o-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid B 6 501 1-[ß-(6-Methoxybenzofuryl(3)-aethyl]- 11 4-(o-methoxyphenyl)-piperazin-hydrochlorid B 63 118 2-Methyl-3-[(4'-o-methoxyphenyl)-1'- 6 piperazinylaethyl]-5-methoxybenzofurandihydrochlorid B 6 372 2-Methyl-3-[(4'-o-methoxyphenyl)-1'- 1 piperazinylmethyl]-5-benzyloxybenzofuran Prüfbezeich- entsprechend Nomenklatur nung Beispiel Nr.: B 6 552 1-[ß-(6-methoxybenzofuryl(3)- 12 aethyl]-4-(phenyl)-piperazindihydrochlorid B 6 575 1-[ß-(6-methoxybenzofuryl(3)- 16 aethyl]-4-(methyl)-piperazindihydrochlorid B 6 538 1-[ß-(6-methoxybenzofuryl(3)- 15 aethyl]-4-(o-tolyl)-piperazinhydrochlorid Bekannte Vergleiohssubatanzen B 6 524 6-Methoxy-3-[N-(o-methoxyphenyl)-N'-piperazinylaethyl]-indol-dihydrochlorid entsprechend der US-Patentschrift Nr. 3 135 794, Spalte 29, Beispiel 170.Test designation according to nomenclature Example No .: B 65 128 1- [β- (6-methoxybenzofuryl (3) -aethyl] - 13 4- (m-methoxyphenyl) -piperazine dihydrochloride B 65 107 1-3- (5, 6-dimethoxybenzofuryl (3) propyl / -4- (phenyl) piperazine 18 B 65 113 1- [3- (5,6-Dimethoxybenzofuryl (3 )-19 propyl] -4- (o-methoxyphenyl) piperazine hydrochloride B 65 129 1- [β- (6-methoxybenzofuryl (3) -aethyl] - 14 4- (p-methoxyphenyl) -piperazine dihydrochloride B 6 406 2-methyl-3- (1 '@ iperazinylmethyl-4'- 2 methyl) -5-methoxybenzofuran dihydrochloride B 6 407 2-methyl-3- (1'-piperazinylmethyl-4'-3 methyl) -5-benzyloxybenzofuran dihydrochloride B 6 491 2- (p-ethoxyphenyl) -3- [4 '- (β-hydroxy-4-ethyl) -1'-piperazinylmethyl] -5-benzyloxybenzofuran hydrochloride B 6579 1- [2- (4-methoxybenzofuryl (3) -aethyl] - 20 4- (o-methoxyphenyl) -piperazine dihydrochloride B 6 501 1- [β- (6-Methoxybenzofuryl (3) -aethyl] - 11 4- (o-methoxyphenyl) -piperazine hydrochloride B 63 118 2-methyl-3 - [(4'-o-methoxyphenyl) -1'- 6 piperazinylaethyl] -5-methoxybenzofuran dihydrochloride B 6,372 2-methyl-3 - [(4'-o-methoxyphenyl) -1'- 1 piperazinylmethyl] -5-benzyloxybenzofuran Test designation according to nomenclature Example no .: B 6 552 1- [ß- (6-methoxybenzofuryl (3) - 12 ethyl] -4- (phenyl) piperazine dihydrochloride B 6 575 1- [ß- (6-methoxybenzofuryl (3) - 16 ethyl] -4- (methyl) -piperazine dihydrochloride B 6 538 1- [ß- (6-methoxybenzofuryl (3) - 15 ethyl] -4- (o-tolyl) -piperazine hydrochloride Known comparative substances B 6 524 6-methoxy-3- [N- (o-methoxyphenyl) -N'-piperazinylaethyl] indole dihydrochloride accordingly U.S. Patent No. 3,135,794, column 29, example 170.

Chlorpromazin Chlordiazepoxyd Meprobamat Tab. 2 Mittlere sedativ (SD50) und mittlere neuroleptisch (ND50) wirksamen Dosen nach oraler Gabe an der Maus sowie mittlere letale Dosen (LD) nach intraperitonealer Verabreichung an der Maus. LD50 SD50 ND50 Substanz-Nr. Maus mg/kg Maus mg/kg Maus mg/kg i.p. oral oral B 6552 610 43 80 B 65107 690 36 43 B 6579 57 120 110 B 63118 317 - - B 6501 700 25 36 B 65113 720 36 44 B 65128 220 >300 B 65129 >150 >300 B 6538 52o. 80 >150 B 6588 ~1000 37 42 B 6524 107 20 18 Chlor- 97 13 12 promazin 270 8,5 >250 diazepoxyd Mepro- 650 290 >600 bamat Sabelle 3 Vergleich der mittleren letal (LD50i.p.), sedativ (SD50 oral) und neurpleptisch (ND50 oral) wirksamen Dosen an der Maus.Chlorpromazine Chlordiazepoxyd Meprobamat Tab. 2 Mean sedative (SD50) and mean neuroleptic (ND50) effective doses after oral administration to the mouse and mean lethal doses (LD) after intraperitoneal administration to the mouse. LD50 SD50 ND50 Substance no. Mouse mg / kg mouse mg / kg mouse mg / kg ip oral oral B 6552 610 43 80 B 65 107 690 36 43 B 6579 57 120 110 B 63118 317 - - B 6501 700 25 36 B 65113 720 36 44 B 65 128 220> 300 B 65129>150> 300 B 6538 52o. 80> 150 B 6588 ~ 1000 37 42 B 6524 107 20 18 Chlorine- 97 13 12 promazin 270 8.5> 250 diazepoxide Mepro 650 290> 600 bamat Table 3 Comparison of the mean lethal (LD50i.p.), Sedative (SD50 oral) and neurpleptic (ND50 oral) effective doses in the mouse.

Die Zahlen geben an, um das Wievielfache die geprüften Substanzen weniger giftig, weniger sedativ und weniger neuroleptisch wirksam sind ale B 6 524 und Ohlorpromazin. Den Zahlen liegen die Werte aus Tabelle 2 zugrunde.The numbers indicate how many times the substances tested are All B 6 524 are less toxic, less sedative and less neuroleptic and ohlorpromazin. The figures are based on the values from Table 2.

Prüfbe- bezogen auf bezogen auf zeichnung B 6524 Chlorpromazin LD50 SD50 ND50 LD50 SD50 ND50 B 6 552 5,7 2,15 4,5 6,3 3,3 6,7 B 65 107 6,5 1,80 2,4 7,1 2,8 3,6 B 6 501 6,6 1,25 2,0 7,2 1,9 3,0 B 65 113 6, 7 1,80 2,5 7,4 2,8 3,7 B 65 88 - 98,3 1,85 2,3 10,2 2,85 3,5 Tab. 4 Spontanmotilität der Maus nach int@ peritonealer Gabe von B 65107, B 6551 und B 6552 sowie von B 6524. Chlorpromazin und Chlordiazepoxyd im Verlauf von 15 Stunden.Test reference based on based on drawing B 6524 Chlorpromazine LD50 SD50 ND50 LD50 SD50 ND50 B 6 552 5.7 2.15 4.5 6.3 3.3 6.7 B 65 107 6.5 1.80 2.4 7.1 2.8 3.6 B 6 501 6.6 1.25 2.0 7.2 1.9 3.0 B 65 113 6.7 1.80 2.5 7.4 2.8 3. 7th B 65 88 - 98.3 1.85 2.3 10.2 2.85 3.5 Tab. 4 Spontaneous motility of the Mouse after int @ peritoneal administration of B 65107, B 6551 and B 6552 as well as B 6524. Chlorpromazine and chlordiazepoxide over the course of 15 hours.

(Die Substanzen wurden 2o min vor Verauchabeginn verabfolgt.(The substances were administered 20 minutes before the start of consumption.

Je Versuchsreihe wurden 48 Mäuse verwendet; 24 Tiere (Kontrolle) erhielten 0,9%ige NaCl-Lösung verabfolgt. 48 mice were used in each test series; 24 animals (control) received 0.9% NaCl solution administered.

Gruppen zu je 4 Tieren wurden in einen durchsichtigen Plastikkäfig gesetzt und deren Motilität mittels einer Lichtschranke erfasst. Die Impulse wurden jeweils während 6o min gespeichert und dann mit Hilfe eines DruckzWhlars registriert.) x Abweichung von der Motilität der Kon- Substanz-mg/kg n trolltiere Nr. i.p. 0 - 5 5 - 10 10 - 15 Std. B 65107 12 48 - 13 + 22 + 38 24 48 - 39 - 12 - 16 45 48 - 60 - 4 - 10 B 6501 12 48 - 29 - 4 - 19 45 72 - 20 + 37 - 5 B 6552 12 48 - 2 + 19 - 3 25 48 - 6 + 4 - 6 45 48 - 51 - 2 - 7 B 6524 6 48 - 14 + 5 + 44 25 48 - 90 - 38 +207 45 48 - 87 - 27 + 49 Chlor- ####5,0 48 - 21 - 7 + 9 promazin-HCl 12 48 - 70 - 46 - 10 Chlor- 25 48 - 51 + 25 +117 diazepoxyd 45 48 - 74 - 24 + 61 xn = Anzahl behandelter Tiere; mit Kontrolle doppelte Tieranzahl Tab. 5 Tab. 5 Einfluss auf die Schlafdauer nach intraperitonealer Gabe von 75 mg/kg Hexobarbital bzw. 75 mg/kg Hexobarbital + 5 mg/kg Reserpin.Groups of 4 animals each were placed in a transparent plastic cage and their motility was recorded using a light barrier. The impulses were each stored for 60 minutes and then registered with the help of a pressure counter.) x Deviation from the motility of the Substance mg / kg n troll animals No. ip 0 - 5 5 - 10 10 - 15 hours B 65 107 12 48 - 13 + 22 + 38 24 48 - 39 - 12 - 16 45 48 - 60 - 4 - 10 B 6501 12 48 - 29 - 4 - 19 45 72 - 20 + 37 - 5 B 6552 12 48 - 2 + 19 - 3 25 48 - 6 + 4 - 6 45 48 - 51 - 2 - 7 B 6524 6 48 - 14 + 5 + 44 25 48 - 90 - 38 +207 45 48 - 87 - 27 + 49 Chlorine- #### 5.0 48 - 21 - 7 + 9 promazine-HCl 12 48-70-46-10 Chlorine 25 48 - 51 + 25 +117 diazepoxyd 45 48 - 74 - 24 + 61 xn = number of treated animals; Double the number of animals with control Tab. 5 Tab. 5 Influence on the duration of sleep after intraperitoneal administration of 75 mg / kg hexobarbital or 75 mg / kg hexobarbital + 5 mg / kg reserpine.

(d Mäuse NMRI, je Versuchsreihe 10 Kontrolltiere und 10 behandelte Tiere ; die zu prüfenden Pharmaka wurden ca.(d mice NMRI, 10 control animals and 10 treated animals per test series Animals ; the pharmaceuticals to be tested were approx.

2 min vor Hexobarbital i.p. verabreicht, Reserpin 60 min zuvor; Umgebungstemperatur 28°C; 55-65 Vol.% Luftfeuchtigkeit.) Verlängerung der Seitenlagendauer mg/kg in % Substanz-Nr. i.p. nach hexobarbital nach hexobarbi- ital + Reserpin I B 65128 15 144 80 B 65107 15 477 120 B 65113 10 103 152 B 65129 15 110 189 B 6579 10 177 103 B 6501 10 162 68 B 6552 lo 164 0 0 B 6588 10 188 16 B 6524 10 335 >400 Chlor- 10 248 11 promazin Chlor- 15 144 - diazepoxyd Tab. 6 Beeinflussung der Laufaktivität von Mäusen, die mit 2 mg/kg d-Amphetaminsulfat intraperitoneal vorbehandelt wurden.2 min before hexobarbital administered ip, reserpine 60 min before; Ambient temperature 28 ° C; 55-65 vol.% Humidity.) Extension of the page lay duration mg / kg in% Substance no. ip to hexobarbital to hexobarbi- ital + reserpine I. B 65 128 15 144 80 B 65 107 15 477 120 B 65113 10 103 152 B 65129 15 110 189 B 6579 10 177 103 B 6501 10 162 68 B 6552 lo 164 0 0 B 6588 10 188 16 B 6524 10 335> 400 Chlorine- 10 248 11 promazin Chlorine- 15 144 - diazepoxide Tab. 6 Influence of the running activity of mice that were pretreated intraperitoneally with 2 mg / kg of d-amphetamine sulfate.

.). .).

(Je Versuchsreihe wurde 12 Mäusen d-Amphetaminsulfat und 6 Tieren 5 min später zusätzlich die zu prüfende Substanz intraperitoneal injiziert. Die Mäuse wurden einzeln in LaufrEder gesetzt, deren Umdrehungen mittels Lichtschranken erfasst und mit Zähldruokorn in 15 min AbstSnden registriert wurden.) ) Förderung (+) bzw. Hemmung (-) bezogen auf die Aktivität von Tieren, die nur mit Substanz-mg/kg n d-Amphetaminsulfat vorbehandelt wurden. Nr. i.p. 0 - 90 90 - 180 0 - 180 min B 65128 6 12 + 10 - 13 - 6 12 12 - 40 - 12 - 21 B 65107 3 12 - 18 + 2 - 4 6 12 - 57 - 27 - 38 12 12 - 80 - 65 - 70 25 12 - 81 - 83 - 83 B 6579 4,5 12 + 18 - 28 - 9 6 12 - 13 - 21 - 17 9 12 - 16 + 13 - 1 B 6501 6 12 - 15 - 23 - 20 25 12 - 60 - 93 - 80 B 6552 1,5 12 - 22 - 3 - 5 3,0 12 - 63 - 18 - 38 6,0 12 - 42 - 22 - 30 12,0 12 - 64 - 27 - 42 Chlorpor- 0,3 12 - 42 + 1 - 19 mazin-Hcl 0,62 12 - 32 - 33 - 33 1,25 6 - 47 - 44 - 45 ####3,0 12 - 64 - 78 - 73 5,0 6 - 93 - 93 - 93 B 6524 3,0 12 - 77 - 56 - 65 4,5 12 - 52 - 46 - 48 12,0 12 - 89 -100 - 96 Tab ~2 Hemmung der Nickhautkontraktion der Katze (präganglionarre Reizung) und des Histaminspasmus des isolierten Meerschweinchendünndarms.(In each test series, 12 mice were injected intraperitoneally with d-amphetamine sulfate and 6 animals 5 minutes later. The mice were placed individually in running wheels, the revolutions of which were recorded by light barriers and recorded with counting printer every 15 minutes.)) Promotion (+) or inhibition (-) related on the activity of animals only having Substance mg / kg n d-amphetamine sulfate were pretreated. No. ip 0 - 90 90 - 180 0 - 180 min B 65128 6 12 + 10 - 13 - 6 12 12 - 40 - 12 - 21 B 65107 3 12 - 18 + 2 - 4 6 12 - 57 - 27 - 38 12 12 - 80 - 65 - 70 25 12 - 81 - 83 - 83 B 6579 4.5 12 + 18 - 28 - 9 6 12-13-21-17 9 12 - 16 + 13 - 1st B 6501 6 12 - 15 - 23 - 20 25 12 - 60 - 93 - 80 B 6552 1.5 12 - 22 - 3 - 5 3.0 12 - 63 - 18 - 38 6.0 12-42-22-30 12.0 12-64-27-42 Chlorine porous 0.3 12 - 42 + 1 - 19 mazin-Hcl 0.62 12 - 32 - 33 - 33 1.25 6-47-44-45 #### 3.0 12 - 64 - 78 - 73 5.0 6 - 93 - 93 - 93 B 6524 3.0 12 - 77 - 56 - 65 4.5 12 - 52 - 46 - 48 12.0 12-89 -100-96 Tab ~ 2 Inhibition of the cat's nictitating membrane contraction (preganglionic irritation) and the histamine spasm of the isolated guinea pig small intestine.

Nickhautt Katze (Narkose: 60-80 mg/kg Butyl-bromalkyl-barbitursäure-Na i.m.) Präganglionäre supramax. Reizung (0,5-5 V.), Frequenz: 20 Hz, Dauer des Einzelimpulses : o, 1 msec. ; reizdauer: 5 sec. ; Reizabstand : 2 min. Isotonische Registrierung, Hebelübertragung 1:7!3S* Isol. Meerschweinchendünndarm: Histaminspasmus durch 0,1 µg/ml Histamin. Isotonisohe Registrierung, Hebelübertragung 1s5, 2g.Nictitating skin cat (anesthesia: 60-80 mg / kg butyl-bromoalkyl-barbituric acid-Na i.m.) Preganglionic supramax. Stimulation (0.5-5 V.), frequency: 20 Hz, duration of the single pulse : 0.1 msec. ; stimulus duration: 5 sec .; Stimulus distance: 2 min.Isotonic registration, Lever transmission 1: 7! 3S * Isol. Guinea pig small intestine: histamine spasm by 0.1 µg / ml histamine. Isotonic registration, lever transmission 1s5, 2g.

Einwirkungsdauer der Pharmaka vor Histamingabet 1 min. Hemmung der Niokhaut-Hemmung des Histamin- kontraktion der Katze spasmus Substanz-Nr. n ED50 ED50 mg/kg i.v. µg/ml B 65128 1 >2,0 B 65107 2 0,8 3,0 B 65133 3 0,3 0,1 B 6501 3 0,1 0,2 B 6552 2 1,0 0,2 B 6588 3 1,0 0,5 B 6538 2 0,4 3,0 B 6524 3 0,1 0,1 Chlor- 3 0,1 0,07 promazin ~ Exposure time of the pharmaceuticals before histamine therapy 1 min. Inhibition of the Niokhaut inhibition of the histamine contraction of the cat spasm Substance no. n ED50 ED50 mg / kg iv µg / ml B 65128 1> 2.0 B 65107 2 0.8 3.0 B 65133 3 0.3 0.1 B 6501 3 0.1 0.2 B 6552 2 1.0 0.2 B 6588 3 1.0 0.5 B 6538 2 0.4 3.0 B 6524 3 0.1 0.1 Chlorine- 3 0.1 0.07 promazin ~

Claims

Process for the preparation of benzofuryl (3) -alkylamines and their salts of the formula where Ri stands for hydrogen, halogen, one or two hydroxy, alkoxy or aralkoxy groups, R2 stands for hydrogen, an alkyl group of up to 5 carbon atoms or for one, optionally through a halogen, a hydroxyl, alkoxy or alkyl group, up to 5 Phenylreat substituted with carbon atoms, R3 and R4 can be different or identical and each represent hydrogen, an alkyl or alkenyl group of up to 5 carbon atoms or, with the inclusion of the nitrogen atom, a halogen, hydroxy, methoxy , Aryloxy, carbaethoxy, alkyl or alkylene group up to 5 carbon atoms, the phenyl, halophenyl, alkylphenyl or alkoxyphenyl radical substituted pyrrolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine or morpholine ring and n numerical values from 1-3 means, characterized in that a benzofuryl (3) alkyl carbonic acid of the formula in which R1 and R2 have the meanings given or a reactive derivative thereof, for example the acid chloride, in a manner known per se with a base of the formula explained above reacted to the corresponding acid amide, this reduced with lithium aluminum hydride in a suitable solvent and, in the event that R1 represents a benzyloxy group, the benzyl group is hydrogenated off with palladium carbon in a polar solvent and the reaction product is isolated as a base or as a salt.