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Verfahren zur Herstellung eines Benzamido-phenyl-piperidino-propans Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung, nämlich des 1-Benzamido-1-phenyl-2-methyl-3-piperidino- propans, der Formel:
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welche dadurch erhalten wird, dass man a-Methyl-ss- piperidino-propiophenon mit Hydroxylamin umsetzt, das erhaltene a-Methyl-,B-piperidino-propiophenon- oxim unter Bildung von 1-Phenyl-2-methyl-3-piperi- dino-propylamin hydriert, das erhaltene Amin mit Benzoylehlorid umsetzt und das anfallende Hydro- chlorid in das 1-Benzamido-l-phenyl-2-methyl-3-pi- peridino-propan überführt.
Die neue Verbindung stellt eine kristalline Substanz vom Schmelzpunkt von 115-116 C dar, ist in Wasser verhältnismässig unlöslich, jedoch in den üblichen polaren organischen Lösungsmitteln löslich.
Die neue Verbindung ist ein lokales Anästhetikum, das sich durch Beständigkeit, Abwesenheit von irgendwelchen Reizerscheinungen bei dessen Applikation und durch langanhaltende Wirkung auszeichnet. Für therapeutische Zwecke wird man die neue Verbindung vorteilhafterweise als wässrige Lösung ihres sauren Additionssalzes anwenden, oder die freie Base kann in verschiedene pharmazeutische Streckmedien, wie z. B. Salben, Gele, Öle, Lotionen, suspendierenden Medien und dergleichen, einverleibt werden.
Beispiel v-Methyl-,ss-piperidino-propionphenon, erhalten nach der Methode von Ruddy, Z. A. C. B. 72, 718 (1950), wird mit Hydroxylamin unter Bildung von a-Methyl-ss-piperidino-propiophenonoxim kondensiert. Das Oxim wird dann nach den im Beispiel des Hauptpatentes gemachten Angaben mittels Raney- Nickel zum 1-Phenyl-2-methyl-3-piperidino-propyl- amin reduziert. Diese letztere Verbindung siedet bei einem Druck von 0,5 mm Hg bei 128-129 C. Der Refraktionsindex bei 25 C beträgt 1,5250.
Analyse: Berechnet für C15Hz4Nz0: N 12,06 Gefunden: N 12,18 Ein Gemisch von 9,7 g 1-Phenyl-2-methyl-3-piperi- dino-propylamin, 9,7 cm3 Benzoylchlorid, 20 cm3 trockenem Pyridin und 100 cm3 Benzol wird während etwa 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit einer genügenden Menge an Äthyläther, um eine vollständige Ausfällung des während der Umsetzung entstandenen 1-Benzamido-1-phenyl-2-methyl-3-pi- peridino-propan-hydrochlorids zu bewirken. Der Niederschlag wird abgetrennt.
Nach dem Umkristallisie- ren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol schmilzt das erhaltene 1-Benzamido-l-phenyl-2- methyl-3-piperidino-propan-hydrochlorid bei 262 bis 263 C.
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Analyse: Berechnet für C22HzsN20C1: N 7,51 Cl 9,51 Gefunden: N 7,46 Cl 9,40 50 g des 1-Benzamido-l-phenyl-2-methyl-3-pi- peridino-propan-hydrochlorids werden mit 200 cm3 Äther und 200 cm3 verdünntem, wässrigem Ammo- niumhydroxyd geschüttelt.
Die die freie Base enthaltende Ätherschicht wird über wasserfreiem Magne- siumsulfat getrocknet und der Äther durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird in ungefähr 100 cm?- heissem Äthylacetat gelöst und so lange mit Petroläther versetzt, bis Kristallisation eintritt. Der kristalline Niederschlag, bestehend aus 1-Benzamido- 1-phenyl-2-methyl-3-piperidino-propan schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Athyl- acetat und Petroläther bei etwa 115-116 C.
Analyse: Berechnet für C2A.N20: N 8,33 % Gefunden: N 8,30 %
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Process for the preparation of a benzamido-phenyl-piperidino-propane The present invention relates to a process for the preparation of a new compound, namely 1-benzamido-1-phenyl-2-methyl-3-piperidino-propane, of the formula:
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which is obtained by reacting a-methyl-ss-piperidino-propiophenone with hydroxylamine, the resulting a-methyl-, B-piperidino-propiophenone oxime to form 1-phenyl-2-methyl-3-piperidino -propylamine is hydrogenated, the amine obtained is reacted with benzoyle chloride and the hydrochloride obtained is converted into 1-benzamido-1-phenyl-2-methyl-3-piperidino-propane.
The new compound is a crystalline substance with a melting point of 115-116 C, is relatively insoluble in water, but soluble in the usual polar organic solvents.
The new compound is a local anesthetic that is characterized by durability, the absence of any irritation when it is applied and a long-lasting effect. For therapeutic purposes, the new compound is advantageously used as an aqueous solution of its acidic addition salt, or the free base can be added to various pharmaceutical diluent media, such as. B. ointments, gels, oils, lotions, suspending media and the like can be incorporated.
Example v-methyl-, ss-piperidino-propionphenone, obtained by the method of Ruddy, Z.A.C.B. 72, 718 (1950), is condensed with hydroxylamine to form α-methyl-ss-piperidino-propiophenone oxime. The oxime is then reduced to 1-phenyl-2-methyl-3-piperidino-propylamine using Raney nickel according to the information given in the example of the main patent. This latter compound boils at 128-129 C at a pressure of 0.5 mm Hg. The refractive index at 25 C is 1.5250.
Analysis: Calculated for C15Hz4Nz0: N 12.06 Found: N 12.18 A mixture of 9.7 g of 1-phenyl-2-methyl-3-piperidino-propylamine, 9.7 cm 3 of benzoyl chloride, 20 cm 3 of dry pyridine and 100 cm3 of benzene is left to stand for about 16 hours at room temperature. A sufficient amount of ethyl ether is then added to the reaction mixture to bring about complete precipitation of the 1-benzamido-1-phenyl-2-methyl-3-piperidino-propane hydrochloride formed during the reaction. The precipitate is separated off.
After recrystallization from a mixture of ethyl acetate and methanol, the 1-benzamido-1-phenyl-2-methyl-3-piperidino-propane hydrochloride obtained melts at 262 to 263 C.
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Analysis: Calculated for C22HzsN20C1: N 7.51 Cl 9.51 Found: N 7.46 Cl 9.40 50 g of 1-benzamido-1-phenyl-2-methyl-3-piperidino-propane hydrochloride are added 200 cm3 of ether and 200 cm3 of diluted, aqueous ammonium hydroxide are shaken.
The ether layer containing the free base is dried over anhydrous magnesium sulfate and the ether is removed by distillation. The residue is dissolved in about 100 cm? - hot ethyl acetate and petroleum ether is added until crystallization occurs. The crystalline precipitate, consisting of 1-benzamido-1-phenyl-2-methyl-3-piperidino-propane, melts after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether at about 115-116 C.
Analysis: Calculated for C2A.N20: N 8.33% Found: N 8.30%