Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminosäureestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Aminosäureestern, nämlich von N-bis (yS-Chlor-äthyl)- aminosäureestern der folgenden Formel:
EMI1.1
in welcher R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und R1 einen niederen Alkylrest bezeichnen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Stoff der folgenden Formel:
EMI1.2
in welcher Y eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe, die sich in gleicher Weise wie die Carboxylgruppe in eine Carbonsäureestergruppe überführen lässt, z.B. eine Carbonsäureamid- oder Carbonsäurehalogenidgruppe, bezeichnet, verestert.
Die nach diesem Verfahren erhaltenen Aminosäureester sind im allgemeinen ölige Substanzen, die in Wasser schwer löslich und in Benzol, Äther u. a.
Iöslich sind. Diese Aminosäureester besitzen im allgemeinen die Eigenschaft, mit anorganischen oder organischen Säuren Salze zu bilden. Diese Salze sind in Wasser, Aceton, Methylalkohol und Athylalkohol löslich, jedoch verhältnismässig schwer löslich in Essigsäureäthylester und Chloroform in der Kälte sowie in Äther und Benzol.
Die neuen Verbindungen sind gegen maligne Tumoren wirksam. Untersuchungen haben gezeigt, dass diese Verbindungen eine geringere Toxizität als die bisher bekannten ähnlichen Verbindungen besitzen. Sie eignen sich deshalb besser für therapeutische Zwecke.
Die Veresterung des Ausgangsmaterials kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden. Verwendet man ein funktionelles Aminosäurederivat, so muss vor der Veresterung unter Umständen zunächst eine Hydrolyse durchgeführt werden. Eine so erhaItene Aminosäure kann nach Isolierung oder ohne Isolierung verestert werden. Die anzuwendende Veresterungsmethode ist von Fall zu Fall durch das Ausgangsmaterial bedingt.
Die neuen Verbindungen werden der Bequemlichkeit halber vorzugsweise in Form von Salzen mit Säuren isoliert. Selbstverständlich kann man sie auch als freie Basen erhalten. Für medizinische Zwecke werden die neuen Verbindungen jedoch gewöhnlich in Form der Salze mit Säuren verwendet.
Beispiel 1
Man erwärmt 20 g N-bis(fl-Chlor-äthyl)-glycin- nitril-hydrochlorid mit 120 cm5 alkoholischer Salzsäure (30 O/o) und 1,6 g Wasser auf dem Wasserbad während 2 Stunden. Man filtriert das nach Erkalten ausgeschiedene Ammoniumchlorid ab und destilliert das Filtrat im Vakuum. Ausbeute: 19 g.
Kristallisiert man die Substanz aus Essigsäure äthylester um, so erhält man nadelförmige Kristalle von N-bis (, B-Chlor-äthyl)-glycin-äthylester-hydro- chlorid vom Smp. 115 C. Das Produkt ist unlöslich in Äther und Benzol, leicht löslich in Aceton, Methanol, Äthanol und schwer löslich in Essigsäureäthylester und Chloroform. Das Pikrat kristallisiert in Form von Nadeln, die bei 89-90"C schmelzen.
Beispiel 2
20 g N-bis (, 8-Chlor-äthyl)-glycin-hydrochlorid werden mit 100 cms alkoholischer Salzsäure (30 0/o) auf dem Wasserbad bei etwa 600 C etwa 6 Stunden lang erwärmt. Man lässt dann die Lösung über Nacht stehen. Anschliessend wird die Lösung bei etwa 40O C unter vermindertem Druck destilliert. Die hierbei erhaltenen Kristalle werden aus Essigsäureäthyl- ester umkristallisiert, wobei 15 g N-bisCB-Chlor- äthyl)-glycin-äthylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 115 o C erhalten werden.
Beispiel 3
10 g N-bis (ss-Chlor-äthyl)-alaninamid-hydrochlo- rid erwärmt man mit 100 cms alkoholischer Salzsäure (30 O/o) im Wasserbad bei 600 C während acht Stunden. Das ausgeschiedene Ammoniumchlorid wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 3 g N-bis(fl-Chlor-äthyl)- alanin-äthylester-hydrochlorid erhalten werden. Das Pikrylsulfonat schmilzt bei 157-158" C.
Beispiel 4
10 g N-bis(fl-Chlor-äthyl) - glycinamid-hydrochlo- rid werden mit 100 cm3 alkoholischer Salzsäure (300/o) bei 60"C während acht Stunden erwärmt. Das abgeschiedene Ammoniumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum destilliert. Reinigt man den Rückstand mit Aceton, so erhält man 5 g N-bis (ji- Chlor-äthyl)-glycin-äthylester-hydrochlorid vom Smp.
1l30C.
Process for the preparation of N-substituted amino acid esters
The present invention relates to a process for the production of new N-substituted amino acid esters, namely N-bis (yS-chloro-ethyl) - amino acid esters of the following formula:
EMI1.1
in which R denotes hydrogen or a lower alkyl radical and R1 denotes a lower alkyl radical.
The inventive method for the preparation of these new compounds is characterized in that a substance of the following formula:
EMI1.2
in which Y is a carboxyl group or a group which can be converted into a carboxylic acid ester group in the same way as the carboxyl group, e.g. a carboxamide or carboxylic acid halide group, referred to, esterified.
The amino acid esters obtained by this process are generally oily substances which are sparingly soluble in water and in benzene, ether and the like. a.
Are soluble. These amino acid esters generally have the property of forming salts with inorganic or organic acids. These salts are soluble in water, acetone, methyl alcohol and ethyl alcohol, but are relatively sparingly soluble in ethyl acetate and chloroform in the cold and in ether and benzene.
The new compounds are effective against malignant tumors. Studies have shown that these compounds have a lower toxicity than the similar compounds known to date. They are therefore better suited for therapeutic purposes.
The esterification of the starting material can be carried out by known methods. If a functional amino acid derivative is used, a hydrolysis may have to be carried out before the esterification. An amino acid obtained in this way can be esterified after isolation or without isolation. The esterification method to be used is determined from case to case by the starting material.
The new compounds are preferably isolated in the form of salts with acids for the sake of convenience. Of course, they can also be obtained as free bases. For medical purposes, however, the new compounds are usually used in the form of the salts with acids.
example 1
20 g of N-bis (fl-chloro-ethyl) -glycine-nitrile-hydrochloride are heated with 120 cm5 of alcoholic hydrochloric acid (30%) and 1.6 g of water on a water bath for 2 hours. The ammonium chloride which separates out after cooling is filtered off and the filtrate is distilled in vacuo. Yield: 19 g.
If the substance is recrystallized from ethyl acetate, needle-shaped crystals of N-bis (, B-chloro-ethyl) -glycine ethyl ester hydrochloride with a melting point of 115 C. The product is slightly insoluble in ether and benzene soluble in acetone, methanol, ethanol and sparingly soluble in ethyl acetate and chloroform. The picrate crystallizes in the form of needles that melt at 89-90 ° C.
Example 2
20 g of N-bis (, 8-chloro-ethyl) -glycine hydrochloride are heated with 100 cms of alcoholic hydrochloric acid (30%) on a water bath at about 600 ° C. for about 6 hours. The solution is then left to stand overnight. The solution is then distilled at about 40 ° C. under reduced pressure. The crystals obtained in this way are recrystallized from ethyl acetate, 15 g of N-bisCB-chloroethyl) glycine ethyl ester hydrochloride with a melting point of 115 ° C. being obtained.
Example 3
10 g of N-bis (β-chloro-ethyl) -alaninamide hydrochloride are heated with 100 cms of alcoholic hydrochloric acid (30%) in a water bath at 600 ° C. for eight hours. The precipitated ammonium chloride is filtered off. The filtrate is distilled under reduced pressure, 3 g of N-bis (fl-chloro-ethyl) alanine-ethyl ester hydrochloride being obtained. The picryl sulfonate melts at 157-158 "C.
Example 4
10 g of N-bis (fl-chloro-ethyl) -glycinamide hydrochloride are heated with 100 cm3 of alcoholic hydrochloric acid (300 / o) at 60 ° C. for eight hours. The separated ammonium chloride is filtered off and the filtrate is distilled in vacuo. If the residue is purified with acetone, 5 g of N-bis (ji-chloro-ethyl) -glycine-ethyl ester hydrochloride are obtained with a mp.
1l30C.