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Procédé de préparation d'esters d'un glucoside nouveau La présente invention est relative à un procédé de préparation d'esters d'un glucoside nouveau extrait des racines d'ipéca.
Ce glucoside nouveau lui-même est un glucoside azoté que l'on dénomme Ipécoside , selon la terminologie habituelle. Il est tout différent des alcaloïdes connus de l'ipéca, et notamment de l'émétine et de la céphéline dont il se distingue, en dehors de sa nature glucosidique et des caractères physicochi- miques décrits plus loin, par son instabilité en milieu acide ou alcalin, principalement à chaud. C'est cette instabilité dans les liqueurs acides ou alcalines qui le fait échapper à l'isolement lorsqu'on traite les racines d'ipéca selon les méthodes usuelles pour séparer les alcaloïdes de la plante.
L'ipécoside cristallise du méthanol en aiguilles insolubles dans l'éther, l'éther de pétrole, le benzène et le chloroforme, peu solubles dans l'acétone, l'eau et les alcools, solubles dans les alcalis dilués. Il fond en tube capillaire à 117-1800 C et est fortement lé- vogyre en solution méthanolique à 1 % : jaJ\D _ -1880 3 . L'analyse centésimale permet de lui attribuer la formule brute C27H35012N correspondant à un poids moléculaire da 565,5.
L'ipécoside offre en solution dans l'éthanol un spectre d'absorption ultraviolette dont le maximum, situé à 2870 A (Ei@m = 71) , correspond à un phénol.
L'ipécoside n'exerce pas d'activité réductrice importante à l'égard de la liqueur de Fehling. Il réduit par contre le permanganate en milieu alcalin ; la coloration passe du violet au vert, puis au brun. Il réduit également le nitrate d'argent vers 40 . Par hydrolyse acide, il libère d'une part du glucose caractérisé par son pouvoir réducteur de la liqueur de Fehling et par son osazone, d'autre part l'aglucone peu soluble dans les acides dilués.
Comme le pyrocatéchol, l'ipécoside fournit avec le chlorure ferrique et le carbonate de sodium une coloration pourpre qui révèle la présence de deux fonctions phénol voisines dans sa structure.
Par traitement au diazométhane, l'ipécoside fournit aisément un dérivé diméthylé cristallisé, insoluble dans les alcalis, qui fond à 136-138 Cet présente un pouvoir rotatoire de -189,) 30 pour la raie D, en solution dans le méthanol à 1 0/0. L'acétylation de ce dérivé diméthylé s'opère au niveau des groupes hydroxyles du radical glucose et conduit au diméthyl- tétracétyl-ipécoside fondant à 1100 C (en tube). Lorsqu'on acétyle l'ipécoside non méthylé, on obtient l'hexacétyl-ipécoside fondant à 125-1280 C.
L'ipécoside n'offre qu'une très faible toxicité. A raison de 2 g/kg injecté par voie intrapéritonéale, la souris ne manifeste aucune intolérance. On peut donc mettre à profit cette très faible toxicité du nouveau glucoside de l'ipéca pour l'utiliser en pharmacie, notamment comme agent antirhumatismal, après estérification par des acides appropriés, tels que l'acide salicylique, l'acide acétylsalicylique, l'acide 2,3,5- trihydroxy-benzoïque ou l'acide 2,3,5-triacétoxy- benzoïque.
Le procédé faisant l'objet de la présente invention est caractérisé en ce qu'on épuise la poudre de racines d'ipéca par un solvant qui dissout tous les principes actifs, on élimine les matières grasses et les alcaloïdes de cet extrait, on extrait l'ipécoside au moyen d'un mélange de solvants ou d'un solvant sélectif, on purifie l'ipécoside par reprise dans l'eau, filtration en présence d'un décolorant de la solution
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aqueuse et évaporation de ladite solution et on acyle l'ipécoside obtenu.
Les dérivés acylés de l'ipécoside sont des formes particulièrement actives de l'ipécoside ; ainsi la combinaison avec l'acide salicylique, acétylsalicylique, etc., permet une synergie antirhumatismale particulièrement favorable.
Pour la mise en oeuvre de ce procédé, on peut épuiser la poudre de racine d'ipéca par un premier solvant ou un mélange de solvants, dans lequel passent en solution à la fois les alcaloïdes de l'ipéca, l'ipécoside et les matières grasses, débarrasser cet extrait des matières grasses et des alcaloïdes et isoler l'ipécoside soit par l'emploi d'un solvant ou un mélange de solvants, soit en évaporant à sec l'extrait additionné ou non d'une matière inerte (alumine, terre d'infusoires, argile, plâtre, carbonate de calcium, charbon pulvérulent, etc.) et en épuisant ensuite le résidu par un solvant de l'ipécoside. Bien entendu,
au cours de ces extractions on peut ajouter aux extraits totaux des agents de relargage, tels que les sulfates d'ammonium ou de magnésium, pour faciliter les extractions.
Selon un mode opératoire préférentiel de la présente invention, on extrait la poudre d'ipéca par un alcool inférieur dilué par l'eau, concentre pour chasser la majeure partie de l'alcool, élimine les principes liposolubles par extraction avec un solvant tel que l'éther, le benzène, l'éther de pétrole, etc., alcalinise à l'aide d'ammoniaque ou d'une base organique faible, extrait les alcaloïdes par l'éther, le chloroforme, etc., puis, après nouvelle concentration, on extrait l'ipécoside par le mélange chloroforme-éthanol ou méthanol-dichloréthane.
L'extraction de la racine d'ipéca, peut être conduite aussi bien à température ordinaire qu'à température élevée.
Exemple On fait macérer pendant une journée et une nuit 2 kg de poudre de racine d'ipéca dans 6 litres d'al- cool à 80 %, concentre jusqu'à 3 à 5 litres et extrait les matières liposolubles par l'éther de pétrole.
Après décantation de la couche de la phase organique, on alcalinise la solution aqueuse par l'ammoniaque, épuise à l'éther et au chloroforme pour éliminer les alcaloïdes, concentre au 1/4 du volume et acidifie jusqu'à pH 5-5,2 par l'acide chlorhydrique ou sulfurique dilué. On introduit un peu de chlorure de sodium et extrait à plusieurs reprises par le mélange chloroforme-éthanol (3 volumes de chloroforme pour 1 volume d'éthanol). Après distillation du mélange de solvants on obtient près de 40 g de résine que l'on dissout dans la quantité minimum d'eau chaude. On traite au noir et évapore à sec. Par reprise au méthanol, l'ipécoside cristallise.
Après re- cristallisation en méthanol, on obtient 14 0 d'ipéco- side, F. 177-180 C (en tube), [ ]D =-1880 30 (c = 1 0/0, méthanol).
EMI2.42
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C.,7H3;;O12N <SEP> = <SEP> 565,5
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 57,3 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,2 <SEP> % <SEP> O <SEP> 33,9 <SEP> % <SEP> N <SEP> 2,5 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 57,2% <SEP> 6,3 <SEP> 0/0 <SEP> 33,711/o <SEP> 2,511/o
On acétyle 500 mg d'ipécoside en milieu benzénique par le chlorure d'acétyle en excès en présence de pyridine. Après deux heures de contact à froid, on dilue par l'eau, décante, lave et sèche.
Le résidu provenant de la distillation du benzène est repris par 30 cm3 d'éther et refroidi à - 701, C. Après essorage, lavage et séchage, on obtient 500 mg d'hexacétyl-ipécoside, F. 125-128 C.
EMI2.48
<tb> Analyse: <SEP> C9H,17018N <SEP> = <SEP> 817,8
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 57,3 <SEP> '% <SEP> H <SEP> 5,8 <SEP> % <SEP> O <SEP> 35,2'% <SEP> N <SEP> 1,7 <SEP> %
<tb> OCH3 <SEP> 3,8 <SEP> % <SEP> CH3C0 <SEP> 31,6'%.
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 57,2 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,9'% <SEP> O <SEP> 34,9% <SEP> N <SEP> 1,6 <SEP> 0/0
<tb> OCH3 <SEP> 3,0 <SEP> % <SEP> CH3C0 <SEP> 31,6 <SEP> %.
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Process for preparing esters of a new glucoside The present invention relates to a process for preparing esters of a new glucoside extracted from the roots of ipecac.
This new glucoside itself is a nitrogenous glucoside which is called Ipecoside, according to the usual terminology. It is quite different from the known alkaloids of ipecac, and in particular from emetine and cepheline, from which it differs, apart from its glucosidic nature and the physicochemical characteristics described below, by its instability in an acid or medium. alkaline, mainly hot. It is this instability in acidic or alkaline liquors which causes it to escape isolation when the ipecac roots are treated according to the usual methods for separating the alkaloids from the plant.
Ipecoside crystallizes from methanol in needles insoluble in ether, petroleum ether, benzene and chloroform, sparingly soluble in acetone, water and alcohols, soluble in dilute alkalis. It melts in a capillary tube at 117-1800 C and is strongly levorotatory in 1% methanolic solution: jaJ \ D _ -1880 3. The centesimal analysis allows to attribute to it the crude formula C27H35012N corresponding to a molecular weight of 565.5.
Ipecoside offers, in solution in ethanol, an ultraviolet absorption spectrum, the maximum of which, located at 2870 A (Ei @ m = 71), corresponds to a phenol.
Ipecoside does not exert any significant reducing activity with regard to Fehling's liquor. On the other hand, it reduces the permanganate in an alkaline medium; the color changes from purple to green, then to brown. It also reduces silver nitrate around 40. By acid hydrolysis, it releases on the one hand glucose characterized by its reducing power of Fehling's liquor and by its osazone, on the other hand aglucone which is not very soluble in dilute acids.
Like pyrocatechol, ipecoside, together with ferric chloride and sodium carbonate, provides a purple coloration which reveals the presence of two neighboring phenol functions in its structure.
By treatment with diazomethane, ipecoside readily provides a crystalline dimethyl derivative, insoluble in alkalis, which melts at 136-138 Ce has a rotatory power of -189,) 30 for the D line, in solution in methanol at 10 / 0. The acetylation of this dimethylated derivative takes place at the level of the hydroxyl groups of the glucose radical and results in dimethyltetracetylipecoside, melting point at 1100 ° C. (in a tube). When the unmethylated ipecoside is acetylated, the hexacetyl-ipecoside is obtained, melting at 125-1280 C.
Ipecoside offers very low toxicity. At a rate of 2 g / kg injected intraperitoneally, the mouse shows no intolerance. It is therefore possible to take advantage of this very low toxicity of the new glucoside of ipecac for use in pharmacy, in particular as an antirheumatic agent, after esterification with appropriate acids, such as salicylic acid, acetylsalicylic acid, 2,3,5-trihydroxy-benzoic acid or 2,3,5-triacetoxy-benzoic acid.
The process which is the subject of the present invention is characterized in that the powder of ipecac roots is exhausted with a solvent which dissolves all the active principles, the fats and alkaloids are removed from this extract, the extract is extracted. 'ipecoside using a mixture of solvents or a selective solvent, the ipecoside is purified by taking up in water, filtration in the presence of a decolorizing agent for the solution
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aqueous solution and evaporation of said solution and the resulting ipecoside is acylated.
Acylated derivatives of ipecoside are particularly active forms of ipecoside; thus the combination with salicylic acid, acetylsalicylic, etc., allows a particularly favorable antirheumatic synergy.
For the implementation of this process, the powder of ipecac root can be exhausted by a first solvent or a mixture of solvents, in which pass in solution at the same time the alkaloids of ipecac, the ipecoside and the substances. fats, rid this extract of fats and alkaloids and isolate the ipecoside either by the use of a solvent or a mixture of solvents, or by evaporating to dryness the extract with or without an inert material (alumina, diatomaceous earth, clay, plaster, calcium carbonate, powdered charcoal, etc.) and then depleting the residue with a solvent for ipecoside. Of course,
during these extractions, it is possible to add release agents, such as ammonium or magnesium sulphates, to the total extracts, to facilitate the extractions.
According to a preferred procedure of the present invention, the ipecac powder is extracted with a lower alcohol diluted with water, concentrated to remove the major part of the alcohol, eliminates the fat-soluble principles by extraction with a solvent such as 'ether, benzene, petroleum ether, etc., alkalizes with ammonia or a weak organic base, extracts the alkaloids with ether, chloroform, etc., then, after further concentration , the ipecoside is extracted with a chloroform-ethanol or methanol-dichloroethane mixture.
The extraction of the ipecac root can be carried out both at ordinary temperature and at high temperature.
Example 2 kg of ipecac root powder are macerated for one day and one night in 6 liters of 80% alcohol, concentrated to 3 to 5 liters and the fat-soluble materials are extracted with petroleum ether. .
After decanting of the layer of the organic phase, the aqueous solution is alkalized with ammonia, exhausted with ether and chloroform to remove the alkaloids, concentrated to 1/4 of the volume and acidified to pH 5-5, 2 by dilute hydrochloric or sulfuric acid. A little sodium chloride is introduced and extracted several times with a chloroform-ethanol mixture (3 volumes of chloroform for 1 volume of ethanol). After distillation of the mixture of solvents, nearly 40 g of resin are obtained which are dissolved in the minimum quantity of hot water. It is treated in black and evaporated to dryness. On taking up in methanol, the ipecoside crystallizes.
After recrystallization from methanol, 140 ipecoside, mp 177-180 C (tube), [] D = -1880 30 (c = 1 0/0, methanol) is obtained.
EMI2.42
<tb> Analysis <SEP>: <SEP> C., 7H3 ;; O12N <SEP> = <SEP> 565.5
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 57.3 <SEP>% <SEP> H <SEP> 6.2 <SEP>% <SEP> O <SEP> 33.9 <SEP>% <SEP> N <SEP> 2.5 <SEP>%
<tb> Found <SEP>: <SEP> 57.2% <SEP> 6.3 <SEP> 0/0 <SEP> 33.711 / o <SEP> 2.511 / o
500 mg of ipecoside are acetylated in a benzene medium with excess acetyl chloride in the presence of pyridine. After two hours of cold contact, diluted with water, decanted, washed and dried.
The residue from the distillation of benzene is taken up in 30 cm3 of ether and cooled to -701 C. After filtering, washing and drying, 500 mg of hexacetyl-ipecoside, m.p. 125-128 C.
EMI2.48
<tb> Analysis: <SEP> C9H, 17018N <SEP> = <SEP> 817.8
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 57.3 <SEP> '% <SEP> H <SEP> 5.8 <SEP>% <SEP> O <SEP> 35.2'% <SEP> N <SEP> 1.7 <SEP>%
<tb> OCH3 <SEP> 3.8 <SEP>% <SEP> CH3C0 <SEP> 31.6 '%.
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> 57.2 <SEP>% <SEP> H <SEP> 5.9 '% <SEP> O <SEP> 34.9% <SEP> N < SEP> 1.6 <SEP> 0/0
<tb> OCH3 <SEP> 3.0 <SEP>% <SEP> CH3C0 <SEP> 31.6 <SEP>%.