Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen Es ist bekannt, dass trieyclisehe Amine von der Art. des 6,7-Dihydro-5H-dibenz [e, e] aze- pins und dessen Abkömmlingen, welche thera- peut.iseh zur Hemmung oder Umkehrung der physiologischen Wirkung des Ephedrins ver wendet werden können, durch Umsetzung von o,o'-bis-(Brommethyl)-biphenyl mit.
Ammoniak oder einem primären Amin gewonnen werden können (amerik. Patentschrift Nr. 2619184).
Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung dieser tricyelischen Amine gefun den. Erfindungsgemäss besteht dieses neue Verfahren darin, dass man Diphenimid zum 6,7-Dihydro - 5 H-dibenz [c, e] azepin reduziert. Vorzugsweise führt man die Reduktion mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid durch. Er wünschtenfalls kann das erhaltene 6,7-Di- hydro-5H-dibenz[e, e]azepin mit einem Alkyl- oder Alkenylhalogenid behandelt werden.
Be vorzugt wird dabei die Umsetzung mit. einem Allylhalogenid, wodurch ein Hydrohalogenid des 6-Allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz [c, e] azepins gewonnen werden kann.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Di- phenimid wird am besten durch Dehydratisie- rung von Diphensäure, Aminierung des gebil deten Anhydrids zur Diphenaminsäure und Abspalten von Ammoniak erhalten.
<I>Beispiel</I> 29 g Diphensäure werden in 900 ems Essig säureanhydrid bei 120 C während 1 Stunde gerührt. Die erkaltete Mischung wird dann filtriert und mit Essigsäure gewaschen, wobei man farblose Kristalle des Diphenanhydrids vom Schmelzpunkt 222-226 C gewinnt.
21,11 g Diphenanhydrid werden mit 50 ems konzentriertem Ammoniak vermischt, wobei sieh die Mischung spontan erwärmt und ge kühlt werden muss. Sie wird bis zur Bildung einer klaren Lösung und dann noch während weiteren 11/2 Stunden gerührt. Man säuert an und lässt über Nacht stehen. Um die Abschei- dung einzuleiten, wird Wasser zugegeben. Die Mischung wird gekühlt und filtriert, wobei man Diphenaminsäure als farblosen festen Körper vom Schmelzpunkt 191-193 C ge winnt.
23,5 g Diphenaminsäure werden in einem Ölbad auf 200 C erhitzt, zuerst während 20 Stunden bei Atmosphärendruck und dann während 10 Stunden bei ungefähr 20 mm Hg. Der Schmelzpunkt wird von Zeit zu Zeit be stimmt, um sich ein Bild vom Verlauf der Reaktion zu machen. Dann wird die Masse mit Alkohol erwärmt und filtriert. Der Rück stand besteht aus gelbbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 220-221 C. Durch Kühlen des Filtrates gewinnt man eine weitere Ausbeute von gelbbraunen Kristallen vom Schmelz punkt 219-221 C. Die beiden Produkte be stehen aus Diphenimid.
5,58 g Diphenimid werden in einem SoxhIet- apparat während 3 Tagen mit einer kochen- den Mischung von 9,0 g Lithiumaluminium- hydrid in 600 cms über Natrium getrocknetem 3ther extrahiert. Überschüssiges Lithiumalu- miniumhydrid wird vorsichtig mit Wasser zer- setzt und die durch ein Saugfilter filtriert. Das Filtrat besteht aus zwei Schich ten.
Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit wasserfreiem Kaliumearbonat getrocknet und mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, wodurch man 6,7-Dihydro-5H-di- benz[c, e]azepin-hydrochlorid vom Schmelz punkt 287-289 C gewinnt.
1 g 6,7-Dihydro-5H-dibenz[c, e]azepin- hydrochlorid wird in Wasser gelöst, mit kon zentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, und die erhaltene Base 2mal mit Benzol extrahiert. Die Benzolschichten werden vereinigt, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und mit 0,261 g Allylbromid bei 25-30 C ge mischt. Die Reaktionsmischung wird nach einigen Minuten trübe und enthält naeh 31/2tägigem Stehen eine beträchtliche Menge von Kristallen.
Die Mischung wird während 13/,1 Stunden auf dem Dampfbad in einem leicht verschlossenen Kolben erwärmt, dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird 2mal mit Wasser gewaschen und die Benzol schicht unter vermindertem Druck verdampft. Der flüssige Uiickstand wird in Alkohol gelöst, mit Kohle geschüttelt und filtriert.
Gibt man dem Filtrat 0,3 g 85 o/oige Phosphorsäure in Alkohol zu, so erhält man eine klare Lösung, aus der nach Animpfen und Reiben das 6-Allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz [e, e]azepin-phos- phat vom Schmelzpunkt 211-2l.5 C (unter Zersetzung) ausfällt.
Process for the preparation of tricyclic amines It is known that tricyclic amines of the type of 6,7-dihydro-5H-dibenz [e, e] aze- pins and its derivatives, which are therapeutically used to inhibit or reverse the The physiological effects of ephedrine can be used by reacting o, o'-bis (bromomethyl) biphenyl with.
Ammonia or a primary amine can be obtained (American Patent No. 2619184).
A new process for the preparation of these tricyelic amines has now been found. According to the invention, this new process consists in reducing diphenimide to 6,7-dihydro-5 H-dibenz [c, e] azepine. The reduction is preferably carried out with the aid of lithium aluminum hydride. If desired, the 6,7-dihydro-5H-dibenz [e, e] azepine obtained can be treated with an alkyl or alkenyl halide.
The implementation with is preferred. an allyl halide, whereby a hydrohalide of 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz [c, e] azepine can be obtained.
The diphenimide used as the starting material is best obtained by dehydrating diphenic acid, aminating the anhydride formed to give diphenamic acid and splitting off ammonia.
<I> Example </I> 29 g of diphenic acid are stirred in 900 ems acetic acid anhydride at 120 ° C. for 1 hour. The cooled mixture is then filtered and washed with acetic acid, colorless crystals of diphen anhydride with a melting point of 222-226 ° C. being obtained.
21.11 g of diphenic anhydride are mixed with 50 ems of concentrated ammonia, whereby the mixture must be heated and cooled spontaneously. It is stirred until a clear solution has formed and then for a further 11/2 hours. You acidify and let stand overnight. Water is added to initiate the separation. The mixture is cooled and filtered, whereby diphenamic acid is won as a colorless solid with a melting point of 191-193 ° C.
23.5 g of diphenamic acid are heated in an oil bath to 200 ° C., first for 20 hours at atmospheric pressure and then for 10 hours at about 20 mm Hg. The melting point is determined from time to time in order to get an idea of the course of the reaction do. Then the mass is heated with alcohol and filtered. The residue consists of yellow-brown crystals with a melting point of 220-221 C. By cooling the filtrate, a further yield of yellow-brown crystals with a melting point of 219-221 C. The two products consist of diphenimide.
5.58 g of diphenimide are extracted in a Soxhiet apparatus for 3 days with a boiling mixture of 9.0 g of lithium aluminum hydride in 600 cms of sodium-dried 3 ether. Excess lithium aluminum hydride is carefully decomposed with water and filtered through a suction filter. The filtrate consists of two layers.
The ethereal layer is separated, dried with anhydrous potassium carbonate and treated with alcoholic hydrochloric acid, whereby 6,7-dihydro-5H-dibenz [c, e] azepine hydrochloride with a melting point of 287-289 ° C. is obtained.
1 g of 6,7-dihydro-5H-dibenz [c, e] azepine hydrochloride is dissolved in water, made alkaline with concentrated ammonia, and the base obtained is extracted twice with benzene. The benzene layers are combined, dried with anhydrous potassium carbonate and mixed with 0.261 g of allyl bromide at 25-30C. The reaction mixture becomes cloudy after a few minutes and contains a considerable amount of crystals after standing for 31/2 days.
The mixture is heated on the steam bath in a slightly closed flask for 13 / .1 hours, then cooled and filtered. The filtrate is washed twice with water and the benzene layer is evaporated under reduced pressure. The liquid residue is dissolved in alcohol, shaken with charcoal and filtered.
If 0.3 g of 85% phosphoric acid in alcohol is added to the filtrate, a clear solution is obtained from which, after inoculation and rubbing, the 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz [e, e] azepine Phosphate precipitates with a melting point of 211-2l.5 C (with decomposition).