<B>Procédé pour</B> réduire <B>sélectivement un stéroïde</B> comportant au moins deux doubles liaisons L'invention est relative à un procédé pour réduire sélectivement un stéroïde comportant au moins deux doubles liaisons, dont une en position 14(15), de manière à saturer au moins cette dernière et à en laisser subsister au moins une autre. Ce procédé s'applique particulière ment à des 11-céto-stéroïdes comportant plu sieurs doubles liaisons et une chaîne non sa turée en position 17 ; il permet d'obtenir des stéroïdes biologiquement actifs.
Pour la synthèse de certains stéroïdes bio- logiquement actifs, tels que la cortisone et le composé F, de l'oxygène doit être introduit en position 11 des stéroïdes de départ qui ne con tiennent pas un tel substituant et le noyau sté roïde doit être saturé à l'exception d'une seule double liaison en position 4(5) du noyau. L'introduction de l'oxygène en position 11 est souvent accompagnée de la formation d'une non-saturation en diverses positions du noyau. De plus, certaines des matières initiales que l'on peut se procurer aisément contiennent des chaînes latérales alcényle qui comportent une double liaison en position 22(23).
II est très désirable que l'on puisse disposer de méthodes pour la saturation sélective de certaines dou bles liaisons nucléaires des produits intermé diaires, préparés à partir de ces matières ini- tiales, sans qu'il en résulte la saturation simul tanée de la double liaison dans la chaîne laté rale, car cette double liaison constitue un point de scission avantageux de la chaîne latérale en vue d'obtenir des chaînes plus courtes qui sont plus aisément convertibles en courtes chaînes latérales oxygénées communes aux sté roïdes biologiquement actifs mentionnés.
La titulaire a déjà décrit une méthode pour préparer des 11-céto-stéroïdes saturés en po sition 14(15) mais non saturés en position 8(9). Il est à noter que cette méthode, bien qu'elle agisse de manière à réduire les doubles liaisons du noyau autres que celle qui est à la position 8(9), réduit également la double liaison en position 22(23) de la chaîne latérale. Comme le maintien de la double liaison en position 22(23) présente certains avantages en ce que celle-ci permet un enlèvement aisé d'une grande partie de la chaîne latérale au cours d'une phase ultérieure de la synthèse de la cortisone, cette méthode déjà décrite présente certains incon vénients.
Le procédé selon l'invention pour réduire sélectivement un stéroïde comportant au moins deux doubles liaisons dont une en position 14(15), de manière à saturer au moins cette dernière et à en laisser subsister au moins une autre est caractérisé en ce que l'on met ledit stéroïde en contact avec de l'hydrogène en présence de nickel de Raney W-7 et d'une substance alcaline.
Le nickel de Raney W-7 utilisé comme ca talyseur peut être préparé par la méthode dé crite par Adkins et Billica dans le Journal of the American Chemical Society, Vol. 70, p. 698 (l948). La réaction a lieu, normalement, dans un solvant organique polaire approprié.
Le procédé selon l'invention s'applique notamment spécialement à la réduction sé- lective de la double liaison en position 14(15) d'un composé stéroïde ayant une chaine laté rale non saturée attachée en position 17. Il est particulièrement avantageux pour la réduction sélective de la double liaison en position l4(15) de certains dérivés de l'ergostérol dans les quels le noyau est substitué par un groupe ment I1-céto tout en comportant une chaine latérale alcényle à la position 17.
Cette réduc tion peut être illustrée par les formules sui vantes
EMI0002.0012
R, en position 3, est un groupe hydroxyle ou un groupement aisément hydrolysable en un groupe hydroxyle, tel qu'un groupe éther, par exemple méthylique, éthylique, benzylique, etc., ou un groupe ester, par exemple un acétate, benzoate, propionate, succinate, etc.
La vitesse de réduction de la double liaison dans la chaîne latérale alcényle, de la double liaison en posi tion 8(9) et du groupement 11-céto est extrê mement lente ou nulle de sorte que la réaction s'arrête ou peut être arrêtée quand la réduction de la double liaison en position 14(15) est pra tiquement achevée. On obtient ainsi un bon rendement pour le composé désiré. Si une double liaison existe à la position 6(7) du noyau et aux positions autres que la position 8(9), les conditions du procédé selon l'inven tion sont telles que cette ou ces doubles liai sons sont généralement réduites à un vitesse comparable à celle de la réduction de la dou ble liaison en position 14(15).
Toutefois, ceci n'est pas un inconvénient puisque la suppres- Sion de cette double liaison est souvent désira ble pour la préparation de composés stéroïdes biologiquement actifs.
Pour la réduction on opère généralement avec une solution du composé stéroïde dans un solvant organique. Divers solvants convien nent à cet effet. Il est relativement aisé de choisir un solvant que l'on peut utiliser pour ce procédé. Le solvant ne doit, bien entendu, pas être destructif pour le stéroïde initial ou pour le produit obtenu. Il ne doit pas donner lieu à un autre arrangement des molécules. Plusieurs solvants organiques sont particuliè rement utiles à ce sujet.
Ils comprennent des alcools tels que le méthanol, l'éthanol et l'iso- propanol, ainsi que des éthers tels que l'éther diéthylique ou le dioxane. Le solvant doit être tel qu'il ne se combine pas avec l'agent alcalin et empêche son effet sur l'évolution de la ré duction.
Le catalyseur, utilisé pour le procédé se lon l'invention, est comme indiqué plus haut du nickel de Raney W-7 très actif pour des réactions d'hydrogénation. En général on uti lise une quantité du catalyseur comprise entre environ 5 'o/o et environ 100 'o/o du poids du stéroïde initial. L'usage de quantités moindres peut prolonger, d'une manière appréciable, la durée nécessaire pour la réaction et l'utilisation de quantités plus grandes ne présente pas un avantage important.
La substance alcaline, uti lisée pour le procédé, peut être toute matière alcaline ayant une constante d'ionisation su périeure à environ 10-12. Les hydroxydes des métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium, de potassium, de lithium, etc., présentent une valeur particulière. Ces matières ont une solu bilité appréciable dans de nombreux solvants organiques. Il est, évidemment, essentiel qu'au moins une quantité réduite du composé alca lin utilisé soit dissoute dans le milieu de réac tion. On utilise généralement une proportion de la matière alcaline comprise entre environ 2 /o et environ 100 ' /o du poids du composé stéroïde. Une quantité plus petite peut géné ralement être utilisée efficacement. Des quan tités plus grandes ne sont pas nécessaires et constituent un gaspillage.
La réaction peut être exécutée à une tem pérature comprise entre environ 20 et environ 50,) et la température ambiante est normale ment suffisante. Des températures plus basses peuvent être adoptées mais n'offrent pas d'avantage. Des températures plus élevées peu vent provoquer une certaine décomposition du stéroïde initial ou du produit obtenu. La réac tion a généralement lieu sous une pression d'hydrogène d'au moins une atmosphère en viron. Des pressions un peu supérieures ou in férieures sont également utiles.
Les pressions supérieures peuvent accélérer légèrement la vitesse de la réaction mais elles ne sont pas essentielles pour terminer la réaction et pour obtenir un bon rendement en produit réduit. Une concentration, comprise entre environ 1'% et environ 10 'o/o en poids du stéroïde initial dans le solvant choisi convient bien à la réa lisation de la réaction en question. Des con centrations inférieures peuvent être utilisées sans qu'il en résulte un avantage notable. Des concentrations plus élevées peuvent également être adoptées.
L'utilité du procédé en question est consi dérable. Divers autres catalyseurs ont été es sayés pour obtenir la réduction sélective ren due possible par l'usage de la combinaison du nickel de Raney W-7 et d'une matière alcaline. La réaction est particulièrement remarquable en ce qu'elle procure l'épimère naturel à l'atome de carbone de la position 14, bien que l'on sache que des bases fortes convertissent une des matières initiales, qui peuvent être utili sées pour cette réaction, pour former l'épinière indésirable, par chauffage.
Par ailleurs, en ap pliquant le procédé aux dérivés de l'ergostérol, comme décrit dans les exemples ci-dessous, il est possible d'obtenir l'ergosta-8,22-diène-11- one-3(i-.ol ou ses 3-esters, qui sont connus comme étant des produits intermédiaires pour la synthèse de la cortisone.
Des détails con cernant la méthode de préparation par syn thèse du produit biologiquement actif à par tir d'un intermédiaire de ce produit sont don nés dans un article de E. Schoenewaldt et au tres paru dans le Journal of the American Che- mical Society,Vol. 74, p. 2696 (1952). Les produits, obtenus par la réduction, peu vent être récupérés aisément. En général, le catalyseur est d'abord enlevé par filtration ou par centrifugation et la matière alcaline est ensuite neutralisée.
Divers acides, tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, etc., peuvent être utilisés à cet effet. Le solvant est ensuite enlevé et le produit voulu peut être ex trait dans un solvant dans lequel les sels, pro venant de la neutralisation de la matière ba sique, ont une solubilité limitée. La concentra tion de l'extrait ainsi obtenu procure générale ment le produit à l'état cristallisé. Si nécessaire, on peut purifier encore davantage ce produit par l'application de méthodes connues telles qu'une recristallisation hors de solvants appro priés ou par chromatographie sur des matières adsorbantes telles que l'alumine. En général, on obtient des rendements élevés pour les pro duits d'hydrogénation désirés.
Si l'on utilise un 3-ester du stéroïde comme matière initiale, cet ester est souvent hydrolysé par la matière alca line, présente dans la solution. Ceci ne dimi nue, d'aucune façon, la valeur de la réaction puisque les produits 3(3-o1 sont très utiles et peuvent être réestérifiés si on le désire. Sou vent la réestérification facilite la purification du produit. Quand on utilise un ester, il est bon d'utiliser un léger excès, par rapport à la quantité équimoléculaire, de l'agent alcalin afin qu'un peu de cet agent reste à l'état non combiné avec l'acide fourni par l'hydrolyse du groupement ester.
Les exemples ci-dessous illustent l'inven tion. <I>Exemple 1</I> Une solution de 0,508 g d'acétate d'er- gosta-8,14,22-triène-11-one-3(3-ol dans 30 ml d'éthanol absolu est mélangée avec 0,245 g de potasse caustique. Le mélange est ensuite trai té avec 0,500 g de nickel de Raney W-7, ré duit au préalable, et est secoué sous une pres sion de 1 atm d'hydrogène et à une tempéra ture d'environ 25 . En 25 minutes, il se pro duit l'absorption d'environ 105 fl/o d'une quan tité équimoléculaire d'hydrogène. L'absorption d'hydrogène est alors pratiquement arrêtée. Le catalyseur est filtré.
La solution est neutralisée avec de l'acide acétique et la solution est con centrée sous vide. Le résidu est extrait avec de l'éther diéthylique et la concentration de la so lution donne 0,461 g d'ergosta-8,22-diène-11- one-3(3-ol. Pendant la réduction, le groupement acétate à la position 3 a été hydrolysé. Le groupement 3(3-o1 peut être acétylé à l'aide d'un mélange de 5 ml de pyridine et de 10 ml d'anhydride acétique. On obtient 0,42 g de l'acétate.
Le produit est recristallisé hors du méthanol et procure un rendement de 49 % en produit pur. Celui-ci fond entre 131,00 et 132,2. Un point de fusion mixte analogue est obtenu avec un échantillon authentique du même produit, préparé par une méthode dif férente. <I>Exemple 2</I> Une solution de 0,200 g de l'acétate d'er- gosta - 6,8,14,22 - tétraène-11-one-3p-ol dans 15 ml d'éthanol absolu, contenant 0,200 g de nickel de Raney W-7, réduit préalablement, et 0,150g de potasse caustique, est secouée sous une pression de 1 atm d'hydrogène à la tempé rature ambiante.
La solution absorbe environ 85 ()fo de deux quantités équimoléculaires d'hy drogène pendant une période de 50 minutes. Le catalyseur est enlevé par filtration. Le mé lange est neutralisé avec l'acide acétique et est concentré sous vide jusqu'à siccité. Le ré sidu est extrait avec de l'éther et le produit est isolé par concentration de la solution dans l'éther. Le groupement acétate en position 3 ayant été hydrolysé, on obtient l'ergosta-8,22- diène-11-one-3(3-ol.
Si, à titre de comparaison, les matières ini tiales de l'exemple 1 et de l'exemple 2 sont ré duites sans l'addition de potasse caustique et si la réduction est arrêtée avant que l'absorp tion d'hydrogène ait diminué, on ne peut ob tenir qu'un rendement très faible en produit désiré. Si en revanche on permet à ces réac tions de se poursuivre jusqu'à ce que l'absorp tion d'hydrogène ait cessé, on obtient dans les deux cas l'ergosta-8-ène-11-one-3(3-ol, c'est-à- dire le dérivé à chaîne latérale saturée.