Verfahren zur Herstellung eines basischen Esters der 9-Xantencarbonsäure Der Diisopropylaminoäthylester der 9- Xanthencarbonsäure besitzt hervorragende spasmolytische Eigenschaften und dient auch als Ausgangsstoff zur Herstellung von quater- nären Salzen durch Addition von Halogen- Alkylen. Diese quaternären Verbindungen zeichnen sich durch ihre anticholinergische Wirkung aus.
Nun begegnet die Herstellung dieses Esters verschiedenen Schwierigkeiten.
Die allgemeine Herstellungsmethode durch Einwirkung des Aminoalkohols auf Xanthen- rarbonsäure in Gegenwart von Mineralsäuren führt nicht zum Ziel.
Auch die Methode der Umesterung, die sehr vorteilhaft zur Darstellung des Diäthyl- a.minoäthylesters angewandt werden kann, ver sagt für die Herstellung des Diisopropyl- a.minoäthylesters vollkommen.
Es ist vorgeschlagen worden, diese Ver- esterung nach der Methode von Hörenstein & Pahlicke durchzuführen [Chem. Abst. Vol. 46. Seite 9558 (1952) ]. Ein Nachteil dieses Ver fahrens liegt jedoch darin, dass die freie Diisopropylaminoäthylchloridbase angewandt werden muss.
Diese Base ist jedoch äusserst unstabil und neigt besonders in Gegenwart von Metallspuren zur schnellen Polymerisa- tion. Ausserdem handelt es sich bei der freien Base um einen Reizstoff, der durch die ätzende Wirkung das Arbeiten erschwert. Arbeitet man nach diesem Verfahren, so erhält man als Endprodukt das Hydrochlorid des Esters. Beabsichtigt man, den Ester zur Herstellung des quaternären Salzes zu be nutzen, so muss die Base erst wieder in Freiheit gesetzt werden.
Es wurde nun ein Verfahren gefunden, das es möglich macht, den Diisopropylaminoäthyl- ester der 9-Xanthencarbonsäure auf technisch sehr einfache Weise, in ausgezeichneter Aus beute und hoher Reinheit zu erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist da durch gekennzeichnet, dass die freie 9-Xan- thencarbonsäure in einem Lösungsmittel, wie Aceton oder Methyläthylketon, mit einem Salz des Diisopropylaminoäthylehlorids, z. B. Hydrochlorid, in Gegenwart von Alkalicarbo- nat bei erhöhter Temperatur zur Einwirkung gebracht wird. Dabei werden die reagierenden. Körper am besten in molekularem Verhältnis oder höchstens mit einem geringen Überschuss einer der Komponenten verwendet. Als Alkali- carbonat ist Pottasche (Kaliumcarbonat) be sonders günstig.
Die Reagentien brauchen dabei nicht ab solut wasserfrei zu sein, und die Ausbeute wird keineswegs beeinträchtigt, wenn auch das Lösungsmittel geringe Mengen Wasser enthält.
Die grossen technischen Vorteile dieses Verfahrens bestehen darin: 1. dass das Diisopropylaminoäthylchlorid direkt als Hydrochlorid, so wie es bei der Chlorierung des Diisopropylaminoäthanols re sultiert, verwendet werden kann. Dadurch wird das Gefahrenmoment und die Polymeri- sation vermieden; 2. dass als Kondensationsmittel billige Al- kalicarbonate verwendet werden können.
Der Ester resultiert als freie reine Base und kann sowohl als Hydrochlorid als auch direkt als Base weiter verwendet werden. Es zeigte sich, dass nach dem erfindungs gemässen Verfahren eine erhebliche Ersparnis an apparativer Einrichtung und an chemi schen Manipulationen erzielt werden kann, um so mehr als die Ausbeute des resultieren den Produktes in der Regel ausgezeichnet ist. <I>Beispiel 1</I> 25 g 9-Xanthencarbonsäure 22g Diisopropylaminoäthylchlorid-hydro- chlorid 46 g Pottasche werden in 250 cm3 Methyläthylketon (991/oig) während 12 Stunden gekocht.
Dann wird Aktivkohle zugegeben und filtriert. Das klare, schwach gelbgefärbte Filtrat wird eingedampft und im Vakuum vom Methyläthylketon be- freit. Man erhält 34,5 g (88% der Theorie) reine Base, die zur Methobromierung sofort verwendet werden kann. Die Base kann auch durch Destillation im Vakuum noch einmal gereinigt werden.
Sie destilliert bei 0,5 mm Hg zwischen 185 bis 193 .
Ausbeute: 33,2 g = 85,31/a der Theorie. <I>Beispiel 2</I> 22,6 g 9-Xanthencarbonsäure 20 g Diisopropylaminoäthylchlorid-hydro- chlorid 41,4 g Pottasche werden in 180 cm3 Aceton während 16 Stun den am Rückfluss gekocht. Man kühlt, fil triert von den Mineralsalzen ab, konzentriert das Filtrat im Vakuum auf 1/3 und isoliert die Base als Chlorhydrat durch Zugabe von salzsaurem Isopropyläther.
Ausbeute an Chlorhydrat des 9-Xanthen- carbonsäure-diisopropylaminoäthylesters 30,5 g = 78,5 /o der Theorie.
Process for the production of a basic ester of 9-xanthene carboxylic acid The diisopropylaminoethyl ester of 9-xanthene carboxylic acid has excellent spasmolytic properties and is also used as a starting material for the production of quaternary salts by the addition of haloalkylenes. These quaternary compounds are characterized by their anticholinergic effect.
The production of this ester now encounters various difficulties.
The general method of preparation by the action of the amino alcohol on xanthene rarboxylic acid in the presence of mineral acids does not achieve the goal.
The method of transesterification, which can be used very advantageously for the preparation of the diethyl a.minoethyl ester, is completely wrong for the production of the diisopropyl a.minoethyl ester.
It has been proposed to carry out this esterification according to the method of Hörenstein & Pahlicke [Chem. Abst. Vol. 46. page 9558 (1952)]. A disadvantage of this process, however, is that the free diisopropylaminoethyl chloride base must be used.
However, this base is extremely unstable and tends to polymerize quickly, especially in the presence of traces of metal. In addition, the free base is an irritant that makes work difficult due to its caustic effect. If this process is used, the end product obtained is the hydrochloride of the ester. If one intends to use the ester to produce the quaternary salt, the base must first be released again.
A process has now been found which makes it possible to obtain the diisopropylaminoethyl ester of 9-xanthene carboxylic acid in a technically very simple manner, with excellent yield and high purity.
The inventive method is characterized in that the free 9-xanthene carboxylic acid in a solvent such as acetone or methyl ethyl ketone, with a salt of diisopropylaminoethyl chloride, for. B. hydrochloride, is brought into action in the presence of alkali carbonate at an elevated temperature. Thereby the reacting ones. Body is best used in a molecular ratio or at most with a slight excess of one of the components. Potash (potassium carbonate) is a particularly favorable alkali carbonate.
The reagents do not need to be absolutely anhydrous, and the yield is in no way impaired if the solvent also contains small amounts of water.
The great technical advantages of this process are: 1. that the diisopropylaminoethyl chloride can be used directly as the hydrochloride, as it results in the chlorination of the diisopropylaminoethanol. This avoids the moment of danger and polymerisation; 2. that cheap alkali carbonates can be used as condensation agents.
The ester results as a free, pure base and can be used further both as a hydrochloride and directly as a base. It was found that according to the process according to the invention, considerable savings in terms of apparatus and chemical manipulations can be achieved, all the more so as the yield of the resulting product is generally excellent. <I> Example 1 </I> 25 g of 9-xanthene carboxylic acid 22 g of diisopropylaminoethyl chloride hydrochloride 46 g of potash are boiled in 250 cm3 of methyl ethyl ketone (991%) for 12 hours.
Then activated charcoal is added and filtered. The clear, pale yellow-colored filtrate is evaporated and freed from methyl ethyl ketone in vacuo. 34.5 g (88% of theory) of pure base are obtained which can be used immediately for methobromination. The base can also be purified again by distillation in vacuo.
It distills at 0.5 mm Hg between 185 to 193.
Yield: 33.2 g = 85.31 / a of theory. <I> Example 2 </I> 22.6 g of 9-xanthene carboxylic acid 20 g of diisopropylaminoethyl chloride hydrochloride 41.4 g of potash are refluxed in 180 cm 3 of acetone for 16 hours. The mixture is cooled, the mineral salts are filtered off, the filtrate is concentrated in vacuo to 1/3 and the base is isolated as the hydrochloric acid by adding hydrochloric isopropyl ether.
Yield of chlorohydrate of 9-xanthene carboxylic acid diisopropylaminoethyl ester 30.5 g = 78.5 / o of theory.