Verfahren zur Herstellung von 4,5-ungesättigten 3-Keto-ateroiden Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 4,5-uu- gesättigten 3-Keto-steroiden durch selektive Hydrierung der 6,7-Doppelbindung von d 4.6- 3-Keto-steroid-dienen.
Die 4 4-3-Keto-gruppierung ist wesentlich für viele physiologisch wirksame Steroid hormone, wie z. B.11-Desoxy-corticosteron, Cor- tison, Progesteron, Testosteron. Ausser solchen selbst physiologisch aktiven Steroiden können nach dem erfindungsgemässen Verfahren auch Zwischenprodukte zur Herstellung physio logisch wirksamer Verbindungen erhalten werden. So kann z.
B. das nach dem erfin dungsgemässen Verfahren erhältliche 4,22- Ergostadien- 3 - an durch Ozonisierung der Doppelbindung in 22-Stellung und anschlie ssende Zersetzung des Ozonids mit Zink und Essigsäure in den 3-Keto-bisnor-4-eholen- aldehyd übergeführt werden. Letzterer lässt sich nach bekannten Verfahren [Heyl und Herr, J.
Am. Chem. Soe., 72, 2617 (1950), Heyl und Herr, USA-Patent Nr. 2601287] in Progesteron überführen.
Die Reduktion der 6,7-Doppelbindung von ,A 4,6_3_Keto-steroid-dienen durch katalytische Hydrierung ist bekannt. So wurde 4,6,22- Ergostatrien-3-on mit Wasserstoff in Gegen wart eines Platinkatalysators zu einem Pro dukt hydriert, das 4,22-Ergostadien-3-on, neben zwei Formen von 22-Ergosten-3-on, zwei Formen von 22-Ergosten-3-ol,
22-Ergo- sten und andern Verbindungen sowie das Aus- gangstrien in Form einer schwer trennbaren Mischung enthielt [Barton, Cox, Holness, J. Chem. Soe., <B>1771</B> (1949) ].
Die Ausbeute an 4,20-Ergostadien-3-on wie auch an den übrigen im Produkt vorhandenen Verbindun- gen war naturgemäss verhältnismässig gering, um so mehr als die Auftrennung des Gemisches . nur auf ehromatographischem Wege gelingt.
Demgegenüber gelingt es nach dem Verfah ren gemäss der Erfindung, die 6,7-Doppelbin- dung von d 4,6-3-Keto-steroid-dienen selektiv zu reduzieren, wobei die gebildeten 4,5-unge- sättigten 3-Keto-steroide aus dem Rohpro dukt durch einfache Massnahmen, wie Um kristallisieren, in hohen Ausbeuten erhalten werden können.
Gemäss der Erfindung erfolgt diese selek tive Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Palladium- katalysators.
Als Lösungsmittel kommen z. B. Äthyl- acetat, Methylalkohol, Äthylalkohol, Isopropyl- alkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. in Be tracht. Gewöhnlich ist die Anwesenheit einer kleinen Menge einer Base in der Mischung zweckmässig, sofern das Ausgangssteroid und das Hydrierungsprodukt nicht mit derselben . reagieren.
Bei Verwendung einer Base sind die bevorzugten Lösungsmittel Methanol oder eine Mischung von Methanol und Dioxan. Falls keine Base verwendet wird, wird Äthyl- aeetat häufig bevorzugt. Gewöhnlich verwen det man -wasserfreie Lösungsmittel; doch setzt in der Regel die Anwesenheit von Was ser die Ausbeute nicht herab.
Die Frage, welches Lösungsmittel jeweils am besten ver wendet wird, hängt von der Löslichkeit des Ausgangssteroids und des Hydrierungspro- duktes, der allfälligen Mitverwendung einer Base und der Temperatur, bei der die Reak tion durchgeführt wird, ab. Beispiele von ge eigneten Basen sind die Alkalimetallhydroxyde, von denen NaOH und KOH bevorzugt werden.
Vorzugsweise verwendet man pro Liter Lö sungsmittel etwa 0,1-1 gAlkalimetallhydroxyd. Das Vermischen des Katalysators mit dem Lösungsmittel und allenfalls mit der Base kann in beliebiger Reihenfolge geschehen. Als Katalysatoren sind Palladium-Kohle-Kataly- satoren besonders geeignet. Man kann jedoch auch andere Palladium-Katalysatoren, wie z. B. Palladünn-Bariumsulfat, Palladiiun-Ba- riumkarbonat und andere, verwenden.
Ge wöhnlich verwendet man einen 5%igen Palla- diiun-Kohle-Katalysator; doch erzielt man auch mit solchen, die 0,1% oder sogar weniger oder 10<B>%</B> oder noch mehr Palladium enthalten, gute Ergebnisse.
Zweckmässig wird der Katalysator vor reduziert, indem man das Katalysator-Lö- sungsmittel-Gemisch mit oder ohne Base mit Wasserstoff schüttelt, bis keine Reaktion mehr stattfindet. Dann kann man die Mischung mit dem 44,6-3-Keto-steroid-dienen, das übli cherweise schön mit dem gleichen Lösungs mittel vermischt ist, vermischen.
Vorzugs weise führt man unter Schütteln so viel Was serstoff zu, bis zwischen 0,9 und etwa 1,2 Mol 'Wasserstoff pro Mol des Steroids reagiert haben. Die selektive Reduktion verläuft sehr rasch. In gewissen Fällen erhält man das gewünschte Produkt in hohen Ausbeuten, wenn man den Katalysator nicht vorreduziert. In der Regel arbeitet man etwa bei Zimmer temperatur; man kann aber auch niedrigere oder höhere Temperaturen verwenden.
Der Wasserstoff wird in der Regel mit einem absoluten Druck von etwa 1-1,5 Atmo sphären zugeführt. Die Bewegung der Mi schung kann durch Schütteln, Rühren oder sonst eine geeignete Methode erfolgen. In der Regel wird auch bei Anwesenheit von leicht reduzierbaren Gruppen oder andern ungesättigten Bindungen die 6-Doppe!lbin- dung selektiv reduziert. So wird z. B. im 4,6,22-Ergostatrien-3-on nur die 6-Doppelbin- dung reduziert, während die 4-Doppelbindung und die 3-Ketogruppe sowie die 22-Doppel.- bindung nicht angegriffen werden.
Nach Beendigung der Reaktion kann man das Rohprodukt in annähernd theoretischer Ausbeute auf einfache Weise isolieren, z. B. indem man -vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat z. B. mit Essigsäure ansäuert, falls eine Base mitverwendet wurde, die Lösung allenfalls vom gebildeten unlöslichen Salz durch Filtration trennt und das Lösungsmit tel abdestilliert.
Das reine Endprodukt erhält man ge- wünschtenfalls aus dem isolierten Rohpro dukt in hoher Ausbeute, z. B. indem man es aus einem geeigneten Lösungsmittel um- kristallisiert. Man kann auch kompliziertere Methoden, wie z. B. die chromatographische Adsorption verwenden; doch ist dies zur Er zielung hoher Ausbeuten an reinem Produkt nicht erforderlich.
Wenn das' Produkt in einer nachfolgenden Reaktion Verwendung finden soll, braucht man das Rohprodukt oft gar nicht erst zu reinigen, da es häufig ge nügend rein ist, uni als Ausgangsmaterial für weitere Reaktionen verwendet zu werden. <I>Beispiel 1</I> In einer Lösung von 1,4 g Kaliumhydroxt-d (analysenrein, 85%) in 2 Litern wasserfreiem Methanol gibt man in einer zylindrischen Fla sche von 9,5 Liter Inhalt eine Suspension von 2 g 5%igem Palladium-Kohle-Katalysator in 800 cm3 wasserfreiem Methanol.
Unter kräf tigem Rühren leitet man mit einem Druck von 1-1,5 Ata Wasserstoff ein, um den Kataly sator zu reduzieren. Dann wird eine warme Lösung von 25,0 g 4,6,22-Ergostatrien-3-on [Wetter und Dimroth, Ber. 70, 1665 (1937) ] vom Schmelzpunkt 107-109 C in 950 em3 31ethanol zugesetzt. Zu dieser Mischung gibt man mit einem Druck von etwa 1-1,5 Ata unter kräftigem Rühren 1,0-1,1 Mol äqui valenter Wasserstoff. Die Reaktion verläuft sehr rasch.
Wenn die selektive Reduktion beendigt ist, filtriert man vom Katalysator ab, säuert mit 2 cm3 Essigsäure an -Lund destilliert das Lösungsmittel unter verminder tem Druck ab. Der feste Rückstand entspricht beinahe der theoretischen Menge. Er enthält, wie durch LTV-Absorptionsanalyse feststellbar ist, 85% des gewünschten 4,22-Ergostadien- 3-on und nur Spuren des Ausgangsmaterials. Er wird mit 135 eins heissem Äthylacetat extrahiert.
Das unlösliche Kaliumacetat wird durch Filtration entfernt und das Filtrat auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und dann weitergekühlt. Das ausgeschiedene kri- sialline Produkt wird auf dem Filter gesam melt und zweimal aus je 30 eins Äthylacetat umkristallisiert. Die Ausbeute an reinem 4,22- Ergostadien-3-on vom Schmelzpunkt 128 bis 132 C, (u) D = + 43 (in Chloroform), be trägt 17,5 g oder 70<B>%</B> der Theorie.
Die Infra- rotabsorptionsspektra bestätigen die Anwesen heit einer konjugierten Keto-Monoolefin-Grip- pierung und die Abwesenheit einer Hydroxyl- gruppe. Analyse, berechnet für C28H4,10: C84,79; H 11,17% gefunden:
C85,04; H 11,04% Beispiel In einem Hydrierapparat nach Parr, der mit einem Hilfs-Quecksilbermanometer aus gerüstet ist, gibt man eine Suspension von 80 mg 5%igem Palladium-Kohle-Katalysator in 120 cm3 wasserfreiem Methanol, das 10 mg Kaliiunhydroxyd (analysenrein, 85%ig) ent hält und schüttelt mit Wasserstoff bei einem Druck von 1-2 Ata, um den Katalysator zu reduzieren.
Dann setzt man eine Lösung von 1 g (2,54. 10-3 Mol) 4,6,22-Ergostatrien-3-on in 30 eins heissem, wasserfreiem Methanol zu. Man lässt auf Zimmertemperatur abkühlen und schüttelt dann mit Wasserstoff unter einem Druck von 1-2 Ata, bis 2,54 .10-3 Mol Wasserstoff reagiert haben.
Der Kataly sator wird hierauf durch Filtration entfernt, das Filtrat mit 0,5 cm3 Eisessig angesäuert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbleibende feste Rückstand, annähernd die theoretische Menge, wird mit Äther extrahiert und das unlösliche galiumacetat durch Filtration ent fernt. Nach Abdestillieren des Äthers ver= bleibt ein ,roher Rückstand, der gemäss der UV-Spektralanalyse -80% 4,20-Ergostadien-3- on enthält.
Das Rohprodukt wird in Skelly- solve B gelöst und in eine chromatographische Säule, die synthetisches Magnesiumsilikat ent hält, übergeführt. Die Eluierung mit einer Lösung von 1% Aceton in Skellysolve B gibt in 73%iger Ausbeute 98% reines 4,22-Ergo- stadien-3-on, dessen Reinheit durch ITV-Ab- sorptionsanalyse bestimmt wird.
Beispiel <I>3</I> Nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel 2 werden 0,5 g (1,27.10-3 Mol) 4,6,22-Ergo- statrien-3-on, gelöst in 150 em3 Äthylacetat, selektiv mit etwa 1,2 Moläquivalenten Wasser stoff in Anwesenheit von 2 g 0,1%igem Palla- dium-Kohle-Katalysator umgesetzt.
Das Roh produkt entspricht annähernd der theoreti schen Menge und enthält, wie durch UV-Ab- sorptionsanalyse festgestellt wird,<B>73%</B> des gewünschten 4,22-Ergostadien-3-on und kein Ausgangstrien. Es wird, wie in den voran gehenden Beispielen durch Umkristallisieren oder chromatographisch gereinigt.
<I>Beispiel 4</I> Nach der gleichen Arbeitsweise wie im Bei spiel 2 werden 2,5 (6,35.10-3 Mol) 4,6,22- Ergostatrien-3-on, gelöst in 150 eins Äthyl- acetat, mit etwa einem Moläquivalent Was serstoff in Gegenwart von 0,1 g 5%igem Palla- dium-Kohle-Katalysator hydriert.
Das in beinahe theoretischer Menge anfallende Roh produkt enthält nach der UV-Absorptions- analyse 71% des gewünschten 4,22-Ergo- stadien-3-on und 4% unverändertes 4,6,22- Ergostatrien-3-on. Das Dien wird durch Um kristallisation oder chromatographisch, wie in den vorangehenden Beispielen gereinigt.
<I>Beispiel 5</I> Nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel 2 wird 1 g (2,54. 10-3 Mol) 4,6,22-Ergostatrien- 3-on, gelöst in einer Lösung, enthaltend 100 cm3 Methanol, 100 cm-3 Dioxan und 0,15 g Kaliumhydroxyd, mit etwa 1 Moläqiüvalent Wasserstoff in Anwesenheit von 0,05 g eines 5%igen Palladium-Kohle-Katalysators selek tiv hydriert.
Das in nahezu theoretischer Menge anfallende Rohprodukt enthält 75% 4,22-Ergostadien-3-on und 10% des Ausgangs- triens. Durch Umkristallisieren oder chromato- graphische Adsorption erhält man, wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben, das reine Dien.
<I>Beispiel 6</I> Man arbeitet wie im Beispiel 2 und ver wendet eine Lösung von 5 g 4,6,22-Ergo- statrien-3-on in einer Mischung von 100 cm3 Methanol und 100 cm3 Dioxan, die etwa 0,15 g Kaliumhydroxyd enthält.
Man reduziert mit einem Moläquivalent Wasserstoff in Gegen wart von 0,18 g 5%igem Palladium-Kohle-Ka- talysator. Das in etwa der theoretischen Menge anfallende Rohprodukt enthält 82,5<B>%</B> 4,22-Ergostadien-3-on und 11% des Ausgangs- triens. Die Reinigung erfolgt wie in den frü heren Beispielen.
<I>Beispiel 7</I> Man arbeitet wie in Beispiel 2 und redu ziert selektiv eine Lösung von 1 g 4,6,22-Ergo- statrien-3-on in 200 cm3 Methanol mit einem Moläquivalent Wasserstoff in Gegenwart von 80 mg 5%igem Palladium-Kohle-Katalysator. Das in annähernd theoretischer Ausbeute an fallende Rohprodukt enthält, wie die UV Spektralanalyse zeigt, 65% 4,22-Ergostadien- 3-on Luid 6,
5<B>%</B> des Ausgangstriens. Durch Umkristallisieren oder Chromatographie erhält man das reine Produkt.
<I>Beispiel S</I> Nach der Arbeitsweise des Beispiels 7 er hält man unter Zusatz verschiedener Basen in wechselnden Mengen folgende Ergebnisse: Mit 80 mg Kaliumhydroxyd enthält das Roh produkt 76% 4,22-Ergostadien-3-on und 9,8% 4,6,22-Ergostatrien-3-on, mit 20 mg Natrium hydroxyd 76,7% des Diens und 5,6%a 'Trien, mit 80 mg Natriumhydroxyd 76,5% Dien und 2,7<B>%</B> Trien. Erhöht man die Menge des Na triumhydroxyds auf 140 mg, so erhält man ein Rohprodukt, das 73% Dien und 4,
2% Trien enthält. In allen Fällen entspricht die Aus beute an Rohprodukt etwa der theoretischen. Die Reinigung der Rohprodukte erfolgt wie in den vorangehenden Beispielen.
<I>Beispiel 9</I> Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wird 4,6-Androstadien-17-ol-3-on [Wettstein, Helv. Chim. Acta, 23, 388 (1940) ], gelöst in Ka- liumhydroxyd enthaltendem Methanol, mit Wasserstoff in Gegenwart von 5%igem Palla- . diLun-Kohle-Katalysator selektiv hydriert, wo bei man in hoher Ausbeute Testosteron erhält.
Beispiel <I>10</I> Eine Lösung von 4,6-Androstadien-17-ol-3- on-acetat [Wettstein, Helv. Chim. Acta 23, 388 (1940); Meystre und Wettstein, Experen- tia, 2, 408 (1946)] in Äthylacetat wird nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 mit Wasser stoff in Gegenwart eines 5%igen PalladiLun- Kohle-Katalysators selektiv hydriert. Man erhält Testost.eronacetat in hoher Ausbeute.
Beispiel <I>11</I> 1Tan arbeitet wie in Beispiel 1 und redu ziert die 6-Doppelbindung in 4,6-Pregnadien- 3,20-dion [Wettstein, Helv. Chim. Acta, 23, 388 (1940); Meystre und Wettstein Experentia, 2, 408 (1946) ] selektiv, wobei man Progesteron in hoher Ausbeute erhält.
<I>Beispiel 12</I> 4,6-Pregnadien-21-ol-3,20-dion [Wettstein, Helv. Chim. Acta, 23, 388 (1940); Meystre und 'Y#@Tettstein, Experentia, 2, 408 (1946)] wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 in ausgezeichneter Ausbeute zum 4-Pregnen-21- ol-3,20-dion reduziert. $eispiel .13 Nach .der Arbeitsweise gemäss Beispiel 2 wird die 6-Doppelbindung im 4,6-Pregnadien- 21-ol-3,
20-dion-acetat [Wettstein, Helv. Chim. Acta, 23, 388 (1940) ; Meystre und Wettstein, Experentia 2, 408 (1946) ] selektiv reduziert, wobei man in hoher Ausbeute 4-Pregnen-21- ol-3,20-dion-acetat erhält.
<I>Beispiel 14</I> Nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 wird die 6-Doppelbindung von 4,6-Pregnadien- 17a,21-diol-3,11,20-trion [Mattor und Kendall, J. Biol. Chem. 188, 287 (1951) ] selektiv redu ziert. Man erhält 4-Pregnen-17a,27.-diol- 3,11,20-trion in ausgezeichneter Ausbeute.
<I>Beispiel 15</I> Durch selektive Reduktion der 6-Doppel- bindung von 4,6-Pregnadien-17a,21-diol- 3,11,20-trion-21-acetat erhält man nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel 2 das 4-Pregnen- 17a-21-diol-3,11,20-trion-21-acetat in hoher Ausbeute.
<I>Beispiel, 16</I> 6-Dehydro-4-cholesten-3-on [Z. Physiol. Chem., 245, 80 (1936) ] wird nach der Arbeits weise gemäss Beispiel 1 mit hoher Ausbeute selektiv zum 4-Cholesten-3-on hydriert.
Beispiel <I>17</I> Nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 hydriert man 11a-Oxy-4,6-pregnadien-3,20- dion selektiv in hoher Ausbeute zum 11a-Oxy- progesteron.
<I>Beispiel 18</I> 11.a-Acetoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion wird nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel 2 selek tiv in hoher Ausbeute zum 11a-Acetoxy-pro- gesteron hydriert.
Process for the production of 4,5-unsaturated 3-keto-ateroids The present invention relates to a process for the production of 4,5-uu-saturated 3-keto-steroids by selective hydrogenation of the 6,7 double bond of d4.6-3 -Keto-steroid-serve.
The 4 4-3 keto grouping is essential for many physiologically active steroid hormones, such as B.11-deoxy-corticosterone, cortisone, progesterone, testosterone. In addition to such self-physiologically active steroids, intermediate products for the preparation of physiologically active compounds can also be obtained by the process of the invention. So z.
B. the 4,22-ergostadiene 3-obtainable by the process according to the invention is converted into 3-keto-bisnor-4-eehen- aldehyde by ozonizing the double bond in the 22 position and then decomposing the ozonide with zinc and acetic acid will. The latter can be determined by known methods [Heyl and Herr, J.
At the. Chem. Soe., 72, 2617 (1950), Heyl and Herr, USA Patent No. 2601287] to progesterone.
The reduction of the 6,7 double bond of, A 4,6_3_keto-steroid-serve by catalytic hydrogenation is known. Thus, 4,6,22-ergostatrien-3-one was hydrogenated with hydrogen in the presence of a platinum catalyst to give a product, the 4,22-ergostadien-3-one, in addition to two forms of 22-ergostatrien-3-one, two Forms of 22-ergosten-3-ol,
22-Ergo- sten and other compounds as well as the starting stria in the form of a mixture that is difficult to separate [Barton, Cox, Holness, J. Chem. Soe., <B> 1771 </B> (1949)].
The yield of 4,20-ergostadien-3-one and of the other compounds present in the product was naturally relatively low, all the more so than the separation of the mixture. can only be achieved using an etomatographic method.
In contrast, the method according to the invention succeeds in selectively reducing the 6,7 double bond of d 4,6-3-keto-steroid dienes, the 4,5-unsaturated 3-keto-dienes formed steroids can be obtained in high yields from the Rohpro product by simple measures, such as crystallizing in order.
According to the invention, this selective reduction takes place with hydrogen in the presence of a solvent and a palladium catalyst.
As a solvent, for. B. ethyl acetate, methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran etc. in Be tracht. Usually, the presence of a small amount of a base in the mixture is desirable unless the parent steroid and the hydrogenation product are identical. react.
When using a base, the preferred solvents are methanol or a mixture of methanol and dioxane. If no base is used, ethyl acetate is often preferred. Usually anhydrous solvents are used; however, the presence of water does not generally reduce the yield.
The question of which solvent is best used in each case depends on the solubility of the starting steroid and the hydrogenation product, the possible use of a base and the temperature at which the reaction is carried out. Examples of suitable bases are the alkali metal hydroxides, of which NaOH and KOH are preferred.
Preferably, about 0.1-1 g of alkali metal hydroxide is used per liter of solvent. The mixing of the catalyst with the solvent and possibly with the base can be done in any order. Palladium-carbon catalysts are particularly suitable as catalysts. However, you can also use other palladium catalysts, such as. B. Palladium thin barium sulfate, Palladium barium carbonate and others, use.
Usually a 5% palladium-charcoal catalyst is used; however, good results are also achieved with those which contain 0.1% or even less or 10 <B>% </B> or even more palladium.
The catalyst is expediently reduced beforehand by shaking the catalyst / solvent mixture with or without a base with hydrogen until no further reaction takes place. Then you can use the mixture with the 44,6-3-keto-steroid, which is usually nicely mixed with the same solvent.
Preference is given as much hydrogen to hydrogen with shaking until between 0.9 and about 1.2 moles of hydrogen per mole of the steroid have reacted. The selective reduction takes place very quickly. In certain cases, the desired product is obtained in high yields if the catalyst is not prereduced. As a rule, one works around room temperature; but you can also use lower or higher temperatures.
The hydrogen is usually supplied with an absolute pressure of about 1-1.5 atmospheres. The movement of the mixture can be done by shaking, stirring or some other suitable method. As a rule, the 6-double bond is selectively reduced even in the presence of easily reducible groups or other unsaturated bonds. So z. For example, in 4,6,22-ergostatrien-3-one only the 6-double bond is reduced, while the 4-double bond and the 3-keto group and the 22-double bond are not attacked.
After the reaction has ended, the crude product can be isolated in an almost theoretical yield in a simple manner, e.g. B. by -filtered off the catalyst, the filtrate z. B. acidified with acetic acid, if a base was used, the solution is separated from the insoluble salt formed by filtration and the solvent is distilled off.
The pure end product is obtained, if desired, from the isolated Rohpro product in high yield, for. B. by recrystallizing it from a suitable solvent. You can also use more complicated methods such as B. use chromatographic adsorption; but this is not necessary to achieve high yields of pure product.
If the 'product is to be used in a subsequent reaction, there is often no need to purify the crude product in the first place, since it is often sufficiently pure to be used as a starting material for further reactions. <I> Example 1 </I> In a solution of 1.4 g of potassium hydroxide (analytically pure, 85%) in 2 liters of anhydrous methanol, a suspension of 2 g of 5 is added to a cylindrical bottle of 9.5 liters % palladium-carbon catalyst in 800 cm3 anhydrous methanol.
While stirring vigorously, hydrogen is introduced at a pressure of 1-1.5 Ata in order to reduce the catalyst. Then a warm solution of 25.0 g of 4,6,22-ergostatrien-3-one [Wetter and Dimroth, Ber. 70, 1665 (1937)] of melting point 107-109 C in 950 em3 31ethanol was added. 1.0-1.1 mol of equivalent hydrogen are added to this mixture at a pressure of about 1-1.5 Ata with vigorous stirring. The reaction is very rapid.
When the selective reduction is complete, the catalyst is filtered off, acidified with 2 cm3 of acetic acid and the solvent is distilled off under reduced pressure. The solid residue almost corresponds to the theoretical amount. As can be determined by LTV absorption analysis, it contains 85% of the desired 4,22 ergostadien-3-one and only traces of the starting material. It is extracted with 135 units of hot ethyl acetate.
The insoluble potassium acetate is removed by filtration and the filtrate is allowed to cool to room temperature and then cooled further. The precipitated crystalline product is collected on the filter and recrystallized twice from 30 units of ethyl acetate each time. The yield of pure 4,22-ergostadien-3-one with a melting point of 128 to 132 ° C., (u) D = + 43 (in chloroform), is 17.5 g or 70% of theory .
The infrared absorption spectra confirm the presence of a conjugated keto-monoolefin grip and the absence of a hydroxyl group. Analysis calculated for C28H4.10: C84.79; H 11.17% found:
C85.04; H 11.04% Example In a Parr hydrogenation apparatus equipped with an auxiliary mercury manometer, a suspension of 80 mg of 5% palladium-carbon catalyst in 120 cm3 of anhydrous methanol containing 10 mg of potassium hydroxide (analytically pure, 85%) contains and shakes with hydrogen at a pressure of 1-2 Ata to reduce the catalyst.
A solution of 1 g (2.54. 10-3 mol) of 4,6,22-ergostatrien-3-one in 30 liters of hot, anhydrous methanol is then added. It is allowed to cool to room temperature and then shaken with hydrogen under a pressure of 1-2 Ata until 2.54.10-3 mol of hydrogen have reacted.
The catalyst is then removed by filtration, the filtrate is acidified with 0.5 cm3 of glacial acetic acid and the solvent is distilled off under reduced pressure. The remaining solid residue, approximately the theoretical amount, is extracted with ether and the insoluble galium acetate is removed by filtration. After the ether has been distilled off, a crude residue remains which, according to UV spectral analysis, contains -80% 4,20-ergostadien-3-one.
The crude product is dissolved in Skelysolve B and transferred to a chromatographic column containing synthetic magnesium silicate. Elution with a solution of 1% acetone in Skellysolve B gives a 73% yield of 98% pure 4,22-ergostadien-3-one, the purity of which is determined by ITV absorption analysis.
Example <I> 3 </I> Following the procedure according to Example 2, 0.5 g (1.27.10-3 mol) 4,6,22-ergostrien-3-one, dissolved in 150 cubic meters of ethyl acetate, are selectively mixed with about 1.2 molar equivalents of hydrogen reacted in the presence of 2 g of 0.1% palladium-carbon catalyst.
The raw product corresponds approximately to the theoretical amount and, as determined by UV absorption analysis, contains <B> 73% </B> of the desired 4,22-ergostadien-3-one and no initial stria. As in the preceding examples, it is purified by recrystallization or chromatography.
<I> Example 4 </I> Using the same procedure as in Example 2, 2.5 (6.35.10-3 mol) 4.6,22-ergostatrien-3-one, dissolved in 150 one ethyl acetate, hydrogenated with about one molar equivalent of hydrogen in the presence of 0.1 g of 5% palladium-carbon catalyst.
According to the UV absorption analysis, the crude product obtained in an almost theoretical amount contains 71% of the desired 4,22-ergostadien-3-one and 4% unchanged 4,6,22-ergostatrien-3-one. The diene is purified by recrystallization or chromatography, as in the previous examples.
<I> Example 5 </I> Following the procedure according to Example 2, 1 g (2.54. 10-3 mol) 4,6,22-ergostatrien-3-one, dissolved in a solution containing 100 cm3 of methanol, 100 cm-3 of dioxane and 0.15 g of potassium hydroxide, hydrogenated selectively with about 1 molar equivalent of hydrogen in the presence of 0.05 g of a 5% palladium-carbon catalyst.
The crude product obtained in almost theoretical amounts contains 75% 4,22-ergostadien-3-one and 10% of the starting triene. As described in the preceding examples, the pure diene is obtained by recrystallization or chromatographic adsorption.
<I> Example 6 </I> The procedure is as in Example 2 and a solution of 5 g of 4,6,22-ergostrien-3-one in a mixture of 100 cm3 of methanol and 100 cm3 of dioxane, which is approximately Contains 0.15 g of potassium hydroxide.
It is reduced with one molar equivalent of hydrogen in the presence of 0.18 g of 5% palladium-carbon catalyst. The crude product obtained in approximately the theoretical amount contains 82.5% 4,22-ergostadien-3-one and 11% of the starting triene. The cleaning is carried out as in the earlier examples.
<I> Example 7 </I> The procedure is as in Example 2 and a solution of 1 g of 4,6,22-ergostrien-3-one in 200 cm3 of methanol with one molar equivalent of hydrogen in the presence of 80 mg is reduced selectively 5% palladium-carbon catalyst. The crude product obtained in an almost theoretical yield contains, as the UV spectral analysis shows, 65% 4,22-ergostadien-3-one Luid 6,
5 <B>% </B> of the starting stria. The pure product is obtained by recrystallization or chromatography.
<I> Example S </I> Following the procedure in Example 7, the following results are obtained with the addition of various bases in varying amounts: With 80 mg of potassium hydroxide, the crude product contains 76% 4,22-ergostadien-3-one and 9, 8% 4,6,22-ergostatrien-3-one, with 20 mg sodium hydroxide 76.7% of the diene and 5.6% a 'triene, with 80 mg sodium hydroxide 76.5% diene and 2.7% % </B> Trien. If the amount of sodium hydroxide is increased to 140 mg, a crude product is obtained that contains 73% diene and 4,
Contains 2% triene. In all cases, the yield of the raw product roughly corresponds to the theoretical one. The raw products are cleaned as in the previous examples.
<I> Example 9 </I> Following the procedure of example 1, 4,6-androstadien-17-ol-3-one [Wettstein, Helv. Chim. Acta, 23, 388 (1940)], dissolved in methanol containing potassium hydroxide, with hydrogen in the presence of 5% palladium. diLun carbon catalyst selectively hydrogenated, where testosterone is obtained in high yield.
Example <I> 10 </I> A solution of 4,6-androstadien-17-ol-3-on-acetate [Wettstein, Helv. Chim. Acta 23: 388 (1940); Meystre and Wettstein, Experen- tia, 2, 408 (1946)] in ethyl acetate is selectively hydrogenated according to the procedure of Example 2 with hydrogen in the presence of a 5% PalladiLun carbon catalyst. Testost.eronacetat is obtained in high yield.
Example <I> 11 </I> 1Tan works as in example 1 and reduces the 6 double bond in 4,6-pregnadiene-3,20-dione [Wettstein, Helv. Chim. Acta, 23, 388 (1940); Meystre and Wettstein Experentia, 2, 408 (1946)] selectively, whereby progesterone is obtained in high yield.
<I> Example 12 </I> 4,6-Pregnadien-21-ol-3,20-dione [Wettstein, Helv. Chim. Acta, 23, 388 (1940); Meystre and 'Y # @ Tettstein, Experentia, 2, 408 (1946)] is reduced to 4-pregnen-21-ol-3,20-dione in excellent yield by the process of Example 1. Example 13 After the procedure according to Example 2, the 6 double bond in 4,6-pregnadien-21-ol-3,
20-dione acetate [Wettstein, Helv. Chim. Acta, 23, 388 (1940); Meystre and Wettstein, Experentia 2, 408 (1946)] are selectively reduced, with 4-pregnen-21-ol-3,20-dione acetate being obtained in high yield.
<I> Example 14 </I> Following the procedure according to Example 1, the 6-double bond of 4,6-pregnadiene-17a, 21-diol-3,11,20-trione [Mattor and Kendall, J. Biol. Chem . 188, 287 (1951)] selectively reduced. 4-Pregnen-17a, 27.-diol-3,11,20-trione is obtained in excellent yield.
<I> Example 15 </I> By selective reduction of the 6 double bond of 4,6-pregnadiene-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate, the procedure according to Example 2 is obtained the 4-pregnene-17a-21-diol-3,11,20-trione-21-acetate in high yield.
<I> Example, 16 </I> 6-dehydro-4-cholesten-3-one [Z. Physiol. Chem., 245, 80 (1936)] is selectively hydrogenated to 4-cholesten-3-one according to the procedure of Example 1 with high yield.
Example <I> 17 </I> Following the procedure according to Example 1, 11a-oxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione is selectively hydrogenated in high yield to 11a-oxy-progesterone.
<I> Example 18 </I> 11.a-Acetoxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione is selectively hydrogenated in high yield to 11a-acetoxy-progesterone according to the procedure according to Example 2.