DE1117115B

DE1117115B - Process for the preparation of 6-fluoro-testosterones and -19-nortestosterones and their 17-acylates which are substituted in the 17ª ‡ position by a lower aliphatic hydrocarbon radical

Info

Publication number: DE1117115B
Application number: DEU5793A
Authority: DE
Inventors: Raymond Leroy Pederson; J Allan Campbell; John Claude Babcock; John Alexander Hogg
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1957-11-29
Filing date: 1958-11-28
Publication date: 1961-11-16

Description

Verfahren zur.Herstellung von in 17a-Stellung durch einen niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituierten 6-Fluor-testosteronen und -19-nortestosteronen sowie deren 17 -Acylaten Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von in 17a-Stellung durch einen niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituierten 6-Fluor-17ß-oxy-4-androsten-3-onen (6-Fluor-testosteronen) und 6-Fluor-17ß-oxy-19-nor-4-androsten-3-onen (6-Fluor-19-nortestosteronen) sowie deren 17-Acylaten.Process for the preparation of in 17a-position by a low aliphatic hydrocarbon radical substituted 6-fluoro-testosterone and -19-nortestosterone and their 17-acylates. The invention relates to a process for the preparation substituted by a lower aliphatic hydrocarbon radical in the 17a position 6-fluoro-17ß-oxy-4-androsten-3-ones (6-fluoro-testosterones) and 6-fluoro-17ß-oxy-19-nor-4-androsten-3-ones (6-fluoro-19-nortestosterone) and their 17-acylates.

Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen können durch folgende allgemeine Formel dargestellt werden in der R1 die Methylgruppe oder Wasserstoff, R2 Wasserstoff oder einen Acylrest einer organischen Carbonsäure mit vorzugsweise 1 bis 12 C-Atomen und R4 einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt. Der Ausdruck »niederer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest« umfaßt Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, wie den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Isopropyl- und 3-Methylpentylrest, sowie Alkinylreste der Struktur - C - C R, in der R3 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt, wie den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert. Butylrest.The new compounds which can be prepared according to the invention can be represented by the following general formula in which R1 represents the methyl group or hydrogen, R2 represents hydrogen or an acyl radical of an organic carboxylic acid with preferably 1 to 12 carbon atoms and R4 represents a lower aliphatic hydrocarbon radical. The term "lower aliphatic hydrocarbon radical" includes alkyl radicals with 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl, hexyl, isopropyl and 3-methylpentyl radical, and alkynyl radicals of the structure - C - CR, in which R3 represents hydrogen or an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and tert. Butyl radical.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Produkte besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. So zeigt das 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-on (6a-Fluor-17-methyltestosteron) bei oraler Verabreichung die 2,25-fache aufbauende Wirkung des 17ß-Oxy-17a-methyl-4-androsten-3-ons (Methyltestosteron), während seine androgene Wirkung nur 80°/o derjenigen der genannten Verbindung ausmacht. Bei subkutaner Verabreichung beträgt die aufbauende Wirkung des 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-ons 38 % und seine androgene Wirkung nur 14 % der des gleichfalls subkutan verabreichten 17ß-Oxy-4-androsten-3-on-17-propionats (Testosteronpropionat). 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-on (6a-Fluor-17-äthinyl-testosteron) und die anderen Verbindungen der Formel I, in denen der 17a-ständige Kohlenwasserstoffrest eine Alkinylgruppe ist, beeinflussen die Absonderung von Gonadotropinen und steuern so die Ovulation und endometrische und placentare Entwicklung. Sie setzen, insbesondere wenn sie in Verbindung mit östrogenen Stoffen, wie Athinyl-östradiol und/oder androgenen Stoffen; wie 9a-Flüor-llß-oxy-17-methyltestosteron, verwendet werden, die - Frucht- -barkeit herab und eignen sieh daher wirksam für die Therapie von Dysmenorrhö&;-Amenorrhöe, Endometriose, drohendem Abort und anderen verwandten gynäkologischen Störungen. Die Steroide der Formel I können in den üblichen Dosierungsformen verabreicht werden, oral z. B. als Pillen, Tabletten, Kapseln, Sirupe oder Elixiere und für Injektionszwecke in flüssiger, für natürliche und synthetische-'Steroidhormone geeigneter Form. -Die neuen Steroide der Formel I, in der R4 einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen,-_z. B. -den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hex@l-;_Isopropyl- und 3-Methylpentylrest, darstellt, können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden-: in dem R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ac ein Acylrest einer organischen Carbonsäure mit vorzugsweise 1 bis 12 C-Atomen ist.The products that can be prepared according to the invention have valuable therapeutic properties. For example, 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-one (6a-fluoro-17-methyltestosterone) shows 2.25 times the anabolic effect of 17ß-oxy-17a-methyl when administered orally -4-androsten-3-ons (methyltestosterone), while its androgenic effect is only 80% of that of the compound mentioned. When administered subcutaneously, the regenerative effect of 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-one is 38 % and its androgenic effect is only 14 % of that of 17ß-oxy-4-androsten-3, which is also administered subcutaneously -on-17-propionate (testosterone propionate). 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-one (6a-fluoro-17-äthinyl-testosteron) and the other compounds of the formula I in which the 17a-hydrocarbon radical is an alkynyl group the secretion of gonadotropins and thus control ovulation and endometric and placental development. They set, especially when in connection with estrogenic substances, such as ethinyl-estradiol and / or androgenic substances; such as 9a-fluoro-llß-oxy-17-methyltestosterone, which reduce fertility and are therefore effective for the therapy of dysmenorrhea, endometriosis, threatened abortion and other related gynecological disorders. The steroids of the formula I can be administered in the usual dosage forms, orally e.g. B. as pills, tablets, capsules, syrups or elixirs and for injection purposes in liquid form suitable for natural and synthetic steroid hormones. -The new steroids of the formula I, in which R4 is an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, -_ z. B. - the methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl, Hex @ l -; _ Isopropyl and 3-methylpentyl, can be prepared according to the following reaction scheme: in which R1 has the meaning given above and Ac is an acyl radical of an organic carboxylic acid with preferably 1 to 12 carbon atoms.

Selbstverständlich kann in vorstehendem Reaktionsschema der Alkylrest R4 auch durch einen Alkinylrest der Formel - C #_ CR3 substituiert sein, in der R3 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, wie den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert. Butylrest, darstellt.Of course, the alkyl radical in the above reaction scheme R4 can also be substituted by an alkynyl radical of the formula - C #_CR3, in which R3 is hydrogen or an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert. Butyl radical.

Wie nachfolgend ausführlicher beschrieben ist, kann das erfindungsgemäße Verfahren, das zu 6a-Fluor-17ßoxy-17a-alkyl-4-androsten-3-onen und 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-alkyl-19-nor-4-androsten-3-onen (Formel I a) sowie 6ß-Fluor-17ß-oxy-17a-alkyl-4-androsten-3-onen und 6ß-Fluor-17ß-oxy-17a-alkyl-19-nor-4-androsten-3-onen (Formel Iß) bzw. deren 17-Acylaten führt (Formeln IXa bzw. IXß), auch modifiziert werden, wobei die ausgewählte Reihenfolge der Verfahrensstufen von z. B. der Wirtschaftlichkeit und Zweckmäßigkeit bestimmt wird. Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man eine Verbindung der Formel II, wie ein 3ß,17ß-Dioxy-17a-alkyl-5-androsten oder ein 3ß,17ß-Dioxy-17a-alkyl-19-nor-5-androsten, mit einer Persäure, wie Peressig- oder Perbenzoesäure, zu einer Verbindung der Formel III, d. h. einem 3ß,17ß-Dioxy-17a-alkyl-5a,6a-oxido-androstan bzw. 3ß,17ß-Dioxy-17a-alkyl-5a,6a-oxido-19-norandrostan um, die dann in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines Gemisches aus Chloroform und Tetrahydrofuran, mit Fluorwasserstoff zu einem 6ß-Fluor-3ß,5a,17ßtrioxy-17a-alkyl-androstan bzw. 6ß-Fluor-3ß,5a-17ß-trioxy-17a-alkyl-19-norandrostan umgewandelt (Formel IV) wird. Der Fluorwasserstoff kann für diese Umsetzung in gasförmigem oder flüssigem Zustand oder in wäßriger Lösung verwendet werden. Es kann auch in situ hergestellt werden.As described in more detail below, the inventive Process leading to 6a-fluoro-17ßoxy-17a-alkyl-4-androsten-3-ones and 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-alkyl-19-nor-4-androsten-3-ones (Formula I a) and 6ß-fluoro-17ß-oxy-17a-alkyl-4-androsten-3-ones and 6ß-fluoro-17ß-oxy-17a-alkyl-19-nor-4-androsten-3-ones (Formula Iß) or their 17-acylates leads (formulas IXa and IXß), also modified , the selected order of the process steps from e.g. B. the economy and expediency is determined. According to one embodiment of the invention The process uses a compound of the formula II, such as a 3ß, 17ß-dioxy-17a-alkyl-5-androstene or a 3ß, 17ß-Dioxy-17a-alkyl-19-nor-5-androstene, with a peracid such as peracetic or perbenzoic acid, to a compound of formula III, d. H. a 3β, 17β-Dioxy-17a-alkyl-5a, 6a-oxido-androstane or 3ß, 17ß-Dioxy-17a-alkyl-5a, 6a-oxido-19-norandrostane, which is then in the presence an organic solvent, preferably a mixture of chloroform and Tetrahydrofuran, with hydrogen fluoride to a 6ß-fluoro-3ß, 5a, 17ßtrioxy-17a-alkyl-androstane or 6ß-fluoro-3ß, 5a-17ß-trioxy-17a-alkyl-19-norandrostane converted (formula IV) will. The hydrogen fluoride for this reaction can be in gaseous or liquid form State or in aqueous solution. It can also be made in situ will.

Die erhaltenen Verbindungen werden dann vorzugsweise in Essigsäurelösung mit einem Oxydationsmittel, wie Chromsäureanhydrid oder Natriumdichromat, unter Verwendung eines geringen Überschusses an Oxydationsmittel oxydiert. Nach Beendigung der gewünschten Oxydation wird das Chromsäureoxydationsmittel vorzugsweise durch Zugabe von Methylalkohol, Äthylalkohol od. dgl. zerstört. Die gebildeten Verbindungen werden sodann in üblicher Weise gewonnen, z. B. durch Ausfällen mit Wasser, Verdünnen mit Wasser und Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Benzol, Äther od. dgl., und nachfolgendes Verdampfen des Lösungsmittels. Dann wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Äthylalkohol, unter milden Bedingungen und Verwendung einer Base, wie Natriumhydroxyd, dehydratisiert. Als Produkte dieser Umsetzung werden 6ß-Fluor-17ß-oxy-17a-alkyl-4-androsten-3-one und 6ß-Fluor-17ß-oxy-17a-alkyl-19-nor-4-androsten-3-one (Formel Iß) erhalten, die durch Behandlung mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff, in einem flüssigen Medium, z. B. einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Äther u. dgl., bei 0° C oder leicht darunter liegenden Temperaturen in Gegenwart eines Protonen liefernden Mittels, wie Wasser, Alkohole, organische Säuren u. dgl., in die entsprechenden 6a-Fluorisomeren (Formel Ia) umgewandelt werden. Zu ihrer Gewinnung wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit verdünntem Alkali, wie Natriumbikarbonat, und Wasser gewaschen und eingedampft.The compounds obtained are then preferably in acetic acid solution with an oxidizing agent, such as chromic anhydride or sodium dichromate, oxidized using a small excess of oxidizing agent. To The chromic acid oxidizer is preferred to complete the desired oxidation Destroyed by adding methyl alcohol, ethyl alcohol or the like. The connections formed are then obtained in the usual way, e.g. B. by precipitation with water, dilution with water and extraction with a water-immiscible solvent, such as methylene chloride, benzene, ether or the like, and subsequent evaporation of the solvent. Then in the presence of an organic solvent such as ethyl alcohol, under mild conditions and use of a base such as sodium hydroxide, dehydrated. The products of this reaction are 6ß-fluoro-17ß-oxy-17a-alkyl-4-androsten-3-ones and 6ß-fluoro-17ß-oxy-17a-alkyl-19-nor-4-androsten-3-ones (formula Iß) obtained the by treatment with a mineral acid such as hydrogen chloride in a liquid Medium, e.g. B. an organic solvent such as chloroform, methylene chloride, Ether and the like, at 0 ° C or slightly below temperatures in the presence a proton-donating agent, such as water, alcohols, organic acids and the like, converted into the corresponding 6a-fluoro isomers (formula Ia). To their Obtain the reaction mixture successively with dilute alkali, such as sodium bicarbonate, and water washed and evaporated.

Die 6a-Fluorverbindungen der Formel Ia können auch direkt durch kombinierte Dehydratisierung-Isomerisierung aus den Verbindungen der Formel V hergestellt werden. Sie erfolgt in der Weise, daß man die Verbindungen der Formel V mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, behandelt. Die Umsetzung wird in einem flüssigen Medium, z. B. einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Äther u. dgl., in Gegenwart eines Protonen liefernden Mittels, wie Wasser, Alkohole und organische Säuren, bei O' C oder etwas geringeren Temperaturen durchgeführt. Vorteilhaft sollten diese Temperaturen während der ganzen Zeit, in denen die umzusetzenden Verbindungen mit der Säure in Berührung sind, aufrechterhalten werden.The 6a-fluoro compounds of the formula Ia can also be prepared directly from the compounds of the formula V by combined dehydration-isomerization. It is carried out in such a way that the compounds of the formula V are treated with a mineral acid, such as hydrochloric acid. The reaction is carried out in a liquid medium, e.g. B. an organic solvent such as chloroform, methylene chloride, ether and the like. In the presence of a proton donating agent such as water, alcohols and organic acids, carried out at O 'C or slightly lower temperatures. These temperatures should advantageously be maintained throughout the time in which the compounds to be converted are in contact with the acid.

Die 17-Acylate dieser Verbindungen (Formeln IXa und IXß) erhält man durch Behandlung mit dem Anhydrid einer organischen Carbonsäure mit vorzugsweise 1 bis 12 C-Atomen in an sich bekannter Weise, z. B. mit einer gesättigten, geradkettigen aliphätischen Säure, wie Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Capron- und Laurinsäure; einer gesättigten, verzweigtkettigen, aliphatischen Säure, wie Trimethylessig-, Isobutter- und Isovaleriansäure; einer cycloaliphatischen gesättigten Säure, wie Cyclohexancarbonsäure; einer Alkarylsäure, wie Benzoe-, Phenylessig- und 2-Phenylpropionsäure oder o-, m- oder p-Toluylsäure; einer gesättigten zweibasischen Säure (die in wasserlösliche Salze, z. B. das Natriumsalz, umgewandelt werden kann), wie Bernstein- oder Adipinsäure; einer einbasischen, ungesättigten Säure, wie Acryl-, Croton-, Undecylen-, Propiol- oder Zimtsäure; einer zweibasischen, ungesättigten Säure (die in wasserlösliche Salze, z. B. das Natriumsalz, umgewandelt werden kann), wie Malein-und Citraconsäure.The 17-acylates of these compounds (formulas IXa and IXß) are obtained by treatment with the anhydride of an organic carboxylic acid with preferably 1 to 12 carbon atoms in a conventional manner, e.g. B. with a saturated, straight-chain aliphatic acids such as acetic, propionic, butyric, valeric, caproic and lauric acids; a saturated, branched, aliphatic acid, such as trimethyl acetic acid, Isobutyric and isovaleric acid; a cycloaliphatic saturated acid such as Cyclohexanecarboxylic acid; an alkaryl acid such as benzoic, phenylacetic and 2-phenylpropionic acids or o-, m- or p-toluic acid; a saturated dibasic acid (which is soluble in water Salts, e.g. The sodium salt), such as succinic or adipic acid; a monobasic, unsaturated acid, such as acrylic, croton, undecylene, propiol or cinnamic acid; a dibasic, unsaturated acid (which is soluble in water Salts, e.g. B. the sodium salt, can be converted), such as maleic and citraconic acid.

Die 6ß-Fluorverbindungen der Formel IXß können auf die gleiche Weise in die entsprechenden 6a-Fluorverbindungen der Formel IXa umgewandelt werden wie die Verbindungen der Formel Iß in die Verbindungen der Formel I a.The 6β-fluoro compounds of the formula IXβ can be used in the same manner converted into the corresponding 6a-fluoro compounds of the formula IXa as the compounds of the formula Iß into the compounds of the formula I a.

Die Verbindungen der Formel V können auch nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden: in der R1 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und R6 ein an Sauerstoffatome gebundener Alkylenrest mit nicht mehr als 8 C-Atomen ist, wobei die Sauerstoff-Kohlenstoff-Bindungen durch 2 oder 3 C-Atome voneinander getrennt sind.The compounds of the formula V can also be prepared according to the following reaction scheme: in which R1 and R4 have the meaning given above and R6 is an alkylene radical bonded to oxygen atoms and having not more than 8 carbon atoms, the oxygen-carbon bonds being separated from one another by 2 or 3 carbon atoms.

Die Verbindungen der Formel VI werden dann mit einer Persäure, wie Peressig- oder Perbenzoesäure, behandelt. Die hierauf erhaltenen 17ß-Oxy-17a-alkyl-5a,6a-oxido-androstan-3-on-3-äthylenketale und 17ß-Oxy-17a-alkyl-5a, 6a-oxido-19-norandrostan-3-on-3-äthylenketale werden mit Fluorwasserstoff zu 6ß-Fluor-5a,17ß-dioxy-17a-alkylandrostan-3-onen und 6ß-Fluor-Sa,17ß-dioxy-17a-alkyl-19-norandrostan-3-onen umgesetzt (Formel V).The compounds of formula VI are then with a peracid such as Peracetic or perbenzoic acid. The 17β-oxy-17a-alkyl-5a, 6a-oxido-androstan-3-one-3-ethylene ketals obtained thereupon and 17ß-Oxy-17a-alkyl-5a, 6a-oxido-19-norandrostan-3-one-3-ethyl-ketals are with Hydrogen fluoride to 6ß-fluoro-5a, 17ß-dioxy-17a-alkylandrostan-3-ones and 6ß-fluoro-Sa, 17ß-dioxy-17a-alkyl-19-norandrostan-3-ones implemented (Formula V).

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples explain the process according to the invention.

Beispiel 1 A. 3ß-17ß-Dioxy-17a-methyl-5a,6a-oxido-androstan (Verbindung IIIa) 32 g 3ß,17ß-Dioxy-17a-methyl-5-androsten (Verbindung Ha) und 4 g Natriumacetat wurden in 1000 ccm Chloroform gelöst und auf 15°C gekühlt. Der erhaltenen Lösung wurden innerhalb 5 Minuten unter Rühren und Kühlen 40 ccm 40°/oige Peressigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten stehengelassen und dann auf etwa 25°C erwärmt. Nach 3 Stunden wurden 500 ccm Wasser zugefügt. Dann wurde das Gemisch von der abgeschiedenen Fällung filtriert. Die Fällung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 23,45 g 3ß,17ß-Dioxy-17a-methyl-5a,6a-oxido-androstan (Verbindung III a) vom Schmelzpunkt 253 bis 255°C; [a]n = -65° (089°/o Pyndin). B. 6ß-Fluor-3ß,5a,17ß-trioxy-17a-methylandrostan (Verbindung IV a) 13,2 g wasserfreier Fluorwasserstoff wurden unter Verwendung eines Trockeneis-Aceton-Kältebades in eine 100 ccm fassende Polyäthylenflasche kondensiert. Dann wurden 40 ccm vorgekühltes Chloroform und anschließend sorgfältig 24 ccm Tetrahydrofuran zugefügt. Zu dieser kalten Lösung wurden darauf 9 g der Verbindung III a gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 31/2 Stunden auf etwa -15°C gehalten und dann langsam in 900 ccm Eiswasser gegossen, das 60 g Natriumbikarbonat enthielt. Das wäßrige Gemisch wurde dann mit 300 ccm Methylenchlorid versetzt und geschüttelt. Nach einigem Stehen trennten sich eine wäßrige und eine Methylenchloridschicht ab. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und aufbewahrt. Die wäßrige Schicht wurde filtriert und das Filtrat mit weiteren 300 ccm Methylenchlorid extrahiert. Dann wurde ein drittes Mal mit 300 ccm Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltenen Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft. Die Umkristallisation aus Aceton ergab 3,1 g 6ß-Fluor-3ß-,5a,17ß-trioxy-17a-methylandrostan (Verbindung IVa), das bei 230 bis 232'C schmolz; [a]D = -26' (0,960/0 Pyridin). Analyse für C" H" F 0.: Berechnet ... F = 5,580/0; gefunden ... F = 5,060/0. C. 6ß-Fluor-5a,17ß-dioxy-17a-methylandrostan-3-on (Verbindung Va) Einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von 2,82 g Chromsäureanhydrid, 118 ccm Essigsäure und 3 ccm Wasser wurden unter Rühren und Kühlen 7,9 g der Verbindung IV a zugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 15 Minuten gestanden hatte, wurde es auf etwa 25'C erwärmt und weitere 21/2 Stunden stehengelassen. Dem Reaktionsgemisch wurden dann 10 ccm Methylalkohol und 300 ccm Wasser zugesetzt, wobei die Zugabe des Wassers die Fällung eines Feststoffes verursachte. Die Fällung wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man 4,9 g Rohprodukt erhielt. 1 g davon wurde aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen (bekannt unter dem Handelsnamen »Skellysolve B(c) umkristallisiert. Man erhielt 0,51 g 6ß-Fluor-5a,17ß-dioxy-17a-methylandrostan-3-on (Verbindung Va) vom Schmelzpunkt 239 bis 241'C; [a]D = -10' (0,860/0 CHCl3).Example 1 A. 3ß-17ß-Dioxy-17a-methyl-5a, 6a-oxido-androstane (compound IIIa) 32 g of 3ß, 17ß-Dioxy-17a-methyl-5-androstene (compound Ha) and 4 g of sodium acetate were in Dissolved 1000 cc of chloroform and cooled to 15 ° C. 40 cc of 40% peracetic acid were added to the solution obtained in the course of 5 minutes with stirring and cooling. The reaction mixture was allowed to stand for 30 minutes and then warmed to about 25 ° C. After 3 hours, 500 cc of water were added. Then the mixture was filtered from the deposited precipitate. The precipitate was washed with water and dried. 23.45 g of 3β, 17β-dioxy-17a-methyl-5a, 6a-oxido-androstane (compound III a) with a melting point of 253 to 255 ° C were obtained; [a] n = -65 ° (089 ° / o Pyndine). B. 6ß-Fluoro-3ß, 5a, 17ß-trioxy-17a-methylandrostane (Compound IV a) 13.2 g of anhydrous hydrogen fluoride were condensed into a 100 cc polyethylene bottle using a dry ice-acetone cold bath. Then 40 cc of pre-cooled chloroform and then carefully 24 cc of tetrahydrofuran were added. 9 g of the compound III a were then added to this cold solution. The resulting reaction mixture was kept at about -15 ° C. for 31/2 hours and then slowly poured into 900 cc of ice water containing 60 g of sodium bicarbonate. 300 cc of methylene chloride were then added to the aqueous mixture and the mixture was shaken. After standing for a while, an aqueous and a methylene chloride layer separated. The methylene chloride layer was separated and saved. The aqueous layer was filtered and the filtrate extracted with an additional 300 cc of methylene chloride. It was then extracted a third time with 300 cc of methylene chloride. The resulting methylene chloride extracts were combined, washed with water, dried and evaporated to a solid residue. Recrystallization from acetone gave 3.1 g of 6β-fluoro-3β-, 5a, 17β-trioxy-17a-methylandrostane (compound IVa), which melted at 230 to 232 ° C; [a] D = -26 '(0.960/0 pyridine). Analysis for C "H" F 0 .: Calculated ... F = 5.580 / 0; found ... F = 5.060 / 0. C. 6ß-Fluoro-5a, 17ß-dioxy-17a-methylandrostan-3-one (Compound Va) A solution, cooled in an ice bath, of 2.82 g of chromic anhydride, 118 cc of acetic acid and 3 cc of water were added with stirring and cooling 7, 9 g of compound IV a were added. After the reaction mixture had stood for 15 minutes, it was warmed to about 25 ° C. and left to stand for a further 21/2 hours. 10 cc of methyl alcohol and 300 cc of water were then added to the reaction mixture, the addition of the water causing the precipitation of a solid. The precipitate was collected and washed with water to give 4.9 g of crude product. 1 g of this was recrystallized from acetone-hexane hydrocarbons (known under the trade name Skellysolve B (c). 0.51 g of 6β-fluoro-5α, 17β-dioxy-17α-methylandrostan-3-one (compound Va) with a melting point was obtained 239 to 241'C; [a] D = -10 '(0.860 / 0 CHCl3).

Analyse für C20H"F03.Analysis for C20H "F03.

Berechnet ... C = 70,97,H = 9,23,F = 5,610/0; gefunden. . . C = 70,61,H = 9,22,F = 6,200/0. D. 6ß-Fluor-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-on (6ß-Fluor-17-methyltestosteron) (Verbindung Ißa) 11,3 g der Verbindung V a wurden in 350 ccm absolutem Äthylalkohol gelöst und auf 15'C gekühlt. Der Lösung wurden 40 ccm 0,1 n-Natriumhydroxyd zugefügt. Dann wurde auf 5'C gekühlt. Nach 16stündigem Stehen bei 5'C wurde mit 4 ccm Essigsäure neutralisiert und so lange bei vermindertem Druck konzentriert, bis die nicht umgesetzte Verbindung V a auszukristallisieren begann. Das Gemisch wurde gekühlt und von der ausgefällten Verbindung V a abfiltriert. Das Filtrat wurde aufbewahrt. Die Fällung wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei man 5 g der Verbindung V a erhielt. Das Acetonfiltrat wurde mit dem zuerst erhaltenen Filtrat vereinigt und zu einem trockenen Rückstand konzentriert, der dann in Methylenchlorid gelöst wurde. Die. erhaltene Lösung wurde auf 200 g synthetisches Magnesiumsilikat (bekannt unter dem Handelsnamen »Florisil<c) adsorbiert und mit 200 ccm Fraktionen der folgenden Zusammensetzungen eluiert: Fraktionen 1 bis 9 Aceton (40/ö)/Hexankohlenwasserstoffe (»Skellysolve B«) (96 0/,); Fraktionen 10 bis 25 Aceton (50,/0)/Hexankohlenwasserstoffe (»Skellys s olve B(o (950j0).Calculated ... C = 70.97, H = 9.23, F = 5.610 / 0; found. . . C = 70.61, H = 9.22, F = 6,200 / 0. D. 6ß-fluoro-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-one (6ß-fluoro-17-methyltestosterone) (compound Ißa) 11.3 g of compound V a were dissolved in 350 cc of absolute ethyl alcohol and cooled to 15'C. 40 cc of 0.1N sodium hydroxide was added to the solution. Then it was cooled to 5'C. After standing for 16 hours at 5 ° C., the mixture was neutralized with 4 cc of acetic acid and concentrated under reduced pressure until the unreacted compound V a began to crystallize out. The mixture was cooled and the precipitated compound V a was filtered off. The filtrate was saved. The precipitate was recrystallized from acetone, 5 g of compound V a being obtained. The acetone filtrate was combined with the first obtained filtrate and concentrated to a dry residue, which was then dissolved in methylene chloride. The. The solution obtained was adsorbed on 200 g of synthetic magnesium silicate (known under the trade name "Florisil <c") and eluted with 200 ccm fractions of the following compositions: Fractions 1 to 9 acetone (40%) / hexane hydrocarbons ("Skellysolve B") (96 0 /,); Fractions 10 to 25 acetone (50, / 0) / hexane hydrocarbons (»Skellys s olve B (o (950j0).

Die Fraktionen 10 bis 22 wurden vereinigt: Die Kristallisation ergab 2,26 g Substanz, die aus Aceton umkristallisiert wurde, wobei man 2,02 g 6ß-Fluor-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-on (Verbindung Ißa) erhielt. Schmelzpunkt 164 bis 165°C; [a]D = -28' (0,9850/0 CHC13) ; 2mäx: = 235 m#t; (log am= 4,09).Fractions 10 to 22 were combined: Crystallization gave 2.26 g of substance which was recrystallized from acetone to give 2.02 g of 6β-fluoro-17β-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-one (compound Ißa) received. Melting point 164 to 165 ° C; [a] D = -28 '(0.9850 / 0 CHCl3); 2mäx: = 235 m # t; (log am = 4.09).

Analyse für CZ,H"FOz: Berechnet ... C = 74,96,H = 9,12,F = 5,93 0/0; gefunden ... C = 75,15,H = 9,31,F = 5,640/0. E. 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-on (6a-Fluor-1 7-methyltestosteron) (Verbindung Iaa) 1,1 g (Verbindung Ißa), die in 20 ccm für Reagenzzwecke geeignetem, Spuren von Alkohol enthaltendem Chloroform gelöst waren, wurden auf -10'C gekühlt. Darauf wurde 40 Minuten wasserfreier Chlorwasserstoff durch die Lösung geleitet, wobei man in einem Eis-Salz-Bad kühlte. Anschließend wurde 20 Minuten mit Stickstoff durchgespült. Die Lösung wurde dann mit einer kalten, 50/0igen Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Umkristallisation aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen (»Skellysolve Btx) ergab 0,31 g 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-on (Verbindung Iaa); Schmelzpunkt 155 bis 157'C (Schmelzpunktsdepression mit dem 6ß-Isomeren (Verbindung Iß a) auf 133 bis 135'C) ; Amm'äx. = 237 m#t (log am = 4,13).Analysis for CZ, H "FOz: Calculated ... C = 74.96, H = 9.12, F = 5.93 0/0; found ... C = 75.15, H = 9.31, F = 5.640 / 0. E. 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-one (6a-fluoro-17-methyltestosterone) (compound Iaa) 1.1 g (compound Ißa), the dissolved in 20 cc of chloroform containing traces of alcohol, suitable for reagent purposes, were cooled to -10 ° C. Anhydrous hydrogen chloride was then bubbled through the solution for 40 minutes, cooling in an ice-salt bath The solution was then washed with a cold 50% strength sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated.Recrystallization from acetone-hexane hydrocarbons (»Skellysolve Btx) gave 0.31 g of 6a-fluoro-17β-oxy-17a -methyl-4-androsten-3-one (compound Iaa); melting point 155 to 157'C (melting point depression with the 6ß-isomer (compound Iß a) to 133 to 135'C);Amm'äx. = 237 m # t (log am = 4.13).

Analyse für C"H29F02# Berechnet ... C = 74,96,H = 9,12,F = 5,930/0; gefunden ... C = 74,01,H = 9,03,F = 5,770/0.Analysis for C "H29F02 # Calculated ... C = 74.96, H = 9.12, F = 5.930 / 0; found ... C = 74.01, H = 9.03, F = 5.770 / 0.

F. 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-on-17-acetat (6a-Fluor-17-methyltestosteronacetat) (Verbindung IXaa) 1 g der Verbindung Iaa wurde in 9 ccm Essigsäureanhydrid gelöst und 1/2 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Entfernung des nicht umgesetzten Essigsäureanhydrids unter vermindertem Druck destilliert. Der nach der Destillation erhaltene kristalline Stoff, 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-on-17-acetat (Verbindung IXaa), wurde aus wäßrigem Methanol umkristallisiert; F. 215 bis 218'C; ,.mäx: = 236 %t (a =16 050).F. 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-one-17-acetate (6a-fluoro-17-methyltestosterone acetate) (Compound IXaa) 1 g of Compound Iaa was dissolved in 9 cc of acetic anhydride and refluxed for 1/2 hour. The reaction mixture was then used for removal of the unreacted acetic anhydride is distilled under reduced pressure. The crystalline substance obtained after the distillation, 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-one-17-acetate (Compound IXaa) was recrystallized from aqueous methanol; M.p. 215 to 218 ° C; , .mäx: = 236% t (a = 16 050).

In gleicher Weise kann 6ß-Fluor-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-on (Verbindung Ißa) mit Essigsäureanhydrid in das entsprechende 17-Acetat (Verbindung IXßa) umgesetzt werden, das dann nach dem Verfahren des Beispiels 1, Teil E, in das 6a-Epimere, 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-on-17-acetat (Verbindung IXaa), umgewandelt werden kann.6ß-Fluoro-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-one can be used in the same way (Compound Ißa) with acetic anhydride into the corresponding 17-acetate (Compound IXßa) are implemented, which then according to the method of Example 1, Part E, in the 6a-epimer, 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-one-17-acetate (compound IXaa), can be converted.

An Stelle von 3ß,17ß-dioxy-17a-methyl-5-androsten kann auch die stöchiometrische Menge 3ß,17ß-Dioxy-17a-äthyl-5-androsten als Ausgangsstoff für das Beispiel 1 verwendet werden, wobei man über die entsprechenden Zwischenstufen 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-äthyl-4-androsten-3-on (Teil E) und 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-äthyl-4-androsten-3-on-17-acetat erhält.Instead of 3ß, 17ß-dioxy-17a-methyl-5-androstene, the stoichiometric Amount of 3ß, 17ß-Dioxy-17a-ethyl-5-androstene as starting material for Example 1 used be, with the corresponding intermediates 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-ethyl-4-androsten-3-one (Part E) and 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-ethyl-4-androsten-3-one-17-acetate is obtained.

Beispiel 2 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-on (Verbindung Iaa) aus 6ß-Fluor-5a,17ß-dioxy-17a-methylandrostan-3-on (Verbindung Va) Nach dem Verfahren des Beispiels 1, Teil A bis C, wurde die Verbindung V a hergestellt. 4 g dieser Verbindung wurden in 300 ccm für Reagenzzwecke geeignetem Chloroform (enthält Spuren von Alkohol) gelöst und auf -10'C gekühlt. Durch diese Lösung wurde 21/2 Stunden wasserfreier Chlorwasserstoff geleitet, wobei man die Temperatur auf . -10'C hielt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Wasser, kalter 50/0iger Natriumbikarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Das gewaschene Reaktionsgemisch wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann das Chloroform abdestilliert. Dem Rückstand wurden 80 ccm Methylenchlorid und 80 ccm Hexankohlenwasserstoffe (»Skellysolve B«) zugefügt. Die dabei erhaltene Lösung wurde auf 200 g synthetisches Magnesiumsilikat (»Florisil«) adsorbiert und mit 230-ccm-Fraktionen der folgenden Zusammensetzungen eluiert Fraktionen 1 bis 16 Aceton (50/0)/Hexankohlenwasserstoffe (»Skellysolve B«) (95 0/,), Fraktionen 17 bis 30 Aceton (60/0)/Hexankohlenwasserstoffe (»Skellysolve B«) (94°/0).Example 2 6a-Fluoro-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-one (Compound Iaa) from 6ß-Fluoro-5a, 17ß-dioxy-17a-methylandrostan-3-one (Compound Va) According to the procedure of Example 1, Parts A through C, Compound V a was prepared. 4 g of this compound were dissolved in 300 cc of chloroform suitable for reagent purposes (contains traces of alcohol) and cooled to -10 ° C. Anhydrous hydrogen chloride was passed through this solution for 21/2 hours, the temperature being raised. -10'C held. The reaction mixture was then washed with water, cold 50/0 sodium bicarbonate solution and again with water. The washed reaction mixture was dried over sodium sulfate and then the chloroform was distilled off. 80 cc of methylene chloride and 80 cc of hexane hydrocarbons (“Skellysolve B”) were added to the residue. The resulting solution was adsorbed onto 200 g of synthetic magnesium silicate ("Florisil") and eluted with 230 ccm fractions of the following compositions. Fractions 1 to 16 acetone (50/0) / hexane hydrocarbons ("Skellysolve B") (95 0 /, ), Fractions 17 to 30 acetone (60/0) / hexane hydrocarbons ("Skellysolve B") (94 ° / 0).

Die Fraktionen 14 bis 30 wurden vereinigt und ergaben 2,42 g Feststoff. Die Umkristallisation aus Methylenchlorid und Hexankohlenwasserstoffen (»Skellysolve B«) ergab 1,85 g 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-on (Verbindung I a a) ; Schmelzpunkt 161 bis 163°C; [a]D = -i-72° (1,010/0 CHC13); IAä: = 236,5 m#t (log s = 4,18).Fractions 14 to 30 were combined to give 2.42 g of solid. Recrystallization from methylene chloride and hexane hydrocarbons (»Skellysolve B «) yielded 1.85 g of 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-one (compound I a a) ; Melting point 161 to 163 ° C; [α] D = -i-72 ° (1.010/0 CHCl3); IAä: = 236.5 m # t (log s = 4.18).

Analyse für C"OH"FOz: Berechnet .. . F = 5,930/0; gefunden ... F = 5,83 0/0.Analysis for C "OH" FOz: Calculated ... F = 5.930 / 0; found ... F = 5.83 0/0.

Beispiel 3 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-methyl-19-nor-4-androsten-3-on (6a-Fluor-17a-methyl-19-nortestosteron) und dessen 17-Acetat (Verbindungen Iab bzw. IXab) Nach dem Verfahren des Beispiels 1, Teil A, wird unter Verwendung von 3ß,17ß-Dioxy-17a-methyl-19-nor-5-androsten (Verbindung Hb) als Ausgangsstoff 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-methyl-19-nor-4-androsten-3-on (Verbindung Iab) erhalten. Behandelt man dieses nach Beispiel 1, Teil F, so bekommt man 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-methyl-19-nor-4-androsten-3-on-17-acetat (Verbindung IXab).Example 3 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-methyl-19-nor-4-androsten-3-one (6a-fluoro-17a-methyl-19-nortestosterone) and its 17-acetate (compounds Iab and IXab, respectively) Following the procedure of the example 1, Part A, is made using 3β, 17β-Dioxy-17a-methyl-19-nor-5-androstened (Compound Hb) as starting material 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-methyl-19-nor-4-androsten-3-one (Compound Iab) obtained. If you treat this according to Example 1, Part F, you get one 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-methyl-19-nor-4-androsten-3-one-17-acetate (compound IXab).

Die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung IIb wird dadurch hergestellt, daß man die bekannte Verbindung 17ß-Oxy-17a-methyl-19-nor-4-androsten-3-on (vgl. Dj erassi und Mitarbeiter, Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 76, 1954, S. 4092 bis 4094) nach dem in der USA.-Patentschrift 2 798 879 (s. insbesondere Beispiel 2) beschriebenen Verfahren umsetzt, wobei man das 3-Enolacetat von 17ß-Oxy-17a-methyl-19-nor-4-androsten-3-on-17-acetat [3ß,17ß-dioxy-17a-methyl-19-nor-3,5-androsta--dien-3,17-diacetat] erhält. Diese Verbindung wird nach dem von Hartmann, Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 77, 1955, S. 5151 bis 5154, angegebenen Verfahren mit Natriumborhydrid und anschließend mit Alkali unter Bildung von 3ß,17ß-Dioxy-17a-methyl-19-nor-5-androsten behandelt.The compound IIb used as starting material is produced by that the known compound 17ß-oxy-17a-methyl-19-nor-4-androsten-3-one (cf. Dj erassi and collaborators, Journ. At the. Chem. Soc., Vol. 76, 1954, pp. 4092 to 4094) according to that described in US Pat. No. 2,798,879 (see in particular Example 2) Process implemented, wherein the 3-enol acetate of 17ß-oxy-17a-methyl-19-nor-4-androsten-3-one-17-acetate [3β, 17β-dioxy-17a-methyl-19-nor-3,5-androsta - diene-3,17-diacetate] is obtained. These Connection is according to that of Hartmann, Journ. At the. Chem. Soc., Vol. 77, 1955, p. 5151 to 5154, the specified process with sodium borohydride and then with alkali treated with the formation of 3ß, 17ß-Dioxy-17a-methyl-19-nor-5-androstene.

Beispiel 4 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-methyl-19-nor-4-androsten-3-on (Verbindung Iab) aus 6ß-Fluor-5a,17ß-dioxy-17a-methyl-19-norandrostan-3-on (Verbindung V b) Nach dem Verfahren des Beispiels 1, Teil A bis C, erhält man unter Verwendung der Verbindung IIb als Ausgangsstoff 6ß-Fluor-5a,17ß-dioxy-17a-methyl-19-norandrostan-3-on (Verbindung Vb), die mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in, der im Beispiel 2 beschriebenen Weise zu 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-methyl-19-nor-4-androsten-3-on (Verbindung I ab) umgesetzt wird. Beispiel 5 A. 3ß,17ß-Dioxy-17a-äthinyl-5a,6a-oxido-androstan (Verbindung IIIc) Zu einer Lösung von 0,80 g 3ß,17ß-Dioxy-17a-äthinyl-5-androsten in 80 ccm Chloroform wurden 0,10g wasserfreies Natriumacetat gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und dann auf etwa 8°C gekühlt. Dann wurden 0,72 ccm (5,5 Millimol) einer 400/0igen Peressigsäurelösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach der Zugabe der Peressigsäure 5 Minuten gerührt und dann 16 Stunden bei 5'C stehengelassen. Die Titration des Reaktionsgemisches zeigte, daß 1,1 Äquivalente der zugefügten Peressigsäure verbraucht waren. Die Chloroformschicht, die sich abgetrennt hatte, wurde mit Natriumsulfit, verdünntem Alkali und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Sie ergab 0,65 g eines Produktes vom Schmelzpunkt 215 bis 220°C. Die Umkristallisation des durch Einengen erhaltenen Produktes aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen (»Skellysolve B«) ergab 0,25 g 3ß,17ß-Dioxy-17a-äthinyl-5a,6a-oxido-androstan ; Schmelzpunkt 235 bis 237'C; ";z°' = 3530, 3360, 3220 und 2100 cm-'.Example 4 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-methyl-19-nor-4-androsten-3-one (compound Iab) from 6ß-fluoro-5a, 17ß-dioxy-17a-methyl-19-norandrostan-3-one (compound V b) Following the procedure of Example 1, Parts A through C, using the Compound IIb as starting material 6ß-fluoro-5a, 17ß-dioxy-17a-methyl-19-norandrostan-3-one (Compound Vb) with anhydrous hydrogen chloride in that described in Example 2 Way to 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-methyl-19-nor-4-androsten-3-one (compound I ab) implemented will. Example 5 A. 3ß, 17ß-Dioxy-17a-äthinyl-5a, 6a-oxido-androstane (compound IIIc) To a solution of 0.80 g of 3β, 17β-dioxy-17α-ethinyl-5-androstene in 80 cc of chloroform 0.10 g of anhydrous sodium acetate was added. The mixture was stirred for 1 hour and then cooled to about 8 ° C. Then 0.72 cc (5.5 millimoles) of a 400/0 Peracetic acid solution added. The reaction mixture was after the addition of the peracetic acid Stirred for 5 minutes and then left to stand at 5'C for 16 hours. The titration of the Reaction mixture showed that 1.1 equivalents of the added peracetic acid consumed was. The chloroform layer that had separated was washed with sodium sulfite, diluted alkali and water washed, dried and concentrated. It was 0.65 g of a product with a melting point of 215 to 220 ° C. The recrystallization of the Concentration of the product obtained from acetone-hexane hydrocarbons (»Skellysolve B «) yielded 0.25 g of 3β, 17β-dioxy-17α-ethinyl-5α, 6α-oxido-androstane; Melting point 235 to 237'C; "; z ° '= 3530, 3360, 3220 and 2100 cm-'.

Analyse für C"Hs00s# Berechnet ... C = 76,32,H = 9,150/0; gefunden ... C = 76,29,H = 9,15 0/0.Analysis for C "Hs00s # Calculated ... C = 76.32, H = 9.150 / 0; found ... C = 76.29, H = 9.15 0/0.

B. 6ß-Fluor-3ß,5a,17ß-trioxy-17a-äthinylandrostan (Verbindung IVc) 2,5g wasserfreier Fluorwasserstoff wurden unter Verwendung eines Trockeneis-Aceton-Kältegemisches in eine 100 ccm fassende Polyäthylenflasche kondensiert. Dazu wurden 15 ccm vorgekühltes Chloroform gefügt und anschließend sorgfältig 5 ccm Tetrahydrofuran. Zu dieser kalten Lösung wurden dann 1,8 g der Verbindung IIIc gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde auf etwa -15°C gehalten und dann auf 5°C erwärmt. Auf dieser Temperatur wurde es 1 Stunde gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser, das einen Überschuß an Natriumbikarbonat enthielt, gegossen, wobei sich eine wäßrige Schicht und eine einen kristallinen Feststoff enthaltende organische Schicht bildete. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Chloroform verdünnt und die in der organischen chloroformhaltigen Schicht enthaltenen Kristalle isoliert. Die Kristalle wurden gewaschen und getrocknet und ergaben 0,65 g 6ß-Fluor-3ß,5a,17ß-trioxy-17a-äthinylandrostan (Verbindung IVc), die unter Zersetzung bei 244°C schmolz. Analyse für C" Hzi F 0s Berechnet ... C = 71,96,H = 8,92,F = 5,420/0; gefunden ... C = 72,37,H = 9,19,F = 4,43 0/0. C. 6ß-Fluor-5a,17ß-dioxy-17a-äthinylandrostan-3-on (Verbindung Vc) Einer Lösung von 0,55 g der Verbindung IV c in 3 ccm Pyridin wurde eine Aufschlämmung von 0,55_ g Chromsäureanhydrid in 8 ccm Pyridin zugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann das Pyridin mittels eines Stickstoffstroms entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Kochsalzlösung aufgeschlämmt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Äthylacetat wurde entfernt, worauf ein fester Rückstand zurückblieb, der aus Aceton-Äther umkristallisiert wurde und 100 mg 6ß-Fluor-5a,17ß-dioxy-17a-äthinylandrostan-3-on (Verbindung V c) ergab, das bei 258 bis 259°C unter Zersetzung schmolz. Die Infrarotanalyse zeigte GH-Banden bei 3620 und 3410 cm-', _.= C - H bei 3300 cm-', C - C bei 2120 cm-' und C = O bei 1700 cm-'.B. 6β-Fluoro-3β, 5a, 17β-trioxy-17a-äthinylandrostan (Compound IVc) 2.5 g of anhydrous hydrogen fluoride were condensed into a 100 cc polyethylene bottle using a dry ice-acetone cold mixture. 15 cc of pre-cooled chloroform were added and then carefully 5 cc of tetrahydrofuran. 1.8 g of the compound IIIc were then added to this cold solution. The resulting reaction mixture was kept at about -15 ° C for 1 hour and then warmed to 5 ° C. It was kept at this temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water containing excess sodium bicarbonate to form an aqueous layer and an organic layer containing a crystalline solid. The organic layer was separated and diluted with chloroform, and the crystals contained in the organic layer containing chloroform were isolated. The crystals were washed and dried to give 0.65 g of 6ß-fluoro-3ß, 5a, 17ß-trioxy-17a-äthinylandrostane (Compound IVc), which melted with decomposition at 244 ° C. Analysis for C "Hzi F 0s Calculated ... C = 71.96, H = 8.92, F = 5.420 / 0; found ... C = 72.37, H = 9.19, F = 4.43 0/0. C. 6β-fluoro-5a, 17β-dioxy-17a-ethinyllandrostan-3-one (compound Vc) A solution of 0.55 g of compound IVc in 3 cc of pyridine was a slurry of 0.55 g Chromic anhydride in 8 cc of pyridine was added. The mixture was stirred at room temperature overnight and then the pyridine was removed with a stream of nitrogen. The resulting residue was slurried with brine and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with brine and water and then dried Ethyl acetate was removed, whereupon a solid residue remained, which was recrystallized from acetone-ether and 100 mg 6ß-fluoro-5a, 17ß-dioxy-17a-äthinylandrostan-3-one (compound V c) gave, which at 258 to 259 ° C. The infrared analysis showed GH bands at 3620 and 3410 cm- ', _. = C - H at 3300 cm-', C - C at 2120 cm- 'and C = O at 1700 cm- '.

D. 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-on (6a-Fluor-17-äthinyltestosteron) (Verbindung Iac) und 6ß-Fluor-17ß-oxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-ön (6ß-Fluor-17-äthinyItestosteron) (Verbindung Ißc) r Eine in einem Eis-Salz-Bad gekühlte Lösung von 150 mg der Verbindung V c in 8 ccm Chloroform und 0,5 ccm reinem Äthanol wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 1/2 Stunde wurde Stickstoff durch die Lösung geleitet, um etwas Chlorwasserstoff zu entfernen. Die Lösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abgedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und auf eine Säule gegossen, die 45 g synthetisches Magnesiumsilikat (»Florisil«) enthielt, das mit Hexankohlenwasserstoffen (»Skellysolve B«) befeuchtet worden war. Die Säule wurde dann mit Hexankohlenwasserstoffen (»Skellysolve B«), die zunehmende Mengen Aceton enthielten, ausgewaschen. Die Eluate wurden in 100-ccm-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 11, 12 und 13, die 8010 Aceton in Hexankohlenwasserstoffen (»Skellysolve B«) enthielten, wurden kristallisiert. Die Umkristallisation aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen (»Skellysolve B«) ergab 10,8 mg 6ß-Fluor-17ß-oxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-on (Verbindung Ißc); Schmelzpunkt 245 bis 247°C unter Zersetzung; Z"'11-". = 234 m#t; [a]D = -57° (CHC13).D. 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-one (6a-fluoro-17-äthinyltestosteron) (Compound Iac) and 6ß-fluoro-17ß-oxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-ön (6ß-fluoro-17-äthinyItestosteron) (Compound Ißc) r A solution of 150 mg of the compound cooled in an ice-salt bath V c in 8 cc of chloroform and 0.5 cc of pure ethanol was mixed with gaseous hydrogen chloride saturated. After 1/2 hour nitrogen was bubbled through the solution to slightly To remove hydrogen chloride. The solution was washed three times with water, dried and the chloroform evaporated. The residue was taken up in methylene chloride and poured onto a column containing 45 g of synthetic magnesium silicate ("Florisil") which had been moistened with hexane hydrocarbons ("Skellysolve B"). The column was then filled with hexane hydrocarbons ("Skellysolve B"), the increasing Contained amounts of acetone, washed out. The eluates were in 100 cc fractions collected. Fractions 11, 12 and 13, the 8010 acetone in hexane hydrocarbons ("Skellysolve B") were crystallized. Recrystallization from acetone-hexane hydrocarbons ("Skellysolve B") yielded 10.8 mg 6ß-fluoro-17ß-oxy-17a-ethinyl-4-androsten-3-one (compound Ißc); Melting point 245 to 247 ° C. with decomposition; Z "'11 -". = 234 m # t; [a] D = -57 ° (CHC13).

Die Fraktion 14 bestand aus einer Mischung der Verbindungen Iac und Ißc.Fraction 14 consisted of a mixture of the compounds Iac and Ißc.

Die Fraktionen 15 bis 21, die 8 bis 100/0 Aceton in Hexankohlenwasserstoffen (»Skellysolve B«) enthielten, wurden nach der Eluierung kristallisiert. Bei der Umkristallisation aus Aceton wurden 62 mg 6a-FIuor-17ß-oxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-on (Verbindung Iac) erhalten; Schmelzpunkt 237 bis 239°C; Am' = 236 m#t; a3z = 14,675; [a]D = -f--30° (CHC13).The fractions 15 to 21, the 8 to 100/0 acetone in hexane hydrocarbons ("Skellysolve B") were crystallized after elution. In the Recrystallization from acetone resulted in 62 mg of 6α-fluorine-17β-oxy-17α-ethinyl-4-androsten-3-one (Compound Iac) obtained; Melting point 237 to 239 ° C; Am '= 236 m # t; a3z = 14.675; [a] D = -f - 30 ° (CHCl3).

Analyse für C"H27F02: Berechnet ... C = 76,23,H = 8,24,F = 5,75 %; gefunden ... C = 76,41,H = 8,34,F = 4,88 %. E. 6ß-Fluor-17ß-oxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-on (Verbindung Ißc) Durch Behandlung der Verbindung V c nach dem Verfahren des Beispiels 1, Teil D, wird 6ß-Fluor-17ß-oxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-on (Verbindung Ißc) erhalten. F. 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-on (Verbindung Iac) Durch Behandlung der Verbindung Ißc nach dem Verfahren des Beispiels 1, Teil E, wird 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-on (Verbindung Iac) erhalten.Analysis for C "H27F02: Calculated ... C = 76.23, H = 8.24, F = 5.75%; found ... C = 76.41, H = 8.34, F = 4.88%. E. 6ß-Fluoro-17ß-oxy-17a-ethinyl-4-androsten-3-one (Compound Iβc) By treating Compound Vc according to the procedure of the example 1, part D, 6ß-fluoro-17ß-oxy-17a-ethinyl-4-androsten-3-one (compound Ißc) is obtained. F. 6a-Fluoro-17ß-oxy-17a-ethinyl-4-androsten-3-one (Compound Iac) By treatment following the procedure of Example 1, Part E, compound Ißc becomes 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-ethinyl-4-androsten-3-one (Compound Iac).

G. 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-on-17-acetat (6a-Fluor-17-äthinyltestosteron-acetat) (Verbindung IXac) Durch Behandlung der Verbindung Iac nach dem Verfahren des Beispiels 1, Teil F, wird 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-on-17-acetat erhalten. In gleicher Weise können nach dem Verfahren des Beispiels 1, Teil F, durch Umsetzung mit geeigneten Carbonsäureanhydriden andere 17-Acylate der Verbindung Iac hergestellt werden.G. 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-one-17-acetate (6a-fluoro-17-äthinyltestosterone-acetate) (Compound IXac) By treating Compound Iac by following the procedure of the example 1, Part F, 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-ethinyl-4-androsten-3-one-17-acetate is obtained. In the same way, by following the procedure of Example 1, Part F, by reaction other 17-acylates of the compound Iac prepared with suitable carboxylic anhydrides will.

Ebenso kann man die Verbindung Ißc mit Essigsäureanhydrid zum 6ß-Fluor-17ß-oxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-on-17-acetat (Verbindung IXßc) umsetzen, das nach dem im Beispiel 1, Teil E, beschriebenen Verfahren in die Verbindung IXac umgewandelt wird. Die Verwendung der stöchiometrischen Menge 3ß,17ß-Dioxy-17a-methyiäthinyl-5-androsten als Ausgangsstoff im Beispiel 5, Teil A bis D, ergibt 6a-Fluor-17ß-oxy-17a - methyläthinyl - 4 - androsten - 3 - an und 6ß - Fluor-17ß-oxy-17a-methyläthinyl-4-androsten-3-on. Man kann den genannten Ausgangsstoff auch nach Beispiel 5, TeiIA bis C, behandeln und die so erhaltene Verbindung, 6ß - Fluor - 5a,17ß - dioxy -17a -methyläthinyl - androstan-3-on, nach dem Verfahren des Beispiels 1, Teil D, in 6ß-Fluor-17ß-oxy-17a-methyläthinyl-4-androsten-3-on überführen, das nach dem Verfahren des Beispiels 1, Teil E, in 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-methyläthinyl-4-androsten-3-on umgewandelt werden kann. Letzteres läßt sich nach dem Verfahren des Beispiels 1, Teil F, in das entsprechende 17-Acetat überführen.The compound Ißc can also be used with acetic anhydride to give 6ß-fluoro-17ß-oxy-17a-ethinyl-4-androsten-3-one-17-acetate (Compound IXßc) implement according to the method described in Example 1, Part E is converted into the compound IXac. The use of the stoichiometric amount 3ß, 17ß-Dioxy-17a-methyiäthinyl-5-androstene as starting material in Example 5, part A to D, gives 6a-fluoro-17ß-oxy-17a - methyläthinyl - 4 - androstene - 3 - an and 6ß - Fluoro-17ß-oxy-17a-methylethinyl-4-androsten-3-one. You can use the starting material mentioned also according to Example 5, TeiIA to C, treat and the compound thus obtained, 6ß - Fluorine - 5a, 17ß - dioxy -17a -methyläthinyl - androstan-3-one, according to the procedure of Example 1, Part D, in 6ß-fluoro-17ß-oxy-17a-methyläthinyl-4-androsten-3-one convert that according to the procedure of Example 1, Part E, in 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-methyläthinyl-4-androsten-3-one can be converted. The latter can be done according to the procedure of Example 1, Part F, convert into the corresponding 17-acetate.

Der genannte Ausgangsstoff, 3ß,17ß-Dioxy-17a-methyläthinyl-5-androsten, wird aus 3ß-Oxy-5-androsten-17-on (Dehydroepiandrosteron) hergestellt, indem man in dem von Ruzicka und Mitarbeitern, Helv. Chim. Acta, Bd.20, 1937, S.1280, beschriebenen Verfahren an Stelle von Acetylen Methylacetylen verwendet. Beispiel 6 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-on (Verbindung Iac) aus 6ß-Fluor-5,17ß-dioxy-17a-äthinylandrostan-3-on (Verbindung V c) Nach dem Verfahren des Beispiels 5, Teil A bis C, wird die Verbindung V c hergestellt, die nach dem Verfahren des Beispiels 2 in 6-Fluor-17ß-oxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-on (Verbindung Iac) übergeführt wird. Beispiel 7 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-äthinyl-19-nor-4-androsten-3-on (6a-Fluor-17a-äthinyl-19-nortestosteron) und dessen 17-Acetat (Verbindung lad bzw. IXad) Nach dem Verfahren des Beispiels 5, Teil A bis D (oder des Beispiels 5, Teil A bis C, und anschließend des Beispiels 1, Teil D und E), wird unter Verwendung von 3ß,17ß-Dioxy-17a-äthinyl-19-nor-5-androsten (Verbindung lld) als Ausgangsstoff 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-äthinyl-19-nor-4-androsten-3-on (Verbindung lad) erhalten, das bei Behandlung nach dem Verfahren des Beispiels 1, Teil F, 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-äthinyl-19-nor-4-androsten 3-on-17-acetat (Verbindung IXad) ergibt.The starting material mentioned, 3ß, 17ß-Dioxy-17a-methyläthinyl-5-androsten, is made from 3ß-oxy-5-androsten-17-one (dehydroepiandrosterone) by in that of Ruzicka et al., Helv. Chim. Acta, Vol. 20, 1937, p. 1280 Method used in place of acetylene methylacetylene. Example 6 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-ethinyl-4-androsten-3-one (Compound Iac) from 6ß-Fluoro-5,17ß-dioxy-17a-äthinylandrostan-3-one (Compound V c) Following the procedure of Example 5, Parts A to C, the compound V c is prepared, by following the procedure of Example 2 in 6-fluoro-17ß-oxy-17a-ethinyl-4-androsten-3-one (Compound Iac) is transferred. Example 7 6a-fluoro-17β-oxy-17a-ethinyl-19-nor-4-androsten-3-one (6a-fluoro-17a-äthinyl-19-nortestosteron) and its 17-acetate (compound lad or IXad) Following the procedure of Example 5, Parts A through D (or Example 5, Part A through C, and then Example 1, Parts D and E), is using of 3ß, 17ß-Dioxy-17a-äthinyl-19-nor-5-androsten (compound III) as the starting material 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-äthinyl-19-nor-4-androsten-3-one (compound lad) obtained, that when treated according to the method of Example 1, Part F, 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-ethinyl-19-nor-4-androsten 3-on-17-acetate (compound IXad) gives.

Die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung TI d wird in der Weise hergestellt, daß man die bekannte Verbindung 17ß-Oxy-17a-äthinyl-19-nor-4-androsten-3-on (vgl. USA.-Patentschrift 2 702 811, insbesondere Beispiel 3) nach dem in der USA.-Patentschrift 2 798 879 (vgl. insbesondere Beispiel 2) beschriebenen Verfahren behandelt, wobei das 3-Enolacetat des 17ß-Oxy-17a-äthinyl-19-nor-4-androsten-3-on-17-acetats [3ß,17ß-Dioxy-17a- äthinyl -19 - nor- 3,5 - androstadien - 3,17 - diacetats] erhalten wird. Dieses wird dann mit Natriumhydrid und anschließend mit Alkali nach dem von Hartmann, Journ. Am. Chem. Soc., Bd.77,1955, S. 5151 bis 5154, beschriebenen Verfahren in das 3ß,17ß-Dioxy-17a-äthinyl-19-nor-5-androsten übergeführt.The compound TI d used as the starting material is in the manner produced that the known compound 17ß-oxy-17a-äthinyl-19-nor-4-androsten-3-one (see US Pat. No. 2,702,811, in particular Example 3) according to the US Pat 2,798,879 (cf. in particular Example 2) treated processes, wherein the 3-enol acetate of 17ß-oxy-17a-äthinyl-19-nor-4-androsten-3-one-17-acetate [3ß, 17ß-Dioxy-17a ethinyl -19 - nor- 3,5 - androstadiene - 3,17 - diacetate] is obtained. This is then with sodium hydride and then with alkali according to the von Hartmann, Journ. At the. Chem. Soc., Vol. 77, 1955, pp. 5151 to 5154, into the 3β, 17β-dioxy-17α-ethinyl-19-nor-5-androstene convicted.

Verwendet man als Ausgangsstoff die stöchiometrische Menge 3ß,17ß-Dioxy-17a-methyläthinyl-19-nor-5-androsten und behandelt dieses nach dem Verfahren des Beispiels 5, Teil A bis D, so erhält man 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-methyläthinyl-19-nor-4-androsten-3-on und 6ß-Fluor-17ß-oxy-17a-methyläthinyl-19-nor-4-androsten-3-on. 6ß-Fluer-17ß-oxy-17 a-methyläthinyl-19-nor=4-androsten-3-onkann aber auch nach demVerfahren des Beispiels 5,TeilA bis C, erhalten werden, wenn man anschließend die derart hergestellte Verbindung, 6ß-Fluor-5a,17ß-dioxy-17a-methyläthinyl -19-norandrostan-3-on, nach dem Verfahren des Beispiels 1, Teil D, behandelt. Die 6ß-Fluor-Verbindung kann nach dem Verfahren des Beispiels 1, Teil E, in 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-methyläthinyl-19-nor-4-androsten-3-on und dieses nach dem Verfahren des Beispiels 1, Teil F, in das entsprechende 17-Acetat übergeführt werden.If the starting material used is the stoichiometric amount of 3ß, 17ß-Dioxy-17a-methyläthinyl-19-nor-5-androsten and treated this according to the procedure of Example 5, Parts A to D, so obtained one 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-methyläthinyl-19-nor-4-androsten-3-one and 6ß-fluoro-17ß-oxy-17a-methyläthinyl-19-nor-4-androsten-3-one. 6ß-Fluer-17ß-oxy-17a-methylethinyl-19-nor = 4-androsten-3-one can also be done according to the method of Example 5, Parts A to C, can be obtained if one then prepared in this way Compound, 6ß-fluoro-5a, 17ß-dioxy-17a-methylethinyl -19-norandrostan-3-one, according to the procedure of Example 1, Part D. The 6ß-fluoro compound can following the procedure of Example 1, Part E, in 6a-fluoro-17ß-oxy-17a-methyläthinyl-19-nor-4-androsten-3-one and convert this to the corresponding 17-acetate by following the procedure of Example 1, Part F be transferred.

Die Ausgangsverbindung, 3ß,17ß-Dioxy-17a-methyläthinyl-19-nor-5-androsten wird auf folgende Weise hergestellt: Man setzt in dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 744122 an Stelle von Acetylen die stöchiometrische Menge Methylacetylen mit 19-Norandrostendion um, wobei die progestational wirkende Verbindung 17ß-Oxy-17a-methyläthinyl-19-nor-4-androsten-3-on erhalten wird. Diese wird nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 798 879 (vgl. insbesondere Beispiel 2) zum 3-Enolacetat des 17ß-Oxy-17a-methyläthinyl-19-nor-4-androsten-3-on-17-acetats umgesetzt, das dann nach dem Verfahren von Hartmann, Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 77, 1955, S. 5151 bis 5154, mit Natriumborhydrid und anschließend mit Alkali in das 3ß,17ß -Dioxy -17a - methyläthinyl -19 - nor - 5 - androsten übergeführt wird.The starting compound, 3ß, 17ß-Dioxy-17a-methyläthinyl-19-nor-5-androsten is made in the following manner: Set in the U.S. patent process 2 744122 instead of acetylene the stoichiometric amount of methylacetylene with 19-norandrostenedione to, the progestational compound 17ß-Oxy-17a-methyläthinyl-19-nor-4-androsten-3-one is obtained. This is done according to the procedure of the USA patent specification 2,798,879 (cf. in particular example 2) for the 3-enol acetate of 17β-oxy-17a-methylethinyl-19-nor-4-androsten-3-one-17-acetate implemented, which then according to the method of Hartmann, Journ. At the. Chem. Soc., Vol. 77, 1955, pp. 5151 to 5154, with sodium borohydride and then with alkali in the 3ß, 17ß-dioxy -17a - methyläthinyl -19 - nor - 5 - androsten is transferred.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of 6-fluoro-testosterones and 6-fluoro-19-nortestosterones and their 17-acylates which are substituted in the 17a-position by a lower aliphatic hydrocarbon radical, characterized in that a compound of the general formula is used in which R1 represents the methyl group or hydrogen and R4 represents an alkyl radical or an alkynyl radical of the formula - C - C R3, in which R3 is hydrogen or an alkyl radical, treated in a manner known per se with an organic peracid, the obtained in 17a-position 3ß, 17ß-dioxy-5a, 6a-oxido-androstane or 3ß, 17ß-dioxy-5a, 6a-oxido-19-norandrostane substituted by a lower aliphatic hydrocarbon radical is reacted with hydrogen fluoride, then the 3ß-hydroxyl group of the formed, in 6ß-fluoro-3ß, 5a, 17ß-trioxyandrostane or 6ß-fluoro-3ß, 5a, 17ß-trioxy-19-norandrostane is oxidized by a lower aliphatic hydrocarbon radical, or a compound of the general formula in which R1 and R4 have the meaning given above and R5 is an alkylene radical with up to 8 carbon atoms bonded to oxygen atoms, in which the oxygen-carbon bonds are separated from one another by 2 or 3 carbon atoms, in a known manner with a converts organic peracid, the obtained, substituted in 17a-position by a lower hydrocarbon 6ß-fluoro-5a, 6a-oxido-androstane (or 19-norandrostane) -3-on-3-alkylene ketal treated with hydrogen fluoride, the one or otherwise obtained 6ß-fluoro-5a, 17ß-dioxy-androstane (or 19-norandrostane) -3-one substituted in the 17a-position by a lower aliphatic hydrocarbon radical, optionally the one formed in the 17a-position by a lower one 6ß-fluoro-17ß-oxy-4-androstene (or 19-norandrostene) -3-one substituted by the aliphatic hydrocarbon radical is epimerized to the corresponding 6a-fluorine compound and the 17ß-hydroxyl group is optionally acylated.

2. The method according to claim 1, characterized in that there is used as starting materials 3ß, 17ß-Dioxy-17a - methyl - 5 - androstened (or 19 - norandrosten), 3ß, 17ß-Dioxy-17a-ethinyl-5-androstened (or 19-norandrosten), 17β-oxy-17a-methyl-5-androstene (or 19-norandrosten) -3-one-3-alkylene ketal or 17ß-oxy-17a-ethinyl-5-androstene (or 19-norandrostene) -3-one-3-alkylene ketal used as raw materials.