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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 13. Mai 1953 Bekanntgemacht am 9. Mai 1956Registration date: May 13, 1953 Advertised on May 9, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroiden durch selektive Hydrierung der 6-ständigen Doppelbindung von in 4- und 6-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroiden.The invention relates to a process for the preparation of 4-position unsaturated 3-keto steroids by selective hydrogenation of the 6-position double bond of those unsaturated in the 4- and 6-positions 3-keto steroids.

Physiologisch wirksame Steroidhormone, wie ii-Desoxycorticosteron, Cortison, Progesteron oder Testosteron, enthalten neben einer 3-ständigen Ketogruppe eine 4-ständige Doppelbindung und können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden. Andere nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare Verbindungen können in physiologisch wirksame Verbindungen übergeführt werden.Physiologically active steroid hormones, such as ii-deoxycorticosterone, cortisone, or progesterone Testosterone, contain a 4-position double bond in addition to a 3-position keto group and can be produced by the process according to the invention. Others according to the method of the invention Preparable compounds can be converted into physiologically active compounds.

So kann z. B. das 4,22-Ergostadien-3-on durch Ozonisierung der 22-ständigen Doppelbindung und anschließende Zersetzung des Ozonids mit Zink und Essigsäure in den 3-Ketobisnor-4-cholenaldehyd übergeführt werden, der sich nach einem bekannten Verfahren (Heyl und Herr, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 72, 1950, S. 2617; Heyl und Herr,USA.-Patentschrift 2 601 287) in Progesteron umwandeln läßt. Die katalytische Hydrierung eines in 4- und 6-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroids zu einem in 4-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroid ist bekannt. So wurde das 4, 6, 22-Ergostatrien-3-on mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators zu einemSo z. B. the 4,22-ergostadien-3-one by ozonization the 22-double bond and subsequent decomposition of the ozonide with zinc and Acetic acid can be converted into 3-ketobisnor-4-cholenaldehyde, which is obtained by a known process (Heyl and Herr, Journ. Amer. Chem. Soc, Vol. 72, 1950, p. 2617; Heyl and Herr, U.S. Patent 2 601 287) can be converted into progesterone. The catalytic hydrogenation of one in 4- and 6-position unsaturated 3-keto steroid to a 4-position unsaturated 3-keto steroid is known. So the 4, 6, 22-ergostatrien-3-one with hydrogen in the presence of a platinum catalyst became one

609- 514/512609-514/512

U 2191 IVb/12 οU 2191 IVb / 12 ο

Produkt hydriert, welches das.4, 22-Ergostadien-3-on neben zwei Formen des 22-Ergosten-3-ons und zwei Formen des 22-Ergosten-3-ols, ferner das 22-Ergosten und andere Verbindungen sowie das Ausgangstrien als schwer trennbare Mischung enthielt, die durch chromatographische , Adsorption getrennt werden mußte (Barton, Cox, Holness, Journ. Chem. Soc, London, Bd. 1949, S. 1771). Die nach diesem Verfahren erzielte Ausbeute an rohem und abgetrenntem 4,22-Ergostadien-3-on wie auch an den rohen und abgetrennten übrigen im Hydrierungsprodukt vorhandenen Verbindungen war offensichtlich verhältnismäßig gering, da die Reduktion nicht selektiv verlief. Demgegenüber ermöglicht das erfmdungsgemäße Verfahren die- selektive katalytische Hy^ ' drierung der 6-ständigen^k: Doppelbindung eines in 4- und 6-Stellung -ungesättigten 3-Ketösteroids in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Palladiumkatalysators, bei dem das gebildete, in 4-Stellung ungesättigte 3-Ketosteroid aus dem Rohprodukt durch einfache Maßnahmen, wie Umkristallisieren, in hohen Ausbeuten erhalten wird.Hydrogenated product, which das.4, 22-Ergostadien-3-on in addition to two forms of 22-Ergosten-3-on and two forms of 22-Ergosten-3-ol, also 22-Ergosten and other compounds as well as the exit stria as Contains difficult to separate mixture which had to be separated by chromatographic adsorption (Barton, Cox, Holness, Journ. Chem. Soc, London, Vol. 1949, p. 1771). The yield of crude and separated 4,22-ergostadien-3-one and of the crude and separated other compounds present in the hydrogenation product obtained by this process was obviously relatively low, since the reduction was not selective. In contrast, the process according to the invention enables the selective catalytic hydrogenation of the 6-position ^k : double bond of a 3-keto steroid unsaturated in the 4- and 6-position in the presence of a solvent and a palladium catalyst, in which the formed is in the 4-position unsaturated 3-ketosteroid is obtained in high yields from the crude product by simple measures such as recrystallization.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gibt man einen Palladiumkatalysator zu To carry out the process according to the invention, a palladium catalyst is added

einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Methylalkohol, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, zweckmäßig in Gegenwart einer kleinen Menge eines Alkalihydroxyds, sofern das Ausgangssteroid und das Hydrierungsprodukt nicht mit diesem reagieren. Falls die Hydrierung in Gegenwart eines Alkalihydroxyds durchgeführt wird, arbeitet man vorzugsweise in Methanol oder in Methanol-Dioxan; andernfalls vorzugsweise in Gegenwart von Äthylacetat. Man verwendet ,zweckmäßig wasserfreie Lösungsmittel, doch werden in der Regel auch in Gegenwart von Wasser keine geringeren Ausbeuten erhalten. Die Wahl des am besten geeigneten Lösungsmittels hängt zum Teil von der Löslichkeit des Ausgangssteroids und des Verfahrensproduktes, der etwaigen Mitverwendung eines Alkalihydroxyds und der Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, ab. Als Alkalimetallhydroxyde können vorzugsweise NaOH und KOH verwendet.werden, und zwar vorzugsweise je Liter Lösungsmittel etwa 0,1 bis 1 g Alkalimetallhydroxyd, doch kann man in Gegenwart höherer oder geringerer Konzentrationen arbeiten. Der Katalysator, das Lösungsmittel und gegebenenfalls das Alkalihydroxyd können in beliebiger Reihenfolge zusammengegeben werden. Man führt die Hydrierung vorzugsweise in Gegenwart eines Palladium-Holzkohle-Katalysators, zweckmäßig eines 5% igen Palladium-Kohle-Katalysators, durch, doch kann man auch mit Katalysatoren arbeiten, die 0,1% oder weniger bzw. io°/₀ oder mehr Palladium enthalten. Es sind jedoch auch andere Palladiumkatalysatoren, wie Palladium-Bariumsulfat oder Palladium-Bariumkarbonat, verwendbar.a solvent such as ethyl acetate, methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, dioxane or tetrahydrofuran, expediently in the presence of a small amount of an alkali hydroxide, provided the starting steroid and the hydrogenation product do not react with this. If the hydrogenation is carried out in the presence of an alkali metal hydroxide, it is preferably carried out in methanol or in methanol-dioxane; otherwise preferably in the presence of ethyl acetate. It is advantageous to use anhydrous solvents, but as a rule no lower yields are obtained even in the presence of water. The choice of the most suitable solvent depends in part on the solubility of the starting steroid and the process product, the possible use of an alkali hydroxide, and the temperature at which the reaction is carried out. The alkali metal hydroxides used are preferably NaOH and KOH, preferably about 0.1 to 1 g of alkali metal hydroxide per liter of solvent, but it is possible to work in the presence of higher or lower concentrations. The catalyst, the solvent and, if appropriate, the alkali metal hydroxide can be combined in any order. , The hydrogenation preferably in the presence of a palladium-charcoal catalyst, suitably a 5% palladium-carbon catalyst, by, but one can also work with catalysts containing 0.1% or less and io ° / ₀ or more Contains palladium. However, other palladium catalysts, such as palladium-barium sulfate or palladium-barium carbonate, can also be used.

Der Katalysator wird zweckmäßig durch Schütteln des Katalysator-Lösungsmittel-Gemisches in Gegenwart oder Abwesenheit eines Alkalihydroxyds mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme vorreduziert. Nach Zugabe des in 4- und 6-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroids, das zweckmäßig im gleichen Lösungsmittel gelöst; ist, schüttelt, man mit Wasserstoff, bis zwischen 0,9 und etwa 1,2 Mol Wasserstoff je Mol des Ausgangssteroids aufgenommen worden sind. Die selektive Reduktion verläuft sehr rasch. In gewissen Fällen erli'ilt man das gewünschte Produkt auch in hohen Ausbeuten, wenn man den Katalysator nicht vorreduziert. Der Wasserstoff wird zweckmäßig bei etwa Zimmertemperatur oder bei niedrigeren oder höheren Temperatüren mit einem absoluten Druck von etwa 1 bis 1,5 Atmosphären zugeführt, d. h. mit einem Druck, der gleich oder 0,5 Atmosphären höher ist als der gewöhnliche Druck, doch kann man gewünschtenfalls bei niedrigerem oder beträchtlich höherem Druck arbeiten. Die Bewegung der Mischung kann z. B. durch Schütteln oder Rühren erfolgen. In der Regel wird die 6-ständige Doppelbindung auch in Gegenwart leicht reduzierbärer Gruppen oder weiterer ungesättigter Bindungen, außer der 4-ständigen Doppelbindung und der 3-ständigen Ketogruppe, selektiv reduziert. So wird z. B. im 4,6,22-Ergostatrien-3-on nur die 6-ständige Doppelbindung reduziert, während die 4-ständige Doppelbindung und die 3-ständige Ketogruppe sowie die 22-ständige Doppelbindung nicht angegriffen werden. Falls das Ausgangssteroid eine weitere Gruppe oder Doppelbindung enthält, die leichter reduzierbar ist als die 6-ständige Doppelbindung, so arbeitet man zweckmäßig mit einer zu deren Reduktion erforderlichen zusätzlichen Wasserstoffmenge. The catalyst is expediently activated by shaking the catalyst-solvent mixture in the presence or absence of an alkali metal hydroxide with hydrogen until the hydrogen uptake has ceased pre-reduced. After adding the 4-position and 6-position unsaturated 3-keto steroid, this is appropriate dissolved in the same solvent; is, shakes, one with hydrogen, until between 0.9 and about 1.2 mol Hydrogen per mole of starting steroid have been absorbed. The selective reduction goes very well quickly. In certain cases, the desired product can also be obtained in high yields if the Catalyst not pre-reduced. The hydrogen is expediently at about room temperature or at lower or higher temperatures with an absolute pressure of about 1 to 1.5 atmospheres fed, d. H. with a pressure equal to or 0.5 atmospheres higher than ordinary pressure, but one can work at lower or considerably higher pressure if desired. The movement the mixture can e.g. B. by shaking or stirring. Usually the 6-position double bond is used also in the presence of easily reducible groups or other unsaturated bonds, except for the 4-position double bond and the 3-position keto group, selectively reduced. So z. B. in 4,6,22-ergostatrien-3-one only the 6-position double bond is reduced, while the 4-position Double bond and the 3-position keto group as well as the 22-position double bond are not attacked will. If the parent steroid contains another group or double bond, the easier one is reducible than the 6-position double bond, it is expedient to work with one of them Reduction required additional amount of hydrogen.

Nach Beendigung der Reaktion filtriert man vom Katalysator ab, säuert das Filtrat, z. B. mit Essigsäure, an, falls ein Alkalihydroxyd mitverwendet wurde, trennt die Lösung vom gebildeten unlöslichen Salz durch Filtrieren ab und destilliert das Lösungsmittel ab, wobei man das Rohprodukt in annähernd theoretischer Ausbeute erhält. Dieses läßt sich durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder z. B. durch chromatographische Adsorption weiter reinigen, doch sind derartige Methoden zur Erzielung hoher Ausbeuten an reinem Produkt nicht erforderlich. Als Ausgangsmäterial für nachfolgende Reaktionen besitzt das Rohprodukt häufig schon einen ausreichenden Reinheitsgrad.After the reaction has ended, the catalyst is filtered off and the filtrate is acidified, e.g. B. with acetic acid, if an alkali hydroxide was used, the solution separates from the insoluble one formed Salt by filtering off and the solvent is distilled off, the crude product in approximately theoretical yield obtained. This can be done by recrystallization from a suitable solvent or z. B. further purify by chromatographic adsorption, but such methods are for It is not necessary to achieve high yields of pure product. As a starting material for the following Reactions, the crude product often already has a sufficient degree of purity.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples explain the process according to the invention.

example 1

Zu einer. Lösung aus 1,4 g Kaliumhydroxyd (analysenrein, 85 °/₀) in 21 wasserfreiem Methanol gibt man in einer zylindrischen Flasche von 9,5 1 Inhalt "eine Suspension aus 2 g 5°/_oigem Palladium-Kohle-Katalysator in 800 cm³ wasserfreiem Methanol. Unter kräftigem Rühren leitet man zur Reduktion des Katalysators unter einem Druck von 1 bis 1,5 at Wasserstoff ein. Dann wird eine warme Lösung aus 25 g4,6,22-Ergostatrien-3-on (Wetter und Dimroth, Ber. d. dtsch. chem. Ges., Bd. 70, 1937, S. 1665) vom Schmelzpunkt 107 bis 109⁰ in 950 cm³ Methanol zugesetzt und unter einem Druck von etwa 1 bis 1,5 at unter kräftigem Rühren mit 1 bis 1,1 Moläquivalenten Wasserstoff hydriert. Die Reaktion verläuft sehr rasch. Wenn die selektive Reduktion beendigt ist,To a. Solution of 1.4 g of potassium hydroxide (reagent grade, 85 ° / ₀₎ of anhydrous in 21 of methanol is in a cylindrical bottle of 9.5 1 content, "a suspension of 2 g of 5 ° / _o palladium-carbon catalyst in 800 cm ³ anhydrous methanol, with vigorous stirring, hydrogen is passed in under a pressure of 1 to 1.5 atmospheres to reduce the catalyst, then a warm solution of 25 g of 4,6,22-ergostatrien-3-one (Wetter and Dimroth, Ber d. dtsch. chem. Ges., Vol. 70, 1937, p. 1665) from melting point 107 to 109 ⁰ in 950 cm ^{3 of} methanol and under a pressure of about 1 to 1.5 at with vigorous stirring with 1 to 1.1 molar equivalents of hydrogen hydrogenated. The reaction proceeds very quickly. When the selective reduction is complete,

514/512514/512

U 2191 IVb/12 οU 2191 IVb / 12 ο

filtriert man vom Katalysator ab, säuert mit 2 cm³ Essigsäure an und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der feste Rückstand entspricht nahezu der theoretischen Menge. Er enthält, wie durch Ultraviolettabsorptionsanalyse feststellbar ist, 85 °/₀ des gewünschten 4,22-Ergostadien-3-ons und nur Spuren des Ausgangsmaterials. Er wird mit 135 cm³ heißem Äthylacetat extrahiert. Das unlösliche Kaliumacetat wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat abgekühlt. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wird auf dem Filter gesammelt und zweimal aus je 30 cm³ Äthylacetat umkristallisiert. Die Ausbeute an reinem 4, 22-Ergostadien~3-on vom Schmelzpunkt · 128 bis 132⁰, [a]² _D* + 43° (in Chloroform) beträgt 17,5 g, entsprechend 70% der Theorie. Die Infrarotabsorptionsspektr,a entsprechen der Struktur dieser Verbindung, da sie die Anwesenheit einer zueinander in Konjugation befindlichen Ketogruppe und Doppelbindung und die Abwesenheit einer Hydroxy!gruppe bestätigen.the catalyst is filtered off, acidified with 2 cm ^{3 of} acetic acid and the solvent is distilled off under reduced pressure. The solid residue corresponds almost to the theoretical amount. It contains, as can be detected by ultraviolet absorption analysis, 85 ° / ₀ of the desired 4.22-ergostene-3-one and only traces of the starting material. It is extracted with 135 cm ^{3 of} hot ethyl acetate. The insoluble potassium acetate is removed by filtration and the filtrate is cooled. The precipitated crystalline product is collected on the filter and ^{recrystallized twice from 30 cm 3 of} ethyl acetate each time. The yield of pure 4,22-ergostadien-3-one with a melting point of 128 to 132 ⁰ , [a] ² _D * + 43 ° (in chloroform) is 17.5 g, corresponding to 70% of theory. The infrared absorption spectra correspond to the structure of this compound, since they confirm the presence of a conjugated keto group and double bond and the absence of a hydroxyl group.

Analyse für C₂₈H₄₄O:Analysis for C ₂₈ H ₄₄ O:

berechnet .... C 84,79,
gefunden .... C 85,04,calculated .... C 84.79,
found .... C 85.04,

Example 2

H 11,17;
H 11,04.H 11.17;
H 11.04.

In einen Hydrierapparat nach Parr (vgl. Organic Synthesis, Coll. Vol. I, 2^nd Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1948, S. 66), der mit einem Hilfsquecksilbermanometer ausgerüstet ist, gibt man eine Suspension aus 80 mg 5%igem Palladium-Kohle-Katalysator in 120 cm³ wasserfreiem Methanol, das 10 mg Kaliumhydroxyd (analysenrein, 85%) enthält und schüttelt zur Reduktion des Katalysators mit Wasserstoff bei einem Druck von 1 bis 2 at. Dann setzt man eine Lösung aus ig (2,54 χ io~³ Mol) 4. 6, 22-Ergostatrien-3-on in 30 cm³ heißem, wasserfreiem Methanol zu. Man läßt auf Zimmertemperatur abkühlen und schüttelt dann mit Wasserstoff unter einem Druck von ι bis 2 at, bis 2,54 χ io~³ Mol Wasserstoff verbraucht sind. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat mit 0,5 cm³ Eisessig angesäuert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbleibende feste Rückstand, der annähernd der theoretischen Menge entspricht, wird mit Äther extrahiert und das unlösliche Kaliumacetat abfiltriert. Nach dem Abdestillieren des Äthers verbleibt ein Rückstand, ' der 8o°/₀ 4, 22-Ergostadien-3-on enthält, wie durch Ultraviolettspektralanalyse festgestellt wurde. DasIn a hydrogenation Parr (see. Organic Synthesis, Coll. Vol. I, 2 ^nd edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1948, p 66), which is equipped with a Hilfsquecksilbermanometer, it is a suspension from 80 mg of 5% palladium-carbon catalyst in 120 cm ^{3 of} anhydrous methanol containing 10 mg of potassium hydroxide (analytically pure, 85%) and shaken to reduce the catalyst with hydrogen at a pressure of 1 to 2 at Solution of ig (2.54 χ io ~ ³ mol) 4. 6, 22-ergostatrien-3-one in 30 cm ^{3 of} hot, anhydrous methanol. It is allowed to cool to room temperature and then shaken with hydrogen under a pressure of ι to 2 atm until 2.54 χ io ^-3 mol of hydrogen are consumed. The catalyst is filtered off, the filtrate is ^{acidified with 0.5 cm 3 of} glacial acetic acid and the solvent is distilled off under reduced pressure. The remaining solid residue, which corresponds approximately to the theoretical amount, is extracted with ether and the insoluble potassium acetate is filtered off. After the ether has been distilled off, a residue remains which contains 80 ° / ₀ 4, 22-ergostadien-3-one, as was determined by ultraviolet spectral analysis. The

.50 Rohprodukt wird in Hexankohlenwasserstoffen (bekannt unter dem Handelsnamen »Skellysolve B<?) gelöst und an einer chromatographischen Säure, die synthetisches Magnesiumsilikat enthält, adsorbiert. Die Elution mit einer Lösung aus 1 % Aceton in »Skellysolve B« ergibt eine 73%ige Ausbeute an 98 °/₀ reinem 4, 22-Ergostadien-3-on, dessen Reinheitsgrad durch Ultraviolettabsorptionsanalyse bestimmt werden kann..50 The crude product is dissolved in hexane hydrocarbons (known under the trade name »Skellysolve B <?) And adsorbed on a chromatographic acid containing synthetic magnesium silicate. Elution with a solution of 1% acetone in "Skellysolve B" results in a 73% yield of 98 ° / ₀ of pure 4, 22-ergostene-3-one, the purity can be determined by ultraviolet absorption analysis.

Example 3

Unter Verwendung der gleichen Apparatur und allgemeinen Arbeitsweise wie im Beispiel 2, aber in Abwesenheit von Kaliumhydroxyd, werden 0,5 g (1,27XiO-³MoI) 4, 6, 22-Ergostatrien-3-on, gelöst in 150 cm³ Äthylacetat, selektiv mit etwa 1,2 Moläquivalenten Wasserstoff in Gegenwart von 2 g o,i°/₀igem Palladium-Kohle-Katalysator umgesetzt. Die Menge des erhaltenen Rohproduktes entspricht " annähernd der theoretischen Menge und enthält, wie durch Ultraviolettabsorptionsanalyse festgestellt wurde, 73 % des gewünschten 4, 22-Ergostadien-3-ons und kein Ausgangstrien. Es wird wie in den vorangehenden Beispielen durch Umkristallisieren ^:i: oder chromatographisch gereinigt.Using the same apparatus and general procedure as in Example 2, but in the absence of potassium hydroxide, 0.5 g (1.27XiO- ³ MoI) 4, 6, 22-ergostatrien-3-one, dissolved in 150 cm ^{3 of} ethyl acetate selectively go with about 1.2 molar equivalents of hydrogen in the presence of 2, i ° / ₀ palladium-on-charcoal catalyst implemented. The amount of the crude product obtained "approximately corresponds to the theoretical amount and contains, as was determined by ultraviolet absorption analysis, 73% of the desired 4,22-ergostadien-3-one and no starting striene. It is recrystallized as in the preceding examples by recrystallization ^{: i:} or purified by chromatography.

Example 4

Nach der gleichen allgemeinen Arbeitsweise wie im Beispiel 2, aber in Abwesenheit von Kaliumhydroxyd, ^;>" werden 2,5 g (6,35 χ io~ ³MoI) 4, 6, 22-Ergostatrien-3-on, gelöst in 150 cm³ Äthylacetat, mit etwa 1 Moläquivalent Wasserstoff in Gegenwart von 0,1 g 5°/₀igem Palladium-Kbhle-Katalysator hydriert. Das in beinahe theoretischer Menge anfallende Rohprodukt ^: ■ enthält nach der Ultraviolettabsorptionsanalyse 71% des gewünschten 4, 22-Ergostadien-3-ons und 4% des Ausgangstriens. Das Dien wird durch Umkristallisieren oder chromatographisch wie in den voran-' gehenden Beispielen gereinigt. · ■Following the same general procedure as in Example 2, but in the absence of potassium ^hydroxide; >"are 2.5 g (6.35 χ io ~ ³ mol) 4, 6, 22-ergostatrien-3-one, dissolved in 150 cm ^{3 of} ethyl acetate, with about 1 molar equivalent of hydrogen in the presence of 0.1 g of 5 ° / hydrogenated ₀ palladium-Kbhle catalyst the resulting in nearly theoretical amount of crude ^product.:. ■ 71% by weight of the desired 4, 22-ergostene-3-one and 4% of Ausgangstriens after the ultraviolet absorption analysis the diene is by recrystallization or chromatography as cleaned in the previous examples. · ■

Example 5

Unter Verwendung der Apparatur und der Arbeitsweise des Beispiels 2 wird eine Lösung aus 1 g (2,54 X io~³Mol) 4, 6, 22-Ergostatrien-3-on in 100 cm³ Methanol, ioocm³Dioxan und 0,15 g Kaliumhydroxyd mit etwa 1 Mol-äquivalent Wasserstoff in Gegenwart von 0,05 g eines 5°/_oigen Palladium-Kohle-Katalysators selektiv hydriert. Das in nahezu theoretischer Menge anfallende Rohprodukt enthält 75 % 4,22-Ergostadien- ..^:· 3-on und 10 °/₀ des Ausgangstriens. Durch Umkristallisieren oder chromatographische Adsorption erhält man, wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben, das reine Dien.Using the apparatus and the procedure of Example 2, a solution of 1 g (2.54 X io ~ ³ mol) 4, 6, 22-ergostatrien-3-one in 100 cm ^{3 of} methanol, ^{100 cm 3 of} dioxane and 0.15 g of potassium hydroxide with about 1 molar equivalent of hydrogen in the presence of 0.05 g of a 5 ° / _o by weight palladium-carbon catalyst selectively hydrogenated. The resulting crude product contains in almost theoretical amount of 75% 4,22-Ergostadien- ^..: · 3-one and 10 ° / ₀ of the Ausgangstriens. As described in the preceding examples, the pure diene is obtained by recrystallization or chromatographic adsorption.

Example 6

Man arbeitet wie im Beispiel 2 und verwendet eine Lösung aus 5 g 4< °\ 22-Ergostatrien-3-on in einer Mischung aus 100 cm³ Methanol und 100 cm³Dioxan, die etwa 0,15 g Kaliumhydroxyd enthält. Man reduziert mit ι Moläquivalent Wasserstoff in Gegenwartvono,i8 g5°/_oigemPalladium-Kohle-Katalysator. Das in etwa der theoretischen Menge anfallende Rohprodukt enthält 82,5 °/₀ 4, 22-Ergostadien-3-on und ii°/₀ des Ausgangstriens. Die Reinigung erfolgt wie in den vorangehenden Beispielen.The procedure is as in Example 2 and a solution of 5 g of 4 <° \ 22-ergostatrien-3-one in a mixture of 100 cm ^{3 of} methanol and 100 cm ^{3 of} dioxane which contains about 0.15 g of potassium hydroxide is used. Is reduced with hydrogen in the molar equivalent ι Gegenwartvono, i8 g5 ° / _o igemPalladium carbon catalyst. The resulting in approximately the theoretical amount crude product contains 82.5 ° / ₀ 4, 22-ergostene-3-one and ii ° / ₀ of the Ausgangstriens. The cleaning is carried out as in the previous examples.

Example 7

Man arbeitet, wie im Beispiel 2 beschrieben, und reduziert selektiv eine Lösung aus 1 g 4, 6, 22-Ergo- . ■ statrien in 200 cm³ Methanol mit 1 Moläquivalent Wasserstoff in Gegenwart von 80 mg 5°/_oigem Palladium-Kohle-Katalysator. Das in annähernd theo- ' retischer Ausbeute anfallende Rohprodukt enthält, wie die Ultraviolettspektralanalyse zeigt, 65% 4, 22-Ergostadien-3-on und 6,5 °/₀ des Ausgangstriens. Durch Umkristallisieren oder Chromatographie erhält man das reine Produkt.The procedure is as described in Example 2 and a solution of 1 g of 4, 6, 22-Ergo- is selectively reduced. ■ statrien in 200 cm ³ of methanol with 1 molar equivalent of hydrogen in the presence of 80 mg of 5 ° / _o palladium-carbon catalyst. Contains the resulting in approximately theo- 'retischer yield crude product as the Ultraviolettspektralanalyse shows, 65% of 4, 22-ergostene-3-one and 6.5 ° / ₀ of the Ausgangstriens. The pure product is obtained by recrystallization or chromatography.

609 514/512609 514/512

U 2191 JVb/12 οU 2191 JVb / 12 ο

Example 8

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 7 erhält man unter Zusatz verschiedener Basen in wechselnder Menge folgende Ergebnisse: Mit 80 mg Kaliumhydroxyd enthält das Rohprodukt 76 % 4, 22-Ergostadien-3-on und 9,8% 4, 6, 22-Ergostatrien-3-on; mit 20 mg Natriumhydroxyd enthält das Rohprodukt 76,7% des Diens und 5,6% Trien; mit 80 mg NatriumhydrQxyd enthält das Rohprodukt 76,5 °/₀ Dien und 2,7 °/₀ Trien. Erhöht man die Menge des' Natriumhydroxyds auf 140 mg, so erhält man ein Rohprodukt, das 73 % Dien und 4,2 °/₀ Trien enthält. In allen Fällen entspricht die Ausbeute an Rohprodukt etwa der theoretischen. Die Reinigung der Rohprodukte erfolgt wie in denFollowing the procedure of Example 7 with the addition of various bases in varying amounts, the following results are obtained: With 80 mg of potassium hydroxide, the crude product contains 76% 4, 22-ergostadien-3-one and 9.8% 4, 6, 22-ergostatriene-3 -on; with 20 mg of sodium hydroxide the crude product contains 76.7% of the diene and 5.6% of triene; with 80 mg NatriumhydrQxyd the crude product contains 76.5 ° / ₀ diene and 2.7 ° / ₀ triene. Increasing the amount of the 'Natriumhydroxyds to 140 mg, we obtain a crude product which 73% diene and 4.2 ° / ₀ contains triene. In all cases the yield of crude product corresponds approximately to the theoretical one. The raw products are cleaned as in the

!5 vorangehenden Beispielen.! 5 previous examples.

Example 9

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wird das 4, 6-Androstadien-i7-ol-3-on (Wettstein, HeIv.Chim. Acta, Bd. 23, 1940, S. 388), gelöst in Kaliumhydroxyd enthaltendem Methanol, mit Wasserstoff in Gegenwart von 5°/_oigem Palladium-Kohle-Katalysator selektiv hydriert, wobei man in hoher Ausbeute Testosteron erhält.Following the procedure of Example 1, the 4,6-androstadien-i7-ol-3-one (Wettstein, HeIv.Chim. Acta, Vol. 23, 1940, p. 388), dissolved in methanol containing potassium hydroxide, with hydrogen in of selectively hydrogenated presence of 5 ° / _o palladium-carbon catalyst to obtain high yield in testosterone.

Example 10

Eine Lösung aus 4, 6-Androstadien-i7-ol-3-on-acetat (Wettstein, HeIv. Chim. Acta, Bd. 23, 1940, S. 388; Meystre und Wettstein, Experientia, Bd. 2, 1946, S. 408) in Äthylacetat wird nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 mit Wasserstoff in Gegenwart eines 5%igen Pälladium-Kohle-Katalysators selektiv hydriert. Man erhält Testosteronacetet in hoher Ausbeute.A solution of 4,6-androstadien-i7-ol-3-on-acetate (Wettstein, HeIv. Chim. Acta, Vol. 23, 1940, p. 388; Meystre and Wettstein, Experientia, Vol. 2, 1946, p. 408) in ethyl acetate is according to the method of Example 2 is selectively hydrogenated with hydrogen in the presence of a 5% palladium-carbon catalyst. Man receives testosterone acetate in high yield.

Example 11

Man arbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben, und reduziert die 6-ständige Doppelbindung des 4, 6-Pregnadien-3, 20-dions (Wettstein, HeIv. Chim. Acta, Bd. 23, 1940, S. 388; Meystre und Wettstein, Experientia, Bd. 2, 1946, S. 408) selektiv, wobei man Progesteron in hoher Ausbeute erhält.The procedure is as described in Example 1, and the 6-position double bond of the 4, 6-pregnadiene-3, 20-dions (Wettstein, HeIv. Chim. Acta, Vol. 23, 1940, p. 388; Meystre and Wettstein, Experientia, Vol. 2, 1946, p. 408) selectively, whereby progesterone is obtained in high yield.

Example 12

4, 6-Pregnadien-2i-ol-3, 20-dion (Wettstein, HeIv. Chim. Acta, Bd. 23,1940, S. 388; Meystre und Wettstein, Experientia, Bd. 2, 1946, S. 408), wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 in ausgezeichneter Ausbeute zum 4"Pregnen-2i-ol-3,20-dion (Desoxycorticosteron) reduziert.4,6-Pregnadien-2i-ol-3, 20-dione (Wettstein, HeIv. Chim. Acta, Vol. 23, 1940, p. 388; Meystre and Wettstein, Experientia, Vol. 2, 1946, p. 408), according to the process of Example 1 in excellent yield to 4 "pregnen-2i-ol-3,20-dione (deoxycorticosterone) reduced.

Example 13

Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wird, die 6-ständige Doppelbindung des 4, 6-Pregnadien-2i-ol-3, 20-dion-acetats (Wettstein, HeIv. Chim. Acta, Bd. 23, 1940, S. 388;· Meystre und Wettstein, Experientia, Bd. 2, 1946, S. 408) selektiv reduziert, wobei man in hoher Ausbeute das 4-Pregnen-2i-ol-3, 20-dion-acetat erhält.Following the procedure of Example 2, the 6-position double bond of 4, 6-Pregnadien-2i-ol-3, 20-dione acetate (Wettstein, HeIv. Chim. Acta, Vol. 23, 1940, p. 388; Meystre and Wettstein, Experientia, Vol. 2, 1946, p. 408) selectively reduced, the 4-pregnen-2i-ol-3, 20-dione acetate is obtained.

Example 14

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird die 6-ständige Doppelbindung des 4, 6-Pregnadien-i7a, 21-diol-3, 11, 20-trions (Mattox und Kendall, Journ. Biol. Chem., Bd. 188, 1951, S. 287) selektiv reduziert. Man erhält das 4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, 11, 20-trion in ausgezeichneter Ausbeute.Following the procedure of Example 1, the 6-position double bond of 4, 6-pregnadiene-i7a, 21-diol-3, 11, 20-trions (Mattox and Kendall, Journ. Biol. Chem., Vol. 188, 1951, p. 287) selectively reduced. The 4-pregnene-i7a, 2i-diol-3, 11, 20-trione is obtained in excellent yield.

Example 15

Durch selektive Reduktion der 6-ständigen Doppelbindung des4, 6-Pregnadien-i7a, 2i-diol-3,11,20-trion-21-acetats erhält man nach dem Verfahren des Beispiels 2 das 4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3,11, 20-trion-21-acetat in hoher Ausbeute.By selective reduction of the 6-position double bond des4, 6-pregnadiene-i7a, 2i-diol-3,11,20-trione-21-acetate 4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3,11, 20-trione-21-acetate is obtained by following the procedure of Example 2 in high yield.

Example 16

6-Dehydrocholestenon (Z. Physiol. Chem., Bd. 245, 1936, S. 80) wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 in hoher Ausbeute selektiv zum Cholestenon hydriert.6-Dehydrocholestenone (Z. Physiol. Chem., Vol. 245, 1936, p. 80) is prepared by the method of Example 1 Selectively hydrogenated to the cholestenone in high yield.

Example 17

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 hydriert man die 6-ständige Doppelbindung des 4, 6-Pregnadieniia - öl - 3, 20 - dions (USA.-Patentschrift 2 602 769) selektiv in hoher Ausbeute zum iia-Oxyprogesteron.The 6-position double bond of 4,6-Pregnadieniia is hydrogenated by the procedure of Example 1 - Oil - 3, 20 - dione (US Pat. No. 2,602,769) selectively in high yield to iia-oxyprogesterone.

Example 18

4, 6-Pregnadien-na-ol-3, 20-dion-ii-acetat (USA.Patentschrift 2 602 769) wird nach dem Verfahren des Beispiels 2 selektiv in hoher Ausbeute zum iia-Acetoxyprogesteron hydriert.4,6-Pregnadien-na-ol-3, 20-dione-ii-acetate (U.S. Patent 2,602,769) is selectively converted to iia-acetoxyprogesterone in high yield using the procedure of Example 2 hydrogenated.

Claims

Patent claims:

1. Process for the preparation of in 4-position unsaturated 3-keto steroids by selective reduction of the 6 (7) double bond of 3-keto steroids unsaturated in the 4- and 6-positions with hydrogen in the presence of a noble metal catalyst the 8th group of the Periodic Table and a solvent, characterized in that that one in the 4- and 6-position unsaturated 3-ketosteroid in the presence of a palladium catalyst and preferably in the presence of an alkali metal hydroxide of about 0.9 to 1.2 moles Hydrogen treated.

2. The method according to claim 1, characterized in that that a prereduced palladium catalyst is used. .

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that there are 4,6, 22-ergostatrien-3-one, 4,6-androstadiene-17-oil-3-one, 4, 6-pregnadiene-17a, 2i-diol-3, 11, 20-trione, 6-dehydrocholesten-3-one or 4, 6-Pregnadien-na-ol-3, 20-dione as starting compounds used.