Procédé de préparation de trans-2-dichlorométhyl-4-carbalcoxy-5-(p-nitro-phényl)-oxazolines La présente invention a pour objet un pro cédé de préparation de D- ou L-trans-2-di- chlorométhyl- 4 -carbalcoxy-5-(p-nitro-phényl)- oxazolines répondant à la formule
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où R est un radical alcoyle ;
ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir ensemble du p-nitro-benzaldéhyde, un glycocollate d'al coyle et au moins un composé comportant un atome d'hydrogène mobile, de manière à ob tenir le racémique du thréo-p-(p-nitro-phényl)- sérinate d'alcoyle, qu'on traite ce dernier par l'acide lactique pour obtenir le lactate d'un au moins des énantiomorphes<I>D</I> et<I>L</I> du thréo-p-(p-nitro-phényl)
-sérinate d'alcoyle et que l'on condense ce lactate avec un imino- éther de formule
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où RI est un radical alcoyle inférieur ou avec un sel d'un tel imino-éther. Les produits obtenus sont des antibioti ques de synthèse dont les uns sont connus et les autres sont nouveaux.
Les f-(p-nitro-phényl)-sérinates d'alcoyle existent sous forme de deux diastéréoisomères désignés par thréo et érythro, ou, suivant une autre notation conventionnelle, par pseudo ('Y) et allo respectivement.
L'isomère thréo est caractérisé par une configuration identique à celle de la thréonine, tandis que l'isomère érythro est caractérisé par une con figuration identique à celle de 1'allo-thréonine. Ils existent également sous forme d'isomères optiques, désignés par les symboles D et <I> L</I> , le symbole<I> DL </I> désignant le com posé racémique correspondant ;
la configura tion optique a été établie par rapport à la sérine. Lorsque les désignations utilisées ne sont accompagnées d'aucun signe particulier, il faut les considérer comme représentant aussi bien les composés racémiques que ceux qui sont optiquement actifs. De plus, les signes (-l-) et (-) indiquent que les composés aux quels ils s'appliquent sont respectivement dextrogyres ou lévogyres.
Pour effectuer le premier stade du procédé, c'est-à-dire la réaction aboutissant au thréo- P-(p-nitro-phényl)-sérinate d'alcoyle, on peut opérer de trois manières différentes A. Condenser l'aldéhyde p-nitro-benzoï- que avec un glycocollate d'alcoyle en propor tion stoecbiométrique, en présence d'un com posé du type HX comportant un atome d'hy drogène mobile, dont la nature sera précisée plus loin.
B. Faire réagir tout d'abord l'aldéhyde p-nitro-benzoïque avec un composé du type HY comportant un atome d'hydrogène mo bile, dont la nature sera précisée plus loin, pour obtenir un composé de formule
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et faire réagir ensuite le composé ainsi obtenu avec un excès d'un glycocollate d'alcoyle.
C. Traiter l'aldéhyde p-nitro-benzoïque par un glycocollate d'alcoyle, en proportion stoechiométrique, de manière à former et à isoler un N-(a-hydroxy-p-nitrobenzyl)-glycocol- lare d'alcoyle répondant à la formule sui vante
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et traiter ce produit par un composé du type HX comportant un atome d'hydrogène mo bile, comme indiqué ci-dessus.
Les détails opératoires et les conditions relatives à chacune de ces trois voies seront indiqués plus loin.
Au second stade du procédé, le racémique du thréo-p-(p-nitro-phényl)-sérinate d'alcoyle est traité par l'acide lactique, pour obtenir les lactates des énantiomorphes D et L de ce com posé. En général, on opère en solution et, par cristallisation de la solution obtenue, on peut séparer le lactate d'un des énantiomorphes du thréo-p-(p-nitro-phényl)-sérinate d'alcoyle, le lactate de l'autre énantiomorphe restant dans la solution initiale et dans les eaux- mères de cristallisation. Si besoin est,
on puri fie le lactate obtenu par recristallisation. Le troisième stade du procédé consiste à condenser au moins un des lactates des énan- tiomorphes <I>D</I> et<I>L</I> du thréo-p-(p-nitro-phé- nyl)-sérinate d'alcoyle avec un imino-éther de formule
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où RI est un radical alcoyle inférieur, ou avec un sel d'un tel imino-éther, pour obtenir une D- ou L-trans-2-dichlorométhyl-4-carbalcoxy- 5-(p-nitro-phényl)-oxazohne répondant à la formule suivante
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Le composé du type HX,
mentionné ci- dessus au sujet du premier stade du procédé (manières A et C), doit comporter un atome d'hydrogène mobile. Des composés de nature très diverses répondent à cette définition. En principe, l'atome d'hydrogène mobile peut être un atome d'hydrogène d'un groupe amino, hy- droxy phénolique ou carboxyle ou un atome d'hydrogène fixé sur un atome de carbone, lui-même directement relié à un groupe car- balcoxy, carbonyle ou nitrile ou deux de ces groupes à la fois.
A titre d'exemple de ces composés, on peut citer : le phénol, l'aniline, un malonate d'alcoyle. Cependant, il faut se garder de généraliser exagérément, car les composés présentant un atome d'hydrogène mobile ne conviennent pas tous ;
ainsi, par exemple, avec le nitro-méthane ou l'acide acétique, on n'obtiendrait pas la formation de DL-thréo-p-(p-nitro-phényl)-sérinate d'alcoyle, mais, au contraire, de N-(p-nitro-benzylidène)- glycocollate du type suivant
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Le composé du type HY, mentionné ci- dessus, au sujet de la manière B d'effectuer le premier stade du procédé, doit, lui aussi, com porter un atome d'hydrogène mobile.
Toute fois, les composés de ce type sont limités à ceux qui sont susceptibles de réagir avec la fonction carbonyle de l'aldéhyde p-nitro-ben- zoïque. Parmi eux, on peut citer, à titre d'exemple, l'aniline.
Par réaction entre ce composé HY et l'al Les trois voies A, B et C précitées peuvent ci-après
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Dans ces équations,<I>Ar</I> désigne le groupe
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Conformément à la voie A, on fait réagir, sur une molécule d'aldéhyde p-nitrobenzoïque, une molécule de glycocollate d'alcoyle en pré sence de 0,1 à 1 molécule d'un composé du type HX défini ci-dessus.
Pour opérer d'après la voie B, on fait ré agir, sur une molécule d'aldéhyde p-nitroben- zoïque, une molécule de réactif du type HY également défini ci-dessus. On obtient ainsi un composé de formule générale
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On soumet ensuite ce composé à l'action d'au moins une molécule de glycocollate d'al coyle, soit seul, soit avec un solvant appro prié.
Suivant la voie C, on fait réagir, sur une molécule d'aldéhyde p-nitrobenzoïque, une déhyde p-nitro-benzoïque, on obtient un com posé de formule
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dans laquelle Y peut être un radical
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être schématisées par le groupe d'équations molécule de glycocollate d'alcoyle. Le composé intermédiaire formé est isolé et on le traite par une proportion d'un réactif du type HX défini plus haut, variant entre 0,1 et 1 molé cule.
Toutes les opérations de l'une ou l'autre de ces trois voies peuvent être effectuées en présence ou en absence d'un solvant convena ble, toutefois, pour isoler le DL-thréo-p-(p- nitro-phényl)-sérinate d'alcoyle formé, il est en tout cas avantageux de faire usage d'un solvant dans lequel les produits secondaires apparus au cours de la réaction se dissolvent facilement, tandis que le DL-thréo-p-(p-nitro-phényl)- sérinate d'alcoyle n'est que faiblement solu ble. Les solvants auxquels on peut, de ce fait, accorder la préférence sont l'éther, le dioiane, le benzène, l'alcool.
Le racémique peut être obtenu à l'état libre ou sous forme de sel. Dans ce dernier cas, on l'obtient de façon tout à fait usuelle en traitant le sérinate par l'acide désiré au sein d'un solvant tel que l'eau, l'alcool, l'éther et d'autres. Lors de la mise en oeuvre du procédé faisant l'objet de l'invention, on opère un dé doublement optique du racémique DL-thréo- fi-(p-nitro phényl)-sérinate d'alcoyle.
La mé thode originale mise en jeu pour ce dédou blement consiste à traiter le racémique du composé aminé par l'acide lactique, soit par la forme D-(-), soit par la forme L-(+), ou par. un mélange en diverses proportions de l'acide DL-lactique racémique avec l'un de ces deux énantiomorphes. On peut utiliser un acide lactique tel qu'il en existe dans le com merce et préparé à partir de différents com posés naturels.
Un tel produit est, en général, constitué par l'acide DL-lactique contenant une proportion variable d'un des deux énan tiomorphes D- ou L-lactique dont la nature et la proportion dépendent de la nature du com posé naturel à partir duquel il a été préparé et de la méthode de préparation utilisée. Un tel acide lactique est souvent souillé d'impure tés qui, si elles n'influent pas sur la marche du dédoublement d'un composé aminé racémique, peuvent modifier son pouvoir rotatoire et même, parfois, en inverser le sens.
C'est ainsi qu'il est souvent difficile de connaître, d'après le seul pouvoir rotatoire, la nature de l'énan- tiomorphe (D ou L) ôptiquement actif ac compagnant l'acide racémique ; pour ce faire, il est nécessaire, dans certains cas, de procé der au dosage de l'acide lactique total con tenu dans le mélange et de déterminer la te neur en impuretés, telles que, par exemple, l'acide lactyl-lactique, pouvant présenter un pouvoir rotatoire.
Il est donc avantageux d'utiliser soit l'acide D-lactique, soit l'acide L-lactique opti- quement purs, soit un acide<I>DL</I> lactique enri chi en l'un des deux énantiomorphes <I>D</I> ou<I>L.</I>
Pour effectuer le dédoublement, on peut procéder de plusieurs manières et, en particu lier, en utilisant un des modes de mise en oeu- vre suivants 1o On traite, en présence d'un solvant appro prié, tel que l'eau, le DL-thréo-p-(p-nitro- phényl)-sérinate d'alcoyle par au moins un équivalent moléculaire d'acide<I>D-</I> ou<I>L-</I> lactique, ou un sel du DL-thréo-p-(p-nitro- phényl)
-sérinate d'alcoyle par au moins un équivalent moléculaire d'un sel de l'acide D- ou L-lactique. Le mélange obtenu est ensuite séparé par cristallisation, dans le même solvant, en deux D- ou L-lactates isomères qui contiennent chacun l'un des énantiomorphes<I>D</I> ou -L du thréo-fl-(p- nitro-phényl)-sérinate d'alcoyle.
2o On traite, en présence d'un solvant appro prié, tel que l'eau, le DL-tbréo-p-(p-nitro- phényl)-sérinate d'alcoyle ou un de ses sels, ou un mélange de ce composé et d'un de ses sels, par moins d'un équivalent mo léculaire d'acide lactique (généralement un demi-équivalent). Le mélange obtenu four nit, par cristallisation, dans le même sol vant, le lactate d'un des énantiomorphes du composé aminé, l'autre énantiomorphe restant en solution soit à l'état d'amine libre, soit à l'état de sel.
En opérant comme indiqué ci-dessus, seul le premier énantiomorphe, dont le lactate est moins soluble, peut être obtenu à l'état pur, l'autre étant souillé de racémique. Pour remé dier à cet état de choses, en peut, soit cristal liser le lactate de l'énantiomorphe le plus so luble dans un solvant dans lequel sa solubi lité est diminuée par rapport à celle du pre mier énantiomorphe,
soit de préférence isoler le racémique enrichi en second énantiomor- phe et le traiter par un acide lactique ayant la configuration inverse de celle de l'acide lac tique employé dans la première séparation. C'est alors le lactate du second énantiomorphe qui est le moins soluble et celui-ci peut ainsi être obtenu à l'état pur.
Une telle façon de procéder est particu lièrement avantageuse lorsqu'on opère avec des acides lactiques enrichis respectivement en énantiomorphes<I>D</I> ou<I>L,</I> et permet d'établir un processus continu de dédoublement en al ternant systématiquement la nature des acides lactiques utilisés et en ajoutant chaque fois à l'énantiomorphe dont le lactate est le plus so luble un poids de DL-thréo-p-(p-nitro-phényl)- sérinate d'éthyle égal à celui de l'énantiomor- phe pur isolé à partir da lactate le moins so luble.
L'acide lactique qui peut être récupéré du lactate le moins soluble est constitué par un des énantiomorphes D- ou L-lactiques purs, et peut être employé dans des dédoublements ultérieurs.
Quant à la troisième phase du procédé selon l'invention, son objet est de transformer le ou les énantiomorphes du thréo-p-(p-nitro- phényl)-sérinate d'alcoyle, sous forme de lac tate, en oxazoline. Cette transformation est effectuée par condensation entre ledit lactate et un imino-éther de la formule indiquée ou l'un de ses sels, à une température comprise, de préférence, entre 15 et 800 C. La conden sation peut intervenir en présence ou non d'un solvant organique convenable tel que le di- oxane, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, etc.
On effectue de préférence cette condensation La réaction peut être schématisée de la façon suivante
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Une prise de 12,8 g du produit intermé diaire représenté ci-dessus a été traitée option- nellement par 9,3g d'aniline, 9,4 g de phé nol, 16g de malonate d'éthyle (composés du type HX)
. Le mélange formé par l'un de ces On peut représenter schématiquement cette réaction \de la façon suivante
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On peut aussi effectuer l'opération sans isoler le produit intermédiaire N-(a-hydroxy- p-nitrobenzyl)-glycocollate d'éthyle.
Dans ce cas, on fait réagir directement l'aldéhyde p-nitro- benzoïque avec un des trois composés du type HX, cités ci-dessus, non sans les avoir préala blement mélangés avec 11 cm3 de glycocollate d?éthyle. avec le lactate et l'imino-éther libre.
On peut aussi effectuer cette- condensation en faisant intervenir des proportions équimoléculaires du lactate et d'un sel de l'imino-éther, en présence d'un composé alcalin, lequel peut être l'imino- éther libre lui-même, utilisé en excès.
L'exemple qui suit illustre une forme de mise en aeuvre du procédé, objet de l'inven tion.
<I>Exemple</I> On a trituré 15,1 g d'aldéhyde p-nitro- benzoïque avec 11 cm3 de glycocollate d'éthyle. Le mélange s'est pris en masse très rapide ment. On l'a additionné d'éther et les cristaux ont été essorés ; après cristallisation dans l'éther, on a obtenu le N-(a-hydroxy-p-nitro- benzyl)-glycocollate d'éthyle fondant à 64o C. Ce produit intermédiaire est instable.
trois réactifs avec ledit produit intermédiaire a été additionné d'éther et chauffé pendant une minute au bain-marie. Après refroidisse ment, on a obtenu du DL-thréo-p-(p-nitro- phényl)-sérinate d'éthyle cristallisé. On peut effectuer cette même opération en faisant agir sur l'aldéhyde p-nitrobenzoïque ces réactifs dans l'ordre inverse, c'est-à-dire un des trois composés du type HX et ensuite les 11 cm3 de glycocollate d'éthyle.
2,5 g de DL-thréo-p-(p-nitro-phényl)-séri- nate d'éthyle ainsi obtenu ont été mis en sus pension dans environ 10 cm3 d'eau tiède et le mélange est additionné de 1,5 cmS d'acide D- (=)-lactique à 70 % environ. Le mélange a été agité jusqu'à dissolution complète, aban donné à la température ambiante (environ 20 C) pendant 48 heures, puis essoré.
Les cristaux ainsi obtenus ont été recristallisés dans l'eau ; le D-lactate de L-thréo-p-(p-nitro- phényl)-sérinate d'éthyle obtenu présentait un PF de 135 - 136- C, [ a ] n = -I- <B><I>50</I></B> ( 20) (c = 4, méthanol).
Le chlorhydrate de ce composé peut être obtenu comme suit 0,85 g de ce composé a été dissous dans 5 cm3 environ d'une solution alcoolique con tenant environ 0,2 g d'acide chlorhydrique et la solution a été additionnée d'environ 50 cm3 d'éther.
Le précité a été essoré et recristallisé La réaction peut être schématisée de la façon suivante
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L'autre énantiomorphe (D) peut être uti lisé comme suit pour la préparation du même isomère de l'oxazoline Dans 100 cm3 de glycocollate d'éthyle fraî chement distillé, on a dissous 5 g de D-(-) thréo-p-(p-nitro-phényl)-sérinate d'éthyle ob tenu par l'action de l'ammoniaque sur le L- lactate de D-thréo-p-(p-nitro-phényl)-sérinate d'éthyle. On a laissé reposer la solution pen dant 24 à 48 heures.
On a ensuite évaporé les trois quarts du glycocollate d'éthyle sous un vide d'environ 10 mm et on a additionné le résidu d'éther. Les cristaux formés ont été recueillis et recristallisés dans le dioxane, ce qui a fourni 4 g de DL-thréo-p-(p-nitro-phényl)-sé- dans un mélange d'alcool et d'éther. Le chlor- hydrate de L-thréo-p-(p-nitro-phényl)-sérinate d'éthyle ainsi obtenu présentait un PF de 147 148- C, [a ] ô = 21- ( 20)<I>(c = 4, n</I> HCi).
2,9 g de lactate de L-thréo-p-(p-nitro-phé- nyl)-sérinate d'éthyle sont additionnés de 2 cm,' de dioxane et de 1,6 g de chlorhydrate d'imi- no-dichloracétate de méthyle bouillant à 56 580 C sous 18 mm.
Le mélange réactionnel est maintenu à la température de 35,1 C pendant 45 minutes en agitant. Après refroidissement, on ajoute de l'éther anhydre et on filtre. L'évaporation des solvants du filtrat sous pression réduite laisse une huile qui est constituée de L-(-I-)-trans-2- dichlorométhyl - 4 -carbéthoxy-5-p-nitro-phényl- oxazoline. rinate d'éthyle présentant un point de fusion de 131o C.
Pour effectuer le dédoublement du racé mique ainsi obtenu, en antipodes optiques D et L, on a opéré de la même manière qu'il a été indiqué ci-dessus. Par une suite d'opéra tions de racémisation et de dédoublement suc cessives semblables à celle qui vient d'être décrite, on est parvenu ensuite à transformer la totalité de l'énantiomorphe D en son anti pode L.
Pour préparer les dérivés de L-trans-oxa- zoline correspondants, on a condensé 1e lac tate de cet antipode L avec un imino-éther approprié, de la même manière que cela a été décrit ci-dessus.