Procédé de préparation de trans-2-dichlorométhyl-4-carbalcoxy-5-(p-nitro-phényl)-oxazolines La présente invention a pour objet un pro cédé de préparation de D- ou L-trans-2-di- chlorométhyl- 4 -carbalcoxy-5-(p-nitro-phényl)- oxazolines répondant à la formule
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où R est un radical alcoyle ;
ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir ensemble du p-nitro-benzaldéhyde, un glycocollate d'al coyle et au moins un composé comportant un atome d'hydrogène mobile, de manière à ob tenir le racémique du thréo-p-(p-nitro-phényl)- sérinate d'alcoyle, qu'on traite ce dernier par l'acide lactique pour obtenir le lactate d'un au moins des énantiomorphes<I>D</I> et<I>L</I> du thréo-p-(p-nitro-phényl)
-sérinate d'alcoyle et que l'on condense ce lactate avec un imino- éther de formule
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où RI est un radical alcoyle inférieur ou avec un sel d'un tel imino-éther. Les produits obtenus sont des antibioti ques de synthèse dont les uns sont connus et les autres sont nouveaux.
Les f-(p-nitro-phényl)-sérinates d'alcoyle existent sous forme de deux diastéréoisomères désignés par thréo et érythro, ou, suivant une autre notation conventionnelle, par pseudo ('Y) et allo respectivement.
L'isomère thréo est caractérisé par une configuration identique à celle de la thréonine, tandis que l'isomère érythro est caractérisé par une con figuration identique à celle de 1'allo-thréonine. Ils existent également sous forme d'isomères optiques, désignés par les symboles D et <I> L</I> , le symbole<I> DL </I> désignant le com posé racémique correspondant ;
la configura tion optique a été établie par rapport à la sérine. Lorsque les désignations utilisées ne sont accompagnées d'aucun signe particulier, il faut les considérer comme représentant aussi bien les composés racémiques que ceux qui sont optiquement actifs. De plus, les signes (-l-) et (-) indiquent que les composés aux quels ils s'appliquent sont respectivement dextrogyres ou lévogyres.
Pour effectuer le premier stade du procédé, c'est-à-dire la réaction aboutissant au thréo- P-(p-nitro-phényl)-sérinate d'alcoyle, on peut opérer de trois manières différentes A. Condenser l'aldéhyde p-nitro-benzoï- que avec un glycocollate d'alcoyle en propor tion stoecbiométrique, en présence d'un com posé du type HX comportant un atome d'hy drogène mobile, dont la nature sera précisée plus loin.
B. Faire réagir tout d'abord l'aldéhyde p-nitro-benzoïque avec un composé du type HY comportant un atome d'hydrogène mo bile, dont la nature sera précisée plus loin, pour obtenir un composé de formule
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et faire réagir ensuite le composé ainsi obtenu avec un excès d'un glycocollate d'alcoyle.
C. Traiter l'aldéhyde p-nitro-benzoïque par un glycocollate d'alcoyle, en proportion stoechiométrique, de manière à former et à isoler un N-(a-hydroxy-p-nitrobenzyl)-glycocol- lare d'alcoyle répondant à la formule sui vante
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et traiter ce produit par un composé du type HX comportant un atome d'hydrogène mo bile, comme indiqué ci-dessus.
Les détails opératoires et les conditions relatives à chacune de ces trois voies seront indiqués plus loin.
Au second stade du procédé, le racémique du thréo-p-(p-nitro-phényl)-sérinate d'alcoyle est traité par l'acide lactique, pour obtenir les lactates des énantiomorphes D et L de ce com posé. En général, on opère en solution et, par cristallisation de la solution obtenue, on peut séparer le lactate d'un des énantiomorphes du thréo-p-(p-nitro-phényl)-sérinate d'alcoyle, le lactate de l'autre énantiomorphe restant dans la solution initiale et dans les eaux- mères de cristallisation. Si besoin est,
on puri fie le lactate obtenu par recristallisation. Le troisième stade du procédé consiste à condenser au moins un des lactates des énan- tiomorphes <I>D</I> et<I>L</I> du thréo-p-(p-nitro-phé- nyl)-sérinate d'alcoyle avec un imino-éther de formule
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où RI est un radical alcoyle inférieur, ou avec un sel d'un tel imino-éther, pour obtenir une D- ou L-trans-2-dichlorométhyl-4-carbalcoxy- 5-(p-nitro-phényl)-oxazohne répondant à la formule suivante
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Le composé du type HX,
mentionné ci- dessus au sujet du premier stade du procédé (manières A et C), doit comporter un atome d'hydrogène mobile. Des composés de nature très diverses répondent à cette définition. En principe, l'atome d'hydrogène mobile peut être un atome d'hydrogène d'un groupe amino, hy- droxy phénolique ou carboxyle ou un atome d'hydrogène fixé sur un atome de carbone, lui-même directement relié à un groupe car- balcoxy, carbonyle ou nitrile ou deux de ces groupes à la fois.
A titre d'exemple de ces composés, on peut citer : le phénol, l'aniline, un malonate d'alcoyle. Cependant, il faut se garder de généraliser exagérément, car les composés présentant un atome d'hydrogène mobile ne conviennent pas tous ;
ainsi, par exemple, avec le nitro-méthane ou l'acide acétique, on n'obtiendrait pas la formation de DL-thréo-p-(p-nitro-phényl)-sérinate d'alcoyle, mais, au contraire, de N-(p-nitro-benzylidène)- glycocollate du type suivant
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Le composé du type HY, mentionné ci- dessus, au sujet de la manière B d'effectuer le premier stade du procédé, doit, lui aussi, com porter un atome d'hydrogène mobile.
Toute fois, les composés de ce type sont limités à ceux qui sont susceptibles de réagir avec la fonction carbonyle de l'aldéhyde p-nitro-ben- zoïque. Parmi eux, on peut citer, à titre d'exemple, l'aniline.
Par réaction entre ce composé HY et l'al Les trois voies A, B et C précitées peuvent ci-après
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Dans ces équations,<I>Ar</I> désigne le groupe
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Conformément à la voie A, on fait réagir, sur une molécule d'aldéhyde p-nitrobenzoïque, une molécule de glycocollate d'alcoyle en pré sence de 0,1 à 1 molécule d'un composé du type HX défini ci-dessus.
Pour opérer d'après la voie B, on fait ré agir, sur une molécule d'aldéhyde p-nitroben- zoïque, une molécule de réactif du type HY également défini ci-dessus. On obtient ainsi un composé de formule générale
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On soumet ensuite ce composé à l'action d'au moins une molécule de glycocollate d'al coyle, soit seul, soit avec un solvant appro prié.
Suivant la voie C, on fait réagir, sur une molécule d'aldéhyde p-nitrobenzoïque, une déhyde p-nitro-benzoïque, on obtient un com posé de formule
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dans laquelle Y peut être un radical
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être schématisées par le groupe d'équations molécule de glycocollate d'alcoyle. Le composé intermédiaire formé est isolé et on le traite par une proportion d'un réactif du type HX défini plus haut, variant entre 0,1 et 1 molé cule.
Toutes les opérations de l'une ou l'autre de ces trois voies peuvent être effectuées en présence ou en absence d'un solvant convena ble, toutefois, pour isoler le DL-thréo-p-(p- nitro-phényl)-sérinate d'alcoyle formé, il est en tout cas avantageux de faire usage d'un solvant dans lequel les produits secondaires apparus au cours de la réaction se dissolvent facilement, tandis que le DL-thréo-p-(p-nitro-phényl)- sérinate d'alcoyle n'est que faiblement solu ble. Les solvants auxquels on peut, de ce fait, accorder la préférence sont l'éther, le dioiane, le benzène, l'alcool.
Le racémique peut être obtenu à l'état libre ou sous forme de sel. Dans ce dernier cas, on l'obtient de façon tout à fait usuelle en traitant le sérinate par l'acide désiré au sein d'un solvant tel que l'eau, l'alcool, l'éther et d'autres. Lors de la mise en oeuvre du procédé faisant l'objet de l'invention, on opère un dé doublement optique du racémique DL-thréo- fi-(p-nitro phényl)-sérinate d'alcoyle.
La mé thode originale mise en jeu pour ce dédou blement consiste à traiter le racémique du composé aminé par l'acide lactique, soit par la forme D-(-), soit par la forme L-(+), ou par. un mélange en diverses proportions de l'acide DL-lactique racémique avec l'un de ces deux énantiomorphes. On peut utiliser un acide lactique tel qu'il en existe dans le com merce et préparé à partir de différents com posés naturels.
Un tel produit est, en général, constitué par l'acide DL-lactique contenant une proportion variable d'un des deux énan tiomorphes D- ou L-lactique dont la nature et la proportion dépendent de la nature du com posé naturel à partir duquel il a été préparé et de la méthode de préparation utilisée. Un tel acide lactique est souvent souillé d'impure tés qui, si elles n'influent pas sur la marche du dédoublement d'un composé aminé racémique, peuvent modifier son pouvoir rotatoire et même, parfois, en inverser le sens.
C'est ainsi qu'il est souvent difficile de connaître, d'après le seul pouvoir rotatoire, la nature de l'énan- tiomorphe (D ou L) ôptiquement actif ac compagnant l'acide racémique ; pour ce faire, il est nécessaire, dans certains cas, de procé der au dosage de l'acide lactique total con tenu dans le mélange et de déterminer la te neur en impuretés, telles que, par exemple, l'acide lactyl-lactique, pouvant présenter un pouvoir rotatoire.
Il est donc avantageux d'utiliser soit l'acide D-lactique, soit l'acide L-lactique opti- quement purs, soit un acide<I>DL</I> lactique enri chi en l'un des deux énantiomorphes <I>D</I> ou<I>L.</I>
Pour effectuer le dédoublement, on peut procéder de plusieurs manières et, en particu lier, en utilisant un des modes de mise en oeu- vre suivants 1o On traite, en présence d'un solvant appro prié, tel que l'eau, le DL-thréo-p-(p-nitro- phényl)-sérinate d'alcoyle par au moins un équivalent moléculaire d'acide<I>D-</I> ou<I>L-</I> lactique, ou un sel du DL-thréo-p-(p-nitro- phényl)
-sérinate d'alcoyle par au moins un équivalent moléculaire d'un sel de l'acide D- ou L-lactique. Le mélange obtenu est ensuite séparé par cristallisation, dans le même solvant, en deux D- ou L-lactates isomères qui contiennent chacun l'un des énantiomorphes<I>D</I> ou -L du thréo-fl-(p- nitro-phényl)-sérinate d'alcoyle.
2o On traite, en présence d'un solvant appro prié, tel que l'eau, le DL-tbréo-p-(p-nitro- phényl)-sérinate d'alcoyle ou un de ses sels, ou un mélange de ce composé et d'un de ses sels, par moins d'un équivalent mo léculaire d'acide lactique (généralement un demi-équivalent). Le mélange obtenu four nit, par cristallisation, dans le même sol vant, le lactate d'un des énantiomorphes du composé aminé, l'autre énantiomorphe restant en solution soit à l'état d'amine libre, soit à l'état de sel.
En opérant comme indiqué ci-dessus, seul le premier énantiomorphe, dont le lactate est moins soluble, peut être obtenu à l'état pur, l'autre étant souillé de racémique. Pour remé dier à cet état de choses, en peut, soit cristal liser le lactate de l'énantiomorphe le plus so luble dans un solvant dans lequel sa solubi lité est diminuée par rapport à celle du pre mier énantiomorphe,
soit de préférence isoler le racémique enrichi en second énantiomor- phe et le traiter par un acide lactique ayant la configuration inverse de celle de l'acide lac tique employé dans la première séparation. C'est alors le lactate du second énantiomorphe qui est le moins soluble et celui-ci peut ainsi être obtenu à l'état pur.
Une telle façon de procéder est particu lièrement avantageuse lorsqu'on opère avec des acides lactiques enrichis respectivement en énantiomorphes<I>D</I> ou<I>L,</I> et permet d'établir un processus continu de dédoublement en al ternant systématiquement la nature des acides lactiques utilisés et en ajoutant chaque fois à l'énantiomorphe dont le lactate est le plus so luble un poids de DL-thréo-p-(p-nitro-phényl)- sérinate d'éthyle égal à celui de l'énantiomor- phe pur isolé à partir da lactate le moins so luble.
L'acide lactique qui peut être récupéré du lactate le moins soluble est constitué par un des énantiomorphes D- ou L-lactiques purs, et peut être employé dans des dédoublements ultérieurs.
Quant à la troisième phase du procédé selon l'invention, son objet est de transformer le ou les énantiomorphes du thréo-p-(p-nitro- phényl)-sérinate d'alcoyle, sous forme de lac tate, en oxazoline. Cette transformation est effectuée par condensation entre ledit lactate et un imino-éther de la formule indiquée ou l'un de ses sels, à une température comprise, de préférence, entre 15 et 800 C. La conden sation peut intervenir en présence ou non d'un solvant organique convenable tel que le di- oxane, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, etc.
On effectue de préférence cette condensation La réaction peut être schématisée de la façon suivante
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Une prise de 12,8 g du produit intermé diaire représenté ci-dessus a été traitée option- nellement par 9,3g d'aniline, 9,4 g de phé nol, 16g de malonate d'éthyle (composés du type HX)
. Le mélange formé par l'un de ces On peut représenter schématiquement cette réaction \de la façon suivante
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On peut aussi effectuer l'opération sans isoler le produit intermédiaire N-(a-hydroxy- p-nitrobenzyl)-glycocollate d'éthyle.
Dans ce cas, on fait réagir directement l'aldéhyde p-nitro- benzoïque avec un des trois composés du type HX, cités ci-dessus, non sans les avoir préala blement mélangés avec 11 cm3 de glycocollate d?éthyle. avec le lactate et l'imino-éther libre.
On peut aussi effectuer cette- condensation en faisant intervenir des proportions équimoléculaires du lactate et d'un sel de l'imino-éther, en présence d'un composé alcalin, lequel peut être l'imino- éther libre lui-même, utilisé en excès.
L'exemple qui suit illustre une forme de mise en aeuvre du procédé, objet de l'inven tion.
<I>Exemple</I> On a trituré 15,1 g d'aldéhyde p-nitro- benzoïque avec 11 cm3 de glycocollate d'éthyle. Le mélange s'est pris en masse très rapide ment. On l'a additionné d'éther et les cristaux ont été essorés ; après cristallisation dans l'éther, on a obtenu le N-(a-hydroxy-p-nitro- benzyl)-glycocollate d'éthyle fondant à 64o C. Ce produit intermédiaire est instable.
trois réactifs avec ledit produit intermédiaire a été additionné d'éther et chauffé pendant une minute au bain-marie. Après refroidisse ment, on a obtenu du DL-thréo-p-(p-nitro- phényl)-sérinate d'éthyle cristallisé. On peut effectuer cette même opération en faisant agir sur l'aldéhyde p-nitrobenzoïque ces réactifs dans l'ordre inverse, c'est-à-dire un des trois composés du type HX et ensuite les 11 cm3 de glycocollate d'éthyle.
2,5 g de DL-thréo-p-(p-nitro-phényl)-séri- nate d'éthyle ainsi obtenu ont été mis en sus pension dans environ 10 cm3 d'eau tiède et le mélange est additionné de 1,5 cmS d'acide D- (=)-lactique à 70 % environ. Le mélange a été agité jusqu'à dissolution complète, aban donné à la température ambiante (environ 20 C) pendant 48 heures, puis essoré.
Les cristaux ainsi obtenus ont été recristallisés dans l'eau ; le D-lactate de L-thréo-p-(p-nitro- phényl)-sérinate d'éthyle obtenu présentait un PF de 135 - 136- C, [ a ] n = -I- <B><I>50</I></B> ( 20) (c = 4, méthanol).
Le chlorhydrate de ce composé peut être obtenu comme suit 0,85 g de ce composé a été dissous dans 5 cm3 environ d'une solution alcoolique con tenant environ 0,2 g d'acide chlorhydrique et la solution a été additionnée d'environ 50 cm3 d'éther.
Le précité a été essoré et recristallisé La réaction peut être schématisée de la façon suivante
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L'autre énantiomorphe (D) peut être uti lisé comme suit pour la préparation du même isomère de l'oxazoline Dans 100 cm3 de glycocollate d'éthyle fraî chement distillé, on a dissous 5 g de D-(-) thréo-p-(p-nitro-phényl)-sérinate d'éthyle ob tenu par l'action de l'ammoniaque sur le L- lactate de D-thréo-p-(p-nitro-phényl)-sérinate d'éthyle. On a laissé reposer la solution pen dant 24 à 48 heures.
On a ensuite évaporé les trois quarts du glycocollate d'éthyle sous un vide d'environ 10 mm et on a additionné le résidu d'éther. Les cristaux formés ont été recueillis et recristallisés dans le dioxane, ce qui a fourni 4 g de DL-thréo-p-(p-nitro-phényl)-sé- dans un mélange d'alcool et d'éther. Le chlor- hydrate de L-thréo-p-(p-nitro-phényl)-sérinate d'éthyle ainsi obtenu présentait un PF de 147 148- C, [a ] ô = 21- ( 20)<I>(c = 4, n</I> HCi).
2,9 g de lactate de L-thréo-p-(p-nitro-phé- nyl)-sérinate d'éthyle sont additionnés de 2 cm,' de dioxane et de 1,6 g de chlorhydrate d'imi- no-dichloracétate de méthyle bouillant à 56 580 C sous 18 mm.
Le mélange réactionnel est maintenu à la température de 35,1 C pendant 45 minutes en agitant. Après refroidissement, on ajoute de l'éther anhydre et on filtre. L'évaporation des solvants du filtrat sous pression réduite laisse une huile qui est constituée de L-(-I-)-trans-2- dichlorométhyl - 4 -carbéthoxy-5-p-nitro-phényl- oxazoline. rinate d'éthyle présentant un point de fusion de 131o C.
Pour effectuer le dédoublement du racé mique ainsi obtenu, en antipodes optiques D et L, on a opéré de la même manière qu'il a été indiqué ci-dessus. Par une suite d'opéra tions de racémisation et de dédoublement suc cessives semblables à celle qui vient d'être décrite, on est parvenu ensuite à transformer la totalité de l'énantiomorphe D en son anti pode L.
Pour préparer les dérivés de L-trans-oxa- zoline correspondants, on a condensé 1e lac tate de cet antipode L avec un imino-éther approprié, de la même manière que cela a été décrit ci-dessus.
Process for the preparation of trans-2-dichloromethyl-4-carbalkoxy-5- (p-nitro-phenyl) -oxazolines The present invention relates to a process for the preparation of D- or L-trans-2-di-chloromethyl- 4 -carbalcoxy-5- (p-nitro-phenyl) - oxazolines of the formula
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where R is an alkyl radical;
this process is characterized in that p-nitro-benzaldehyde, an alkyl glycocollate and at least one compound comprising a mobile hydrogen atom are reacted together, so as to obtain the racemic of threo-p - (p-nitro-phenyl) - alkyl serinate, which is treated with lactic acid to obtain the lactate of at least one of the enantiomorphs <I> D </I> and <I> L < / I> threo-p- (p-nitro-phenyl)
-alkyl serinate and that this lactate is condensed with an imino-ether of formula
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where RI is a lower alkyl radical or with a salt of such an imino-ether. The products obtained are synthetic antibiotics, some of which are known and others are new.
Alkyl f- (p-nitro-phenyl) -serinates exist as two diastereomers designated threo and erythro, or, in another conventional notation, pseudo ('Y) and allo respectively.
The threo isomer is characterized by a configuration identical to that of threonine, while the erythro isomer is characterized by a configuration identical to that of allo-threonine. They also exist in the form of optical isomers, designated by the symbols D and <I> L </I>, the symbol <I> DL </I> designating the corresponding racemic compound;
the optical configuration was established relative to serine. When the designations used are not accompanied by any particular sign, they should be considered as representing both racemic compounds and those which are optically active. In addition, the signs (-l-) and (-) indicate that the compounds to which they are applied are respectively dextrorotatory or levorotatory.
To carry out the first stage of the process, that is to say the reaction resulting in threo-P- (p-nitro-phenyl) -alkyl serinate, one can operate in three different ways A. Condens the aldehyde p -nitro-benzoic with an alkyl glycocollate in stoecbiometric proportion, in the presence of a compound of the HX type comprising a mobile hydrogen atom, the nature of which will be specified later.
B. To react first of all the p-nitro-benzoic aldehyde with a compound of the HY type comprising a mobile hydrogen atom, the nature of which will be specified later, to obtain a compound of formula
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and then reacting the compound thus obtained with an excess of an alkyl glycocollate.
C. Treat p-nitro-benzoic aldehyde with an alkyl glycocollate, in stoichiometric proportion, so as to form and isolate an N- (a-hydroxy-p-nitrobenzyl) -glycocolare of alkyl corresponding to the following formula
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and treating this product with a compound of the HX type comprising a mobile hydrogen atom, as indicated above.
The operating details and the conditions relating to each of these three routes will be indicated below.
In the second stage of the process, the racemate of threo-p- (p-nitro-phenyl) -serinate alkyl is treated with lactic acid, to obtain the lactates of the D and L enantiomorphs of this compound. In general, the operation is carried out in solution and, by crystallization of the solution obtained, it is possible to separate the lactate from one of the enantiomorphs of threo-p- (p-nitro-phenyl) -serinate of alkyl, the lactate of the other. enantiomorphic remaining in the initial solution and in the crystallization mother liquors. If needed,
the lactate obtained is purified by recrystallization. The third stage of the process consists in condensing at least one of the lactates of the <I> D </I> and <I> L </I> enantiomorphs of threo-p- (p-nitro-phenyl) -serinate alkyl with an imino-ether of the formula
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where RI is a lower alkyl radical, or with a salt of such an imino-ether, to obtain a D- or L-trans-2-dichloromethyl-4-carbalkoxy- 5- (p-nitro-phenyl) -oxazohne responding to the following formula
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The HX type compound,
mentioned above concerning the first stage of the process (ways A and C), must have a mobile hydrogen atom. Compounds of very diverse nature meet this definition. In principle, the mobile hydrogen atom can be a hydrogen atom of an amino, hydroxy, phenolic or carboxyl group or a hydrogen atom attached to a carbon atom, itself directly connected to a group. carbalkoxy, carbonyl or nitrile or two of these groups at the same time.
By way of example of these compounds, there may be mentioned: phenol, aniline, an alkyl malonate. However, we must be careful not to generalize excessively, because not all compounds having a mobile hydrogen atom are suitable;
thus, for example, with nitro-methane or acetic acid, one would not obtain the formation of DL-threo-p- (p-nitro-phenyl) -alkyl serinate, but, on the contrary, of N - (p-nitro-benzylidene) - glycocollate of the following type
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The compound of type HY, mentioned above, in connection with the way B to carry out the first stage of the process, must also have a mobile hydrogen atom.
However, compounds of this type are limited to those which are capable of reacting with the carbonyl function of the p-nitro-benzoic aldehyde. Among them, there may be mentioned, by way of example, aniline.
By reaction between this compound HY and al The three aforementioned routes A, B and C can below
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In these equations, <I> Ar </I> denotes the group
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In accordance with route A, a molecule of alkyl glycocollate is reacted with a p-nitrobenzoic aldehyde molecule in the presence of 0.1 to 1 molecule of a compound of the HX type defined above.
In order to operate according to route B, a molecule of reagent of the HY type also defined above is reacted on a p-nitrobenzoic aldehyde molecule. This gives a compound of general formula
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This compound is then subjected to the action of at least one molecule of alkyl glycocollate, either alone or with an appropriate solvent.
Following route C, a p-nitro-benzoic dehyde is reacted with a p-nitrobenzoic aldehyde molecule, to give a compound of formula
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in which Y can be a radical
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be represented by the group of alkyl glycocollate molecule equations. The intermediate compound formed is isolated and treated with a proportion of a reagent of the HX type defined above, varying between 0.1 and 1 molecule.
All of the operations of either of these three routes can be performed in the presence or absence of a suitable solvent, however, to isolate DL-threo-p- (p-nitro-phenyl) -serinate. alkyl formed, it is in any case advantageous to use a solvent in which the side products appearing during the reaction dissolve easily, while DL-threo-p- (p-nitro-phenyl) - Alkyl serinate is only slightly soluble. The solvents which can therefore be given preference are ether, dioiane, benzene, alcohol.
The racemic can be obtained in the free state or in the form of a salt. In the latter case, it is obtained in a quite usual manner by treating the serinate with the desired acid in a solvent such as water, alcohol, ether and others. During the implementation of the process forming the subject of the invention, an optical doubling of the racemic DL-threo-(p-nitro phenyl) -alkyl serinate is carried out.
The original method used for this splitting consists in treating the racemic of the amino compound with lactic acid, either by the D - (-) form, or by the L - (+) form, or by. a mixture in varying proportions of racemic DL-lactic acid with one of these two enantiomorphs. Lactic acid can be used as it exists in the trade and prepared from various natural compounds.
Such a product is, in general, constituted by DL-lactic acid containing a variable proportion of one of the two enantiomorphs D- or L-lactic, the nature and proportion of which depend on the nature of the natural compound from which it was prepared and the method of preparation used. Such lactic acid is often contaminated with impurities which, if they do not influence the progress of the splitting of a racemic amino compound, can modify its rotatory power and even, sometimes, reverse its direction.
Thus it is often difficult to know, from the rotatory power alone, the nature of the optically active enantiomorph (D or L) with accompanying racemic acid; to do this, it is necessary, in certain cases, to proceed with the determination of the total lactic acid contained in the mixture and to determine the content of impurities, such as, for example, lactyl-lactic acid, which may have rotatory power.
It is therefore advantageous to use either optically pure D-lactic acid or L-lactic acid, or a <I> DL </I> lactic acid enri chi in one of the two enantiomorphs <I > D </I> or <I> L. </I>
To carry out the resolution, one can proceed in several ways and, in particular, by using one of the following modes of implementation 1o The DL is treated in the presence of a suitable solvent, such as water, -threo-p- (p-nitro-phenyl) -alkyl serinate with at least one molecular equivalent of <I> D- </I> or <I> L- </I> lactic acid, or a salt DL-threo-p- (p-nitro-phenyl)
-alkyl serinate with at least one molecular equivalent of a salt of D- or L-lactic acid. The mixture obtained is then separated by crystallization, in the same solvent, into two D- or L-lactate isomers which each contain one of the enantiomorphs <I> D </I> or -L of threo-fl- (p- nitro-phenyl) -alkyl serinate.
2o Treated, in the presence of an appropriate solvent, such as water, DL-tbreo-p- (p-nitro-phenyl) -serinate alkyl or one of its salts, or a mixture of this compound and one of its salts, with less than one molecular equivalent of lactic acid (generally half an equivalent). The mixture obtained furnishes, by crystallization, in the same sol before, the lactate of one of the enantiomorphs of the amino compound, the other enantiomorph remaining in solution either in the free amine state or in the salt state. .
By operating as indicated above, only the first enantiomorph, the lactate of which is less soluble, can be obtained in the pure state, the other being contaminated with racemic. To remedy this state of affairs, it can either crystallize the lactate of the more soluble enantiomorph in a solvent in which its solubility is reduced compared to that of the first enantiomorph,
or preferably isolate the racemic enriched in the second enantiomorph and treat it with a lactic acid having the reverse configuration to that of the lactic acid employed in the first separation. It is then the lactate of the second enantiomorph which is the least soluble and it can thus be obtained in the pure state.
Such a procedure is particularly advantageous when working with lactic acids enriched respectively in enantiomorphs <I> D </I> or <I> L, </I> and allows to establish a continuous process of doubling in systematically changing the nature of the lactic acids used and each time adding to the enantiomorph whose lactate is more soluble a weight of DL-threo-p- (p-nitro-phenyl) - ethyl serinate equal to that pure enantiomorph isolated from the less soluble lactate.
The lactic acid which can be recovered from the less soluble lactate consists of one of the pure D- or L-lactic enantiomorphs, and can be used in subsequent splits.
As for the third phase of the process according to the invention, its object is to convert the enantiomorph (s) of threo-p- (p-nitro-phenyl) -serinate alkyl, in the form of lac tate, into oxazoline. This transformation is carried out by condensation between said lactate and an imino-ether of the formula indicated or one of its salts, at a temperature preferably between 15 and 800 C. The condensation can take place in the presence or not of a suitable organic solvent such as oxane, chloroform, ethyl acetate, etc.
This condensation is preferably carried out.The reaction can be schematized as follows
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An intake of 12.8 g of the intermediate product shown above was optionally treated with 9.3 g of aniline, 9.4 g of phenol, 16 g of ethyl malonate (compounds of the HX type).
. The mixture formed by one of these This reaction can be represented diagrammatically as follows
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The operation can also be carried out without isolating the intermediate ethyl N- (α-hydroxy-p-nitrobenzyl) -glycocollate.
In this case, the p-nitro-benzoic aldehyde is reacted directly with one of the three compounds of the HX type, mentioned above, not without having previously mixed them with 11 cm3 of ethyl glycocollate. with lactate and free imino-ether.
This condensation can also be carried out by bringing in equimolecular proportions of the lactate and of a salt of the imino-ether, in the presence of an alkali compound, which can be the free imino-ether itself, used in excess.
The following example illustrates one form of implementation of the process, which is the subject of the invention.
<I> Example </I> 15.1 g of p-nitro-benzoic aldehyde was triturated with 11 cm3 of ethyl glycocollate. The mixture solidified very quickly. Ether was added to it and the crystals were filtered off; after crystallization from ether, ethyl N- (α-hydroxy-p-nitro-benzyl) -glycocollate, m.p. 64 ° C., was obtained. This intermediate product is unstable.
three reactants with said intermediate product were added with ether and heated for one minute in a water bath. After cooling, crystallized ethyl DL-threo-p- (p-nitro-phenyl) -serinate was obtained. This same operation can be carried out by causing these reactants to act on the p-nitrobenzoic aldehyde in the reverse order, that is to say one of the three compounds of the HX type and then the 11 cm3 of ethyl glycocollate.
2.5 g of DL-threo-p- (p-nitro-phenyl) -serinate ethyl thus obtained were suspended in about 10 cm3 of lukewarm water and the mixture is added 1.5 cmS of approximately 70% D- (=) - lactic acid. The mixture was stirred until completely dissolved, given at room temperature (about 20 ° C) for 48 hours, then filtered off.
The crystals thus obtained were recrystallized from water; the resulting ethyl L-threo-p- (p-nitro-phenyl) -serinate D-lactate had a mp of 135 - 136- C, [a] n = -I- <B> <I> 50 < / I> </B> (20) (c = 4, methanol).
The hydrochloride of this compound can be obtained as follows 0.85 g of this compound was dissolved in about 5 cm3 of an alcoholic solution containing about 0.2 g of hydrochloric acid, and the solution was added to about 50 cm3 of ether.
The above was filtered off and recrystallized The reaction can be schematized as follows
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The other enantiomorph (D) can be used as follows for the preparation of the same isomer of oxazoline In 100 cm3 of freshly distilled ethyl glycocollate, 5 g of D - (-) threo-p- were dissolved. Ethyl (p-nitro-phenyl) -serinate obtained by the action of ammonia on D-threo-p- (p-nitro-phenyl) -serinate L-lactate. The solution was allowed to stand for 24 to 48 hours.
Three quarters of the ethyl glycocollate was then evaporated under a vacuum of about 10 mm and the residue of ether was added. The crystals formed were collected and recrystallized from dioxane to provide 4 g of DL-threo-p- (p-nitro-phenyl) -se- in a mixture of alcohol and ether. The ethyl L-threo-p- (p-nitro-phenyl) -serinate hydrochloride thus obtained had a mp of 147 148- C, [a] ô = 21- (20) <I> (c = 4, n </I> HCi).
2.9 g of ethyl L-threo-p- (p-nitro-phenyl) -serinate lactate are added with 2 cm of dioxane and 1.6 g of imino-hydrochloride. Methyl dichloroacetate boiling at 56 580 C under 18 mm.
The reaction mixture is maintained at a temperature of 35.1 C for 45 minutes with stirring. After cooling, anhydrous ether is added and filtered. Evaporation of the solvents from the filtrate under reduced pressure leaves an oil which consists of L - (- I -) - trans-2-dichloromethyl - 4 -carbethoxy-5-p-nitro-phenyl-oxazoline. Ethyl rinate with a melting point of 131o C.
To carry out the doubling of the racemique thus obtained, in optical antipodes D and L, the operation was carried out in the same way as indicated above. By a series of successive racemization and doubling operations similar to the one just described, we then succeeded in transforming the totality of the enantiomorph D into its anti-pode L.
To prepare the corresponding L-trans-oxazoline derivatives, the lac tate of this L antipode was condensed with an appropriate imino-ether, in the same manner as described above.