Verfahren zur Herstellung von N-[2'-Äthyl-4'-amino-pyrimidyl-(5')]-methyl-4-methyl-5- (ss-oxy-äthyl)-thiazoIiumchlorid-chlorhydrat Es wurde gefunden, dass Thiazoliumderi- vate entstehen, wenn man N-[2'-Alkyl-4'- t amino -pyrimidyl- (5') ] - methyl - 4-methyl-5 - oxv-äthyl) - thiothiazolon - (2)
- Verbindungen oder deren 5-ss-Aeyloxy deriv ate in saurem Me dium oxydiert. Die als Ausgangsmaterialien verwendeten. Thiothiazolonverbindungen, die neu' sind, können zum Beispiel derart her gestellt werden,
dass ein 2-Alliyl-4-amino-5- r aminomethyl-pyrimidin mit Sehwefelkohlen- stoff und einem y-Aceto-y-halogen-propyIa.lko- hol oder einem seiner Ester in Gegenwart eines säurebindenden Mittels kondensiert wird,
oder dass ein 2-Alkyl-4-amino-5-a.minomethyl- Pyrimidin mit Schwefelkohlenstoff und 2-Me- thyl-2-oxy -3-acetyl-3-halogen - tetr ahydrofuran kondensiert und das Kondensationsprodukt mit einer Säure behandelt. wird.
Werden die er haltenen Thiothiazolonverbindungen in einem sauren Medium oxydiert, so erhält man Thi- azolitunderivate, indem der in der 2-Stellung- des Thiazolkernes gebundene Schwefel als Sehwefelsäure abgespalten wird. Die Oxyda tion kann nach den üblichen Methoden, und zwar auf rein chemischem Wege, das heisst durch Zugabe eines Oxydationsmittels oder elektrolytisch, durchgeführt. werden. Als sau res Medium kann verdünnte Salzsäure oder verdünnte Schwefelsäure verwendet werden.
Organische Säuren sind im allgemeinen weni ger geeignet als die anorganischen Säuren, da beispielsweise bei Verwendung von Essigsäure die entsprechenden Thiochromverbindungen als Nebenprodukte gebildet werden. Als Oxy dationsmittel sind alle in saurem Medium wirksamen Oxydationsmittel, wie Wasserstoff superoxyd, Salpetersäure, Brom, Chlorat, Chromat und Permanganat, verwendbar. Die Thiotliiazolonverbindungen können mittels dieser Methode leicht und bei tiefer Tempera tur zu Thiazoliumverbindungen oxydiert wer den. Es genügt, die theoretische Menge des Oxydationsmittels zu verwenden.
Es ist nicht ratsam, einen überschuss an Oxydationsmittel zu verwenden, da die Oxydation in diesem Fall zu weit fortschreiten kann. Die neue Reaktion kann in folgender Weise formuliert werden
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Vitamin B1 und dessen therapeutisch wert volle Homologe können mittels dieses Verfah rens viel leichter und in reinerer Form dar gestellt werden als nach den bereits bekann ten Verfahren.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von N-[2'- Äthyl-4'-amino-pyrimidyl-(5') ]-methyl-4-me- thyl - 5- (ss-oxy- äthyl) - thiazoliumehlorid-ehlor- hydrat, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Thiothiazolon der Formel
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wobei X ein H-Atom oder eine Acylgruppe darstellt, welche in saurem Medium verseift wird, in einem salzsauren Medium oxydiert wird.
Als Acylderivat kann man zum Beispiel das Acetylderivat verwenden.
Die bei der Oxydation gebildete Schwefel säure kann mittels Bariumionen, z. B. durch Zugabe von BaCl2 oder Ba(OH)2 zum Reak tionsgemisch, ausgefällt werden.
Die Isolierung des Reaktionsproduktes kann zum Beispiel so erfolgen, dass man dem Reaktionsgemisch Pikrinsäure oder ein Pikrat zusetzt, um das Pikrat der Thiazoliumv erbin- dung auszufällen und das letztere zum Bei spiel mittels Salzsäure in das Chlorhydrat zurückverwandelt.
Beispiel 10 Teile N-[2'-Äthyl-4'-amino-pyrimidyl- (5' ) ] -methyl-4-methyl-5- (ss-oxy-äthyl) -thiothi- azolon-(2) werden in einem Gemisch von 100 Teilen Wasser und 15 Teilen konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird unter Rüh ren und Kühlung mit Eiswasser tropfenweise mit 2,5 Teilen 30o/oigem Wasserstoffsuperoxyd versetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch so lange mit.
Barium chloridlösung versetzt, bis kein Niederschlag mehr ausfällt, worauf der Niederschlag abfil- triert wird. Das Filtrat. wird eingeengt und dann mit Alkohol versetzt, wodurch die Ab scheidung von Kristallen bewirkt wird.
Wer den die Kristalle aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, so erhält man 10 Teile N-[2'- Äthyl - 4'-amino-pyinmidyl - (5') ] - methyl-4-me- tliyl-5- (ss-oxv - äthyl) - thiazoliumchlorid - ehlor- hydrat vom Smp. 235 C.
Process for the preparation of N- [2'-ethyl-4'-amino-pyrimidyl- (5 ')] -methyl-4-methyl-5- (s-oxy-ethyl) -thiazoIiumchlorid -chlorhydrat It has been found that thiazolium deri - derivatives are formed when N- [2'-alkyl-4'- t amino -pyrimidyl- (5 ')] - methyl - 4-methyl-5 - oxv-ethyl) - thiothiazolone - (2)
- Compounds or their 5-ss-aeyloxy derivatives oxidized in acidic medium. Those used as starting materials. Thiothiazolone compounds that are new can be made, for example,
that a 2-alliyl-4-amino-5-aminomethyl-pyrimidine is condensed with carbon sulfide and a γ-aceto-γ-halogen propylene alcohol or one of its esters in the presence of an acid-binding agent,
or that a 2-alkyl-4-amino-5-a.minomethyl-pyrimidine condenses with carbon disulfide and 2-methyl-2-oxy -3-acetyl-3-halogen - tetrahydrofuran and treats the condensation product with an acid. becomes.
If the thiothiazolone compounds obtained are oxidized in an acidic medium, thiazolite derivatives are obtained in that the sulfur bound in the 2-position of the thiazole nucleus is split off as sulfuric acid. The oxidation can be carried out by the usual methods, specifically by a purely chemical route, that is, by adding an oxidizing agent or electrolytically. will. Dilute hydrochloric acid or dilute sulfuric acid can be used as the acidic medium.
Organic acids are generally less suitable than the inorganic acids since, for example, when acetic acid is used, the corresponding thiochrome compounds are formed as by-products. All oxidizing agents effective in an acid medium, such as hydrogen superoxide, nitric acid, bromine, chlorate, chromate and permanganate, can be used as oxidizing agents. The thiotliiazolone compounds can easily be oxidized to thiazolium compounds at low temperatures using this method. It is sufficient to use the theoretical amount of oxidizing agent.
It is not advisable to use an excessive amount of oxidizing agent, as in this case the oxidation can proceed too far. The new reaction can be formulated in the following way
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Vitamin B1 and its therapeutically valuable homologues can be produced much more easily and in a purer form by means of this method than with the methods already known.
The present patent relates to a process for the preparation of N- [2'-ethyl-4'-aminopyrimidyl- (5 ')] -methyl-4-methyl-5- (s-oxy-ethyl) -thiazolium chloride -ehlor- hydrate, which is characterized in that a thiothiazolone of the formula
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where X represents an H atom or an acyl group, which is saponified in an acidic medium, is oxidized in a hydrochloric acid medium.
The acetyl derivative, for example, can be used as the acyl derivative.
The sulfuric acid formed in the oxidation can by means of barium ions, for. B. by adding BaCl2 or Ba (OH) 2 to the reac tion mixture, are precipitated.
The reaction product can be isolated, for example, by adding picric acid or a picrate to the reaction mixture in order to precipitate the picrate of the thiazolium compound and converting the latter back into the hydrochloric acid, for example using hydrochloric acid.
Example 10 parts of N- [2'-ethyl-4'-aminopyrimidyl- (5 ')] -methyl-4-methyl-5- (ss-oxy-ethyl) -thiothiazolon- (2) are in one Dissolved mixture of 100 parts of water and 15 parts of concentrated hydrochloric acid. 2.5 parts of 30% hydrogen peroxide are added dropwise to the solution while stirring and cooling with ice water. After completion of the reaction, the reaction mixture is so long with.
Barium chloride solution is added until no more precipitate separates out, whereupon the precipitate is filtered off. The filtrate. is concentrated and then mixed with alcohol, causing the separation of crystals from.
If you recrystallize the crystals from dilute alcohol, you get 10 parts of N- [2'-ethyl - 4'-aminopyinmidyl - (5 ')] - methyl-4-methyl-5- (ss-oxv - ethyl) - thiazolium chloride - chlorohydrate of m.p. 235 C.