Verfahren zur Herstellung des Isonicotinsänremethylesters. Es wurde gefunden, dass man Isonicotin- säureester dadurch herstellen kann, dass man auf einen in einem Alkohol gelösten niederen Alkylester der 2,6-Dichlor-isonicotinsäure in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators und eines chlorwasserstoffbindenden Mittels unter solchen Bedingungen, dass keine Verseifung des Esters eintritt, Wasserstoff einwirken lässt.
Als chlorwasserstoffbindende Mittel haben sich besonders Alkaliacetate und tertiäre Ba sen bewährt. Bei der Verwendung von Alkali- acetat empfiehlt es sich, als Lösungsmittel Methanol oder Äthanol, dem man zweckmässig etwas Wasser zusetzt, zu verwenden. Dagegen ist die Verwendung von absoluten Alkoholen als Lösungsmittel empfehlenswert, wenn mit organischen Basen gearbeitet wird.
Bei der Herstellung des Methylesters wer den besonders gute Resultate erzielt, wenn man den 2,6-Dichlor-isonicotinsäure-methyl- ester in etwa 95o/oigem Methanol in Gegen wart der doppelt molaren Menge Kaliumacetat und eines Palladiiim-Kohle-Katalysators bei etwa 50 hydriert.
Nach einer weiteren vorteilhaften Arbeits weise hydriert man den niederen 2,6-Dichlor- isonicotinsäurealkylester in absolut alkoholi scher Lösung in Gegenwart von Triäthylamin mittels eines Palladium-Kohle-Katalysators oder mit Raney-Nickel bei erhöhter Tempera tur und, falls Raney-Nickel verwendet wird, unter einem Wasserstoffdruck von etwa 40 Atmosphären.
Da der Isonicotinsäure-methylester und in geringerem Masse auch die nächst höheren Ester recht flüchtig und leicht verseifbar sind, empfiehlt es sich bei der Aufarbeitung, die bei der Behandlung von Stoffen mit sol chen Eigenschaften übliche Vorsicht walten zu lassen.
Die niederen 2,6-Dichlor-isonicotinsäure- alkylester können z. B. aus dem bekannten 2,6 Dichlor-isonicotinsäurechlorid durch Erwär men des letzteren mit dem gewünschten Alko hol (z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, n- Butanol) und Fällung des gebildeten Esters aus dem Reaktionsgemisch durch Zusatz von Eiswasser gewonnen werden.
In der folgenden Tabelle sind charakte ristische physikalische Daten einiger 2,6-Di- chlor-isonicotinsäureester sowie der daraus er hältlichen Isonicotinsäureester angeführt:
EMI0002.0001
Dichlorisonicotin- <SEP> Isonicotinsäure säure-alkylester <SEP> alkylester
<tb> Methylester <SEP> Smp. <SEP> : <SEP> 83 C <SEP> Smp. <SEP> : <SEP> 12-140C
<tb> Kpl4: <SEP> 96-97<B>0</B>C
<tb> nD <SEP> <SEP> = <SEP> 1,5124
<tb> <B><I>U.</I></B><I> <SEP> V.-Absorption <SEP> U.V.-Absorption</I>
<tb> Äthylester <SEP> Smp. <SEP> : <SEP> 67 C <SEP> max. <SEP> 394 <SEP> m,u <SEP> Kpo <SEP> :
<SEP> 89-90 C <SEP> max. <SEP> 274 <SEP> mss
<tb> s <SEP> - <SEP> 4350 <SEP> n,250'= <SEP> 1,5002 <SEP> s <SEP> = <SEP> 2700
<tb> Isopropylester <SEP> smp. <SEP> : <SEP> 58 <SEP> C <SEP> min. <SEP> 243 <SEP> mu <SEP> Kpo <SEP> : <SEP> 89-90 C <SEP> min. <SEP> 236 <SEP> mA
<tb> s <SEP> = <SEP> 450 <SEP> n,"" <SEP> = <SEP> 1,4884 <SEP> s <SEP> = <SEP> 460
<tb> n-Butylester <SEP> Kplo: <SEP> 157 C <SEP> Kpo: <SEP> 113 C
<tb> nD <SEP> <SEP> = <SEP> 1,5188 <SEP> nD <SEP> <SEP> = <SEP> 1,4900 Die nach dem erfindungsgemässen Verfah ren erhältlichen niederen Isonicotinsäure-alkyl- ester sind als Zwischenprodukte für die Syn these pharmakologisch wirksamer Verbindun gen verwendbar.
Gegenstand des Patentes ist ein Verfah ren zur Herstellung des bekannten Isonicotin- säuremethylesters, welches dadurch gekenn zeichnet ist, dass man auf den 2,6-Dichloriso- nicotinsäuremethylester, der in einem Alkohol gelöst ist, in Gegenwart eines Hydrierimgs- katalysatörs und eines chlorwasserstoffbinden- den Mittels unter solchen Bedingungen,
dass keine Verseifung des Esters eintritt, Wasser stoff einwirken lässt.
<I>Beispiel 1:</I> 206 Gewichtsteile 2,6-Dichlor-isonicotin- säuremethylester, 60 Gewichtsteile feuchte Palladiumkohle (enthaltend 1,5 Gewichtsteile Palladiiun), 200 Gewichtsteile Kaliumacetat, 560 Gewichtsteile Methanol und 30 Gewichts teile - Wasser werden in einem Hydrierkolben bei 50 -unter einem Druck von etwa 0,1 Atü unter Wasserstoff geschüttelt;
nach Aufnahme von 2_ Mol Wasserstoff kommt die Hydrie rung zum Stillstand. Man nutseht vom Kata lysator und vom ausgefallenen Kaliumchlorid ab und verdampft darauf das Methanol mög lichst vollständig. Den Rückstand versetzt man unter Kühlung allmählich mit konzentriertem Ammoniak (25a4), bis Lackmus eben gebläut wird. Man extrahiert erschöpfend mit Äther, trocknet und dampft den Äther wieder ab. Beim Destillieren des Rückstandes unter einem Druck von 74 mm Hg geht bei 96 bis 97 reiner Isonicotinsäuremethylester über.
Ausbeute 89"/o.
Beispiel <I>2:</I> 41,2 Gewichtsteile 2,6-Dichlor-isonicotin- säure-methylester (0,2 Mol), 40 Gewichtsteile Triäthylamin, 12 Gewichtsteile feuchte Palla- diumkohle (enthaltend 0,3 Gewichtsteile Pal ladium) und 200 Raumteile absoluter Metha nol werden in einem Hydrierkolben bei 40 unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Auf nahme von 0,4 112o1 Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Man nutscht vom Katalysator ab und engt vorsichtig ein.
Man versetzt den Rückstand mit 200 em3 ab solutem Äther, lässt den Kristallbrei 1-2 Stunden bei 0 stehen -und nutscht hierauf ab. Den Niederschlag wäscht man sorgfältig mit mehreren Portionen absolutem Äther aus. Die Ätherauszüge werden mit gesättigter Koch- salzlösung gewaschen, getrocknet und hierauf eingedampft. Beim Destillieren des Rückstan des unter vermindertem Druck erhält man Isonicotinsäure-methylester (KP-14 96-97 ). Ausbeute: etwa 900/9.
Process for the preparation of the isonicotinic remethyl ester. It has been found that isonicotinic acid esters can be prepared by reacting on a lower alkyl ester of 2,6-dichloro-isonicotinic acid dissolved in an alcohol in the presence of a hydrogenation catalyst and a hydrogen chloride-binding agent under conditions such that no saponification of the ester occurs, Allows hydrogen to act.
Alkali acetates and tertiary bases have proven particularly useful as agents that bind hydrogen chloride. When using alkali acetate, it is advisable to use methanol or ethanol as the solvent, to which a little water is expediently added. In contrast, the use of absolute alcohols as solvents is recommended when working with organic bases.
In the preparation of the methyl ester who achieved particularly good results if the 2,6-dichloro-isonicotinic acid methyl ester in about 95% methanol in the presence of twice the molar amount of potassium acetate and a palladium-carbon catalyst at about 50% hydrogenated.
According to a further advantageous operation, the lower 2,6-dichloro-isonicotinic acid alkyl ester is hydrogenated in an absolutely alcoholic solution in the presence of triethylamine using a palladium-carbon catalyst or with Raney nickel at an elevated temperature and, if Raney nickel is used , under a hydrogen pressure of about 40 atmospheres.
Since the methyl isonicotinate and, to a lesser extent, the next higher esters are quite volatile and easily saponifiable, it is advisable to exercise the usual caution when treating substances with such properties.
The lower 2,6-dichloro-isonicotinic acid alkyl esters can, for. B. from the known 2,6 dichloro-isonicotinic acid chloride by warming the latter with the desired Alko hol (z. B. methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol) and precipitation of the ester formed from the reaction mixture by adding ice water .
The following table lists the characteristic physical data of some 2,6-dichloro-isonicotinic acid esters and the isonicotinic acid esters obtainable from them:
EMI0002.0001
Dichlorisonicotin- <SEP> isonicotinic acid-alkyl ester <SEP> alkyl ester
<tb> methyl ester <SEP> m.p. <SEP>: <SEP> 83 C <SEP> m.p. <SEP>: <SEP> 12-140C
<tb> Kpl4: <SEP> 96-97 <B> 0 </B> C
<tb> nD <SEP> <SEP> = <SEP> 1.5124
<tb> <B><I>U.</I></B> <I> <SEP> V. Absorption <SEP> U.V. Absorption </I>
<tb> ethyl ester <SEP> melting point <SEP>: <SEP> 67 C <SEP> max. <SEP> 394 <SEP> m, u <SEP> Kpo <SEP>:
<SEP> 89-90 C <SEP> max. <SEP> 274 <SEP> mss
<tb> s <SEP> - <SEP> 4350 <SEP> n, 250 '= <SEP> 1,5002 <SEP> s <SEP> = <SEP> 2700
<tb> isopropyl ester <SEP> smp. <SEP>: <SEP> 58 <SEP> C <SEP> min. <SEP> 243 <SEP> mu <SEP> Kpo <SEP>: <SEP> 89-90 C <SEP> min. <SEP> 236 <SEP> mA
<tb> s <SEP> = <SEP> 450 <SEP> n, "" <SEP> = <SEP> 1.4884 <SEP> s <SEP> = <SEP> 460
<tb> n-butyl ester <SEP> Kplo: <SEP> 157 C <SEP> Kpo: <SEP> 113 C
<tb> nD <SEP> <SEP> = <SEP> 1.5188 <SEP> nD <SEP> <SEP> = <SEP> 1.4900 The lower isonicotinic acid alkyl esters obtainable by the process according to the invention are intermediate products can be used for the synthesis of pharmacologically active compounds.
The subject of the patent is a process for the production of the known isonicotinic acid methyl ester, which is characterized in that the 2,6-dichloroisonicotinic acid methyl ester, which is dissolved in an alcohol, is added in the presence of a hydrogenation catalyst and a hydrogen chloride binder. the means under such conditions,
that no saponification of the ester occurs, hydrogen can act.
<I> Example 1: </I> 206 parts by weight of 2,6-dichloro-isonicotinic acid methyl ester, 60 parts by weight of moist palladium carbon (containing 1.5 parts by weight of palladium), 200 parts by weight of potassium acetate, 560 parts by weight of methanol and 30 parts by weight of water are in a hydrogenation flask at 50 - shaken under a pressure of about 0.1 atmospheres under hydrogen;
after uptake of 2 mol of hydrogen, the hydrogenation comes to a standstill. You nutseht from the catalyst and the precipitated potassium chloride and then evaporated the methanol as completely as possible. Concentrated ammonia (25a4) is gradually added to the residue, while cooling, until litmus is just blued. Extract exhaustively with ether, dry and evaporate the ether again. When the residue is distilled under a pressure of 74 mm Hg, pure methyl isonicotinate is transferred at 96 to 97.
Yield 89 "/ o.
Example <I> 2: </I> 41.2 parts by weight of 2,6-dichloro-isonicotinic acid methyl ester (0.2 mol), 40 parts by weight of triethylamine, 12 parts by weight of moist palladium carbon (containing 0.3 part by weight of palladium ) and 200 parts by volume of absolute methanol are shaken in a hydrogenation flask at 40 under hydrogen. After uptake of 0.4 112o1 hydrogen, the hydrogenation stops. The catalyst is filtered off with suction and carefully concentrated.
The residue is mixed with 200 cubic meters of absolute ether, the crystal slurry is left to stand for 1-2 hours at 0 and then suction filtered. The precipitate is carefully washed out with several portions of absolute ether. The ether extracts are washed with saturated sodium chloride solution, dried and then evaporated. When the residue is distilled off under reduced pressure, methyl isonicotinate is obtained (KP-14 96-97). Yield: about 900/9.