CH302798A - Process for preparing pseudo-1-p-nitrophenyl-2-acetamido-propanediol-1,3. - Google Patents

Process for preparing pseudo-1-p-nitrophenyl-2-acetamido-propanediol-1,3.

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CH302798A
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Description

  

  Procédé dé préparation du     pseudo-1-p-nitrophényl-2-amino-propanediol-1,3.       Dans le brevet principal, on a décrit un  procédé de préparation d'un     1-nitrophényl-2-          acylamido    -     propanediol    -1,3, c'est-à-dire du       pseudo    -1. p     -nitrophényl-2-dichloracétamido-          propanediol-1,3,    dont l'isomère optique (1)  ayant un pouvoir rotatoire négatif dans l'acé  tate d'éthyle est bien connu sous le nom de       chloramphénicol.     



  Le présent brevet a pour objet le procédé  de préparation d'un autre composé     1-nitro-          phényl-2-amino-propanediol-1,3,        c'est-à-dire    du       pseudo-1-p-nitrophényl-2-amino-propanediol-          1,3    qui est -une substance connue et dont toutes  les formes     optiques    (d, 1 et dl) sont des pro  duits     intermédiaires    importants pour la pré  paration de substances à activité antibiotique.  



  Le procédé selon     l'invention    pour la pré  paration du     pseudo-1-p-nitrophényl-2-amino-          propanediol-1,3    est caractérisé en ce que l'on  soumet à une réduction sélective un     pseudo-1-          p-nitrophényl-amino-propane    de     formule     
EMI0001.0022     
    où R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle,  pour obtenir le     pseudo-1-p-pitrophényl-2-          amino-propanediol-1,3.    Dans le corps de dé  part, R' est de préférence un radical alcoyle       inférieur    tel que méthyle ou éthyle.  



  La réduction     sélective    doit être effectuée  avec un agent réducteur n'agissant pas sur  le groupe nitro, mais affectant uniquement le  groupe     carboxyle    estérifié ou non. De préfé-         rence,    on utilise, pour la réduction sélective,  l'hydrure de lithium et d'aluminium     LiAlH4     dans un solvant organique anhydre exempt  de groupes     hydroxyle.    On peut citer comme  solvants appropriés l'éther     diéthylique,    l'éther       dibutylique,    le     dioxane,    le     tétrahydrofurane,     l'éther     diméthylique    de l'éthylène-glycol,

   l'éther       diéthylique    de l'éthylène-glycol, etc.  



  La quantité d'hydrure de lithium et d'alu  minium     utilisée    pour effectuer la réduction  sélective du corps de départ dépend de la  nature des groupes présents. On utilise suffi  samment de     LiAIH4    pour réagir avec les  groupes     amino    et hydroxyle et avec le groupe       carboxyle    estérifié ou non.

   D'ordinaire, on  obtient les meilleurs     résultats    en     utilisant          entre        10        %        de        plus        et        10        %        de        moins        que        la     quantité théorique de     LiAlH4        nécessaire.    On       peut,

          si        on        le        désire,        utiliser=.        jusqu'à        35        %     d'excès de     Li        1.H4,    mais,     comme    on l'a indi  qué plus haut, on obtient les     meilleurs        résul-          tats    avec une quantité moindre.

   La quantité  théorique de     LiAlH4    à utiliser     pour    une mole  du corps de départ peut être calculée     très     facilement au moyen du tableau suivant:  
EMI0001.0075     
  
    <I>Tableau:</I>
<tb>  Groupe <SEP> présent <SEP> dans <SEP> le <SEP> dérivé <SEP> Moles <SEP> de <SEP> LiAIH4
<tb>  nitrophényle <SEP> de <SEP> la <SEP> sérine <SEP> à <SEP> utiliser
<tb>  Carboxyle <SEP> 0,75
<tb>  Ester <SEP> 0,5
<tb>  Hydroxyle <SEP> 0,25
<tb>  Amino <SEP> <B>0,5</B>         La     quantité    théorique de     LiAIH4    à     utiliser     avec une mole du     dl-y-p-nitrophényl-sérine     est de 0,25     -f-    0,

  5     -(-    0,75, soit au total 1,5 mole.  



  Pour effectuer la réduction, on ajoute  l'hydrure de     lithium    et d'aluminium au corps  de départ, de manière à éviter la présence  d'un excès initial d'agent réducteur dans le  mélange réactionnel. On obtient de meilleurs       résultats    en effectuant l'addition lentement et  d'une manière telle qu'elle ne dépasse pas la       vitesse    de réaction. La température au cours  de la réduction     n'est    pas particulièrement  critique. C'est ainsi qu'on peut utiliser des  températures atteignant 50  Ç ou des tempé  ratures dans le voisinage de 0  C. La tempé  rature optimum est de l'ordre de 15 à 35  C.  



  Après achèvement de la première phase  de la réduction, on décompose le complexe  métallique formé au moyen d'eau. La quan  tité d'eau     utilisée    dans ce but est d'au moins  quatre     moles    par mole d'hydrure de lithium  et d'aluminium utilisée dans la réduction.  Dans la pratique,. on utilise ordinairement  plusieurs fois la quantité     minimum    d'eau, et  la limite supérieure de cette quantité n'est  fixée que par des raisons de commodité. On  peut faciliter l'isolement du produit final en  ajoutant à l'eau un acide minéral, de manière  à     dissoudre    les hydroxydes de lithium et  d'aluminium formés par la décomposition du  complexe métallique.  



  Les produits de départ utilisables sont des  substances     connues.     



  L'invention est     illustrée    par les exemples  suivants  <I>Exemple 1:</I>  On ajoute goutte à goutte     une    solution de  5,13 g d'hydrure de lithium et d'aluminium       dans    200     -cms    d'éther anhydre, en agitant, à  une solution de 25,4 g de     1-y-p-nitrophényl-          sérinate    d'éthyle     dans    3     litres    d'éther anhydre,  en     l'espace    de six heures et à la température  ordinaire.

       L'addition    terminée, on agite le mé  lange     réactionnel,    pendant encore six heures  et on le traite ensuite avec 200     cm3    d'eau  froide pour décomposer le complexe métalli  que insoluble. On évapore ensuite le mélange  réactionnel à siccité dans le vide et on extrait    le résidu complètement à l'aide d'alcool absolu  froid. On évapore les extraits réunis et on  dissout le résidu dans 300     cm3    d'une solution  aqueuse de     NaOH    0,1N et on laisse reposer  le mélange à la température ambiante pendant  plusieurs heures.

   Ensuite, on évapore la solu  tion     dans    le vide pour éliminer l'acétone et on       extrait    le résidu aqueux avec de l'acétate  d'éthyle. On     sèche    les extraits réunis et on  distille l'acétate d'éthyle pour obtenir le     1-y-1-          p-nitrophényl-2-amino-propanediol-1,3    désiré  de formule  
EMI0002.0035     
    Celui-ci peut être purifié par     reeristallisation     d'ans de l'eau; point de fusion:     162-163     C;  (a) D = - 23  dans du méthanol.  



       Exemple   <I>2:</I>  On ajoute goutte à goutte une solution de  2,57 g d'hydrure de lithium et     d'aluminium     dans 100 -     cms    d'éther anhydre, en agitant, à  une solution de 12 g de     dl-y-p-nitrophényl-          sérinate    de méthyle     dans    2 litres d'éther  anhydre, en l'espace de six heures et à la  température ambiante. L'addition terminée,  on agite le mélange réactionnel pendant encore  six heures et on le traite ensuite avec 200     em3     d'eau pour décomposer le complexe métalli  que insoluble.

   On évapore     ensuite    le     mélange     réactionnel à siccité dans le vide et on extrait  le résidu complètement à l'aide d'alcool absolu  froid. On évapore les extraits réunis et on  dissout le résidu     dans    200     cm3    d'éthanol.  Puis on ajoute 150     cm3    d'une solution 2N  d'hydroxyde de sodium et on laisse reposer le  mélange pendant deux heures. On élimine  l'éthanol par     distillation    dans le vide et on  extrait le résidu aqueux avec de     l'acétate     d'éthyle.

   On sèche les extraits d'acétate  d'éthyle et on distille le solvant pour obtenir  le     dl-V-1-p-nitrophényl-2-amino-propanediol-          1,3,    lequel peut être purifié par     recristallisa-          tion    dans du     diehlorure    d'éthylène; point de  fusion: 140  5 C.

        <I>Exemple 3:</I>  On ajoute goutte à goutte une solution de  2,57 g     d'hydrure    de lithium et     d'aluminium     dans 100     cms    d'éther anhydre, en agitant, à  une solution de 15 g de     dl-y-p-nitrophényl-          sérinate    de phényle dans deux litres d'éther       anhydre,    en l'espace de six heures et à la  température ambiante. L'addition     terminée,     on agite le mélange réactionnel pendant encore  six heures et on le traite ensuite avec 200     em3     d'eau pour décomposer le complexe métalli  que insoluble.

   On évapore ensuite le mélange  réactionnel à siccité dans le vide et on extrait  le résidu complètement à l'aide d'alcool absolu  froid. On évapore les     extraits    réunis et on  dissout le résidu dans 200     cms    d'éthanol. Puis  on ajoute 150     cms    d'une solution d'hydroxyde  de sodium 2N et on laisse le mélange au repos  pendant     deux    heures. On     élimine    ensuite  l'éthanol par distillation dans le     vide    et on       extrait    le résidu aqueux avec de l'acétate  d'éthyle.

   On sèche les     extraits    d'acétate  d'éthyle et on distille le solvant pour obtenir  le     dl-y-1-p-nitrophényl-2-amino-propanediol-          1,3    recherché, lequel peut être purifié par     re-          cristallisation        dans    le     dichlorure    d'éthylène;  point de fusion: 140  5 C.



  Process for preparing pseudo-1-p-nitrophenyl-2-amino-propanediol-1,3. In the main patent, a process for preparing a 1-nitrophenyl-2-acylamido-propanediol -1.3, that is to say pseudo -1, has been described. p -nitrophenyl-2-dichloroacetamido-propanediol-1,3, the optical isomer (1) of which having negative optical rotation in ethyl acetate is well known under the name of chloramphenicol.



  The present patent relates to the process for preparing another compound 1-nitro-phenyl-2-amino-propanediol-1,3, that is to say pseudo-1-p-nitrophenyl-2-amino -propanediol- 1,3 which is a known substance and of which all the optical forms (d, 1 and dl) are important intermediates for the preparation of substances with antibiotic activity.



  The process according to the invention for the preparation of pseudo-1-p-nitrophenyl-2-amino-propanediol-1,3 is characterized in that a pseudo-1-p-nitrophenyl- is subjected to selective reduction. amino propane of formula
EMI0001.0022
    where R 'is hydrogen or an alkyl radical, to obtain pseudo-1-p-pitrophenyl-2-amino-propanediol-1,3. In the starting body, R 'is preferably a lower alkyl radical such as methyl or ethyl.



  The selective reduction should be carried out with a reducing agent which does not act on the nitro group, but only affects the esterified or unesterified carboxyl group. Preferably, lithium aluminum hydride LiAlH4 in an anhydrous organic solvent free of hydroxyl groups is used for the selective reduction. As suitable solvents, mention may be made of diethyl ether, dibutyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl ether of ethylene glycol,

   ethylene glycol diethyl ether, etc.



  The amount of lithium aluminum hydride used to effect the selective reduction of the starting material depends on the nature of the groups present. Sufficient LiAIH4 is used to react with the amino and hydroxyl groups and with the esterified or unesterified carboxyl group.

   Usually, best results are obtained using between 10% more and 10% less than the theoretical amount of LiAlH4 required. We can,

          if desired, use =. up to 35% excess Li 1.H4, but, as stated above, the best results are obtained with less.

   The theoretical amount of LiAlH4 to be used for one mole of the starting material can be calculated very easily by means of the following table:
EMI0001.0075
  
    <I> Table: </I>
<tb> Group <SEP> present <SEP> in <SEP> the <SEP> derived <SEP> Moles <SEP> of <SEP> LiAIH4
<tb> nitrophenyl <SEP> from <SEP> the <SEP> serine <SEP> to <SEP> use
<tb> Carboxyl <SEP> 0.75
<tb> Ester <SEP> 0.5
<tb> Hydroxyl <SEP> 0.25
<tb> Amino <SEP> <B> 0.5 </B> The theoretical amount of LiAIH4 to be used with one mole of dl-y-p-nitrophenyl-serine is 0.25 -f- 0,

  5 - (- 0.75, or a total of 1.5 moles.



  To effect the reduction, lithium aluminum hydride is added to the starting material, so as to avoid the presence of an initial excess of reducing agent in the reaction mixture. The best results are obtained by carrying out the addition slowly and in such a way that it does not exceed the reaction rate. The temperature during the reduction is not particularly critical. It is thus possible to use temperatures reaching 50 ° C. or temperatures in the vicinity of 0 C. The optimum temperature is of the order of 15 to 35 C.



  After completion of the first phase of the reduction, the metal complex formed is decomposed by means of water. The amount of water used for this purpose is at least four moles per mole of lithium aluminum hydride used in the reduction. In practice,. the minimum quantity of water is usually used several times, and the upper limit of this quantity is fixed only for reasons of convenience. The isolation of the final product can be facilitated by adding a mineral acid to water, so as to dissolve the lithium and aluminum hydroxides formed by the decomposition of the metal complex.



  The starting materials which can be used are known substances.



  The invention is illustrated by the following examples <I> Example 1: </I> A solution of 5.13 g of lithium aluminum hydride in 200 cms of anhydrous ether is added dropwise, in stirring, to a solution of 25.4 g of ethyl 1-yp-nitrophenylserinate in 3 liters of anhydrous ether, over six hours and at room temperature.

       When the addition is complete, the reaction mixture is stirred for a further six hours and then treated with 200 cc of cold water to decompose the insoluble metal complex. The reaction mixture is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is extracted completely with cold absolute alcohol. The combined extracts are evaporated and the residue dissolved in 300 cm 3 of a 0.1N aqueous NaOH solution and the mixture is left to stand at room temperature for several hours.

   Then, the solution is evaporated in vacuo to remove acetone, and the aqueous residue is extracted with ethyl acetate. The combined extracts were dried and ethyl acetate distilled to afford the desired 1-y-1- p-nitrophenyl-2-amino-propanediol-1,3 of formula
EMI0002.0035
    This can be purified by reeristallization of years of water; melting point: 162-163 C; (a) D = - 23 in methanol.



       Example <I> 2: </I> A solution of 2.57 g of lithium aluminum hydride in 100 cms of anhydrous ether is added dropwise, with stirring, to a solution of 12 g of Methyl dl-yp-nitrophenylserinate in 2 liters of anhydrous ether, over six hours and at room temperature. When the addition is complete, the reaction mixture is stirred for a further six hours and then treated with 200 cc of water to decompose the insoluble metal complex.

   The reaction mixture is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is extracted completely with cold absolute alcohol. The combined extracts are evaporated and the residue dissolved in 200 cm3 of ethanol. Then 150 cm3 of a 2N sodium hydroxide solution are added and the mixture is left to stand for two hours. Ethanol is removed by vacuum distillation and the aqueous residue is extracted with ethyl acetate.

   The ethyl acetate extracts were dried and the solvent distilled off to give dl-V-1-p-nitrophenyl-2-amino-propanediol-1,3, which can be purified by recrystallization from dichloride. 'ethylene; melting point: 140 5 C.

        <I> Example 3: </I> A solution of 2.57 g of lithium aluminum hydride in 100 cms of anhydrous ether is added dropwise, with stirring, to a solution of 15 g of dl Phenyl hyp-nitrophenylserinate in two liters of anhydrous ether over six hours at room temperature. When the addition is complete, the reaction mixture is stirred for a further six hours and then treated with 200 cc of water to decompose the insoluble metal complex.

   The reaction mixture is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is extracted completely with cold absolute alcohol. The combined extracts are evaporated and the residue dissolved in 200 cms of ethanol. Then 150 cms of a 2N sodium hydroxide solution are added and the mixture is left to stand for two hours. Ethanol is then removed by vacuum distillation and the aqueous residue is extracted with ethyl acetate.

   The ethyl acetate extracts were dried and the solvent distilled to give the desired dl-y-1-p-nitrophenyl-2-amino-propanediol-1,3, which can be purified by recrystallization from dichloride. ethylene; melting point: 140 5 C.

 

Claims (1)

REVENDICATION: Procédé de préparation du pseudo-1-p- nitrophényl-2-amino-propanediol-1,3, caracté risé en ce qu'on soumet à une réduction sélec tive un pseudo-1-p-nitrophényl-amino-propane de formule EMI0003.0027 où R' est de hydrogène ou un radical alcoyle, pour obtenir le pseudo-1-p-nitrophényl-2- amino-propanediol-1,3. SOUS-REVENDICATIONS 1. CLAIM: Process for preparing pseudo-1-p-nitrophenyl-2-amino-propanediol-1,3, characterized in that a pseudo-1-p-nitrophenyl-amino-propane of formula EMI0003.0027 where R 'is hydrogen or an alkyl radical, to obtain pseudo-1-p-nitrophenyl-2-amino-propanediol-1,3. SUB-CLAIMS 1. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on effectue ladite réduction sélective à l'aide d'hydrure de lithium et d'alu minium LiAlH4, en présence d'un solvant organique anhydre exempt de groupes hydroxyle, et en ce qu'on décompose ensuite le complexe métallique formé. 2. Process according to claim, characterized in that said selective reduction is carried out using lithium aluminum hydride LiAlH4, in the presence of an anhydrous organic solvent free from hydroxyl groups, and in that the metal complex formed is then decomposed. 2. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que la quantité d'hydrure de lithium et d'aluminium utilisée est comprise entre 10 % de moins et 10 % de plus que la quan- tité théoriquement nécessaire pour réagir avec les groupes du corps de départ pouvant réagir avec le LiAlH4. 3. Process according to claim, characterized in that the amount of lithium aluminum hydride used is between 10% less and 10% more than the amount theoretically necessary to react with the groups of the starting material. capable of reacting with LiAlH4. 3. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'on opère à une température inférieure à 50 C. 4. Procédé selon la revendication et les sous-revendications 1 et 3, caractérisé en ce qu'on opère à une température comprise entre 15 et 35 C. 5. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme corps de départ un dérivé de la sérine dans lequel R' est un radical alcoyle inférieur. Process according to claim and sub-claim 1, characterized in that the operation is carried out at a temperature below 50 C. 4. Method according to claim and sub-claims 1 and 3, characterized in that the operation is carried out at a temperature between 15 and 35 C. 5. Method according to claim and sub-claim 1, characterized in that the starting material used is a derivative of serine in which R 'is a lower alkyl radical.
CH302798D 1950-11-08 1951-08-07 Process for preparing pseudo-1-p-nitrophenyl-2-acetamido-propanediol-1,3. CH302798A (en)

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