Procédé de préparation de l'ester triphosphorique de l'oxythiamine. Il résulte des travaux de Soodak et Cerecedo (J. Am. Chem. Soc., 1944, t. 66, p. 1988) qu'un dérivé de substitution de la vitamine Bl, l'oxythiamine, a pu être obtenu sous forme de dichlorhydrate de la formule:
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par désamination de la thiamine à l'aide d'acide nitreux.
La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de l'ester tri phosphorique de l'oxythiamine qui est un, nouveau produit. dérivant, de la vitamine Bi et, à ce titre, susceptible d'applications, car il présente la même activité physiologique, mais plus accentuée, sur le cceur que l'ester pyrophosphorique de l'aneurine, bien connu sous le nom de co-carboxylase, cette nouvelle substance répondant à la formule:
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Le procédé de fabrication est caractérisé par le fait qu'on prépare à partir du dichlor-, hydrate d'oxythiamine à l'aide d'acide pi crique le dipicrate correspondant, qu'on met ce dernier eu réaction avec de l'acide orthophosphorique, qu'on fond le sel phosphorique de la formule
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ainsi obtenu, le traite par l'anhydride phos phorique et qu'on sépare l'ester triphospho- rique par plusieurs précipitations de sa solu tion aqueuse à l'aide d'au moins un agent de précipitation.
Le produit se présente sous forme d'une poudre microcxistalline jaune clair, fondant vers 215 C, soluble dans l'eau et insoluble dans les solvants organiques.
Comme agent de précipitation on utilisera de préférence l'acétone. La réaction avec l'an hydride phosphorique aura lieu avantageuse ment à une température de 140 C environ et cela pendant ?/2 heure environ.
Le nouvel ester triphosphorique renferme 3 atomes de phosphore dont 2 seulement sont libérés par hydrolyse acide sous forme d'acide phosphorique. Il n'y a pratiquement pas d'ions phosphoriques dans la solution aqueuse de cette substance.
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Calculé <SEP> pour: <SEP> trouvé:
<tb> C12H1sO11N3SP3
<tb> P <SEP> ionisable <SEP> Vo <SEP> 0 <SEP> 0,7
<tb> P <SEP> acido-libérable <SEP> Vo <SEP> - <SEP> <B>1.2,3</B> <SEP> 12,6
<tb> P <SEP> total <SEP> '/o <SEP> 18,4 <SEP> 18,2 On donne ci-après, à titre d'exemple, les détails de la préparation de l'ester triphos- phorique de la formule II en passant par le phosphate d'oxythiamine. Le procédé peut être étendu en faisant agir l'acide picrique sur d'autres composés analogues, tels que la vitamine Bl elle-même,
le produit obtenu étant l'ester triphosphorique de thiamine avec comme produit. intermédiaire le phos phate de thiamine. Exemple: On dissout. 100 g de dichlorhydrate d'oxy- thiamine de la formule I dans<B>1150</B> cmâ d'al- cool à 85 % environ. On chauffe au reflux,
ajoute 140 g d'acide picrique et maintient, l'ébullition jusqu'à complète dissolution. Par, refroidissement, le dipicrate d'oxythiamiiie cristallise.
Rendement: 90 oio. r. 120--I21 C.
On met en réaction par trituration, à tem pérature ambiante, 1.00 g du dipicrate précé dent avec 100 cm; d'acide orthophosphorique à 80 Vo. Après essorage, on traite le résidu à la température ambiante successivement par 50 cm-' d'acide orthophosphorique â. 80 0/0, par 100 cm3 d'acide orthophosphorique à 50 'o, puis par 100 cm3 d'eau. On décolore au noir les filtrats réunis et les verse dans 10 litres d'acétone pour précipiter le phos phate de la formule III, qui est séparé sous forme d'huile.
Par traitement avec de l'al cool absolu bouillant suivi d'un refroidisse ment à 0 C, on obtient le produit à l'état. cristallisé.
Rendement: 80 %. F. (avec décomposition) 127-129 C.
Analyse: C12H2101oNSSP2 = 461,4
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N <SEP> /o <SEP> calculé <SEP> 9,1 <SEP> trouvé <SEP> 9,3
<tb> P <SEP> 0/0 <SEP> 13,4 <SEP> 13,5 On chauffe jusqu'à fusion, dans un bal lon :à large col, 100 g de phosphate d'oxy- thiamine (formule III) ainsi obtenu, ajoute 48 g d'anhydride phosphorique, puis élève la température vers 145 C, en- agitant constam ment. Après 1/z heure. on laisse refroidir. On reprend la masse vitreuse obtenue par 500 cm3 d'eau, puis précipite une huile de la solu tion aqueuse filtrée par addition de 2500 cm3 d'acétone.
Après repos d'une nuit, on dé cante l'huile puis' la dissout dans 250 cm3 d'eau. On traite au noir, filtre et reprécipite l'huile par 1600 cms d'acétone. Après repos d'une nuit, on reprend l'huile par 500 cm3 d'eau, traite au noir, filtre et reprécipite par 3200 cm?, d'acétone.
Toutes ces manipula tions sont effectuées à 0 C. Après repos d'une nuit, on lave l'huile avec 200 em3 d'acétone, puis la recouvre par 1500 cm3 du mélange alcool absolu (50 /o) - .acétone (50 /o). Par repos en glacière, le produit de la; formule II cristallise. On achève la cristal lisation par trituration. La suite des traite ments est usuelle: essorage, lavage et sé chage. Le produit se présente sous forme d'une poudre microcristalline jaune clair. Rendement: 50 0/0, F. vers 215 C, soluble dans l'eau, insoluble dans les solvants orga niques.
Ce nouvel ester présente la même activité physiologique que l'ester triphospho- rique de la triamine, mais à -un degré nette ment plus élevé.
Process for the preparation of the triphosphoric ester of oxythiamine. It results from the work of Soodak and Cerecedo (J. Am. Chem. Soc., 1944, t. 66, p. 1988) that a substitute derivative of vitamin B1, oxythiamine, could be obtained in the form of dihydrochloride of the formula:
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by deamination of thiamine with nitrous acid.
The present invention relates to a process for the preparation of the triphosphoric ester of oxythiamine, which is a new product. derivative, vitamin Bi and, as such, susceptible of applications, because it has the same physiological activity, but more accentuated, on the heart than the pyrophosphoric ester of aneurine, well known under the name of co- carboxylase, this new substance corresponding to the formula:
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The manufacturing process is characterized by the fact that the corresponding dipicrate is prepared from dichlor-, oxythiamine hydrate using pi cric acid, which is reacted with orthophosphoric acid. , that we melt the phosphoric salt of the formula
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thus obtained, it is treated with phosphoric anhydride and the triphosphoric ester is separated by several precipitations of its aqueous solution using at least one precipitating agent.
The product is in the form of a light yellow microcxistalline powder, melting at around 215 ° C., soluble in water and insoluble in organic solvents.
As precipitating agent, acetone will preferably be used. The reaction with phosphoric anhydride will advantageously take place at a temperature of approximately 140 ° C. and this for approximately ½ hour.
The new triphosphoric ester contains 3 atoms of phosphorus of which only 2 are released by acid hydrolysis in the form of phosphoric acid. There are practically no phosphoric ions in the aqueous solution of this substance.
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Calculated <SEP> for: <SEP> found:
<tb> C12H1sO11N3SP3
<tb> P <SEP> ionizable <SEP> Vo <SEP> 0 <SEP> 0.7
<tb> P <SEP> acid-releasable <SEP> Vo <SEP> - <SEP> <B> 1.2.3 </B> <SEP> 12.6
<tb> P <SEP> total <SEP> '/ o <SEP> 18.4 <SEP> 18.2 The following gives, by way of example, the details of the preparation of the triphosphoric ester of formula II via oxythiamine phosphate. The process can be extended by causing picric acid to act on other analogous compounds, such as vitamin B1 itself,
the product obtained being thiamine triphosphoric ester with as product. intermediate the phos phate of thiamine. Example: We dissolve. 100 g of oxythiamine dihydrochloride of formula I in <B> 1150 </B> cc of about 85% alcohol. We heat to reflux,
add 140 g of picric acid and keep boiling until completely dissolved. On cooling, the oxythiamiia dipicrate crystallizes.
Yield: 90%. r. 120 - I21 C.
1.00 g of the preceding dipicrate with 100 cm are reacted by trituration at room temperature; 80 Vo orthophosphoric acid. After filtering off, the residue is treated at room temperature successively with 50 cm 3 of orthophosphoric acid. 80 0/0, per 100 cm3 of orthophosphoric acid at 50%, then per 100 cm3 of water. The combined filtrates are black decolorized and poured into 10 liters of acetone to precipitate the phosphate of formula III, which is separated out as an oil.
By treatment with boiling absolute alcohol followed by cooling to 0 C, the product is obtained as is. crystallized.
Yield: 80%. F. (with decomposition) 127-129 C.
Analysis: C12H2101oNSSP2 = 461.4
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N <SEP> / o <SEP> calculated <SEP> 9.1 <SEP> found <SEP> 9.3
<tb> P <SEP> 0/0 <SEP> 13.4 <SEP> 13.5 Heated to melting, in a large-necked balon: 100 g of oxythiamine phosphate (formula III ) thus obtained, add 48 g of phosphorus pentoxide, then raise the temperature to 145 C, stirring constantly. After 1 / z hour. let cool. The glassy mass obtained is taken up in 500 cm3 of water, then an oil is precipitated from the aqueous solution, filtered off by the addition of 2500 cm3 of acetone.
After standing overnight, the oil is decanted and then 'dissolved in 250 cm3 of water. The oil is treated in black, filtered and reprecipitated with 1600 cms of acetone. After standing overnight, the oil is taken up in 500 cm 3 of water, treated with black, filtered and reprecipitated with 3200 cm 3 of acetone.
All these manipulations are carried out at 0 C. After standing overnight, the oil is washed with 200 em3 of acetone, then covered with 1500 cm3 of the mixture of absolute alcohol (50 / o) - .acetone (50 / o). By rest in a cooler, the product of; formula II crystallizes. The crystallization is completed by trituration. The following treatments are usual: spinning, washing and drying. The product is in the form of a light yellow microcrystalline powder. Yield: 50%, mp. 215 ° C, soluble in water, insoluble in organic solvents.
This new ester exhibits the same physiological activity as the triphosphorus ester of triamine, but to a much higher degree.