CH274443A - Process for preparing pteroylglutamic acid. - Google Patents

Process for preparing pteroylglutamic acid.

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CH274443A
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Description

  

  Procédé de préparation d'acide     ptéroy1glutamique.       La présente invention se rapporte â un  procédé de préparation d'une     ptéridine    substi  tuée, soit d'acide     ptéroylglutamique,    composé       bioloâiquenient    actif.  



  Le procédé selon l'invention est caracté  risé en ce qu'on fait réagir de la 2,4,5-tri-         amino-6-hydroxypyrimidine,    un acide     mueo-          halique    ou un dérivé fonctionnel d'un tel  acide et de l'acide     p-aminobenzoylglutamique.     On peut représenter la réaction, lorsqu'on  utilise l'acide     mueohalique    lui-même, par  l'équation globale suivante  
EMI0001.0010     
    clans     laquelle    Y     représente    un halogène.

      Le composé obtenu est un solide jaune à  brun     l-ougeâtre    qui se dissout     difficilement     dans l'eau et,     dans    les solvants organiques. On  peut l'utiliser pour stimuler la formation de  l'hémoglobine et dans le traitement de l'agra  nulocytose.    La     2,4,5-triamirio-6-hy        droxy        pyrimidine    est.  un composé connu, qui peut exister sous une  ou plusieurs formes tautomères.

   Ces formes  tautomères réagissent de manière analogue  dans les mêmes réactions chimiques et peuvent  être employées l'une pour l'autre,      L'acide     mucohalique    préféré est l'acide       mucobromique    dont l'une des formes     tauto-          mères    peut être dénommée acide     u,fl-dibromo-          fi-formylacry    ligue. On peut également utiliser  d'autres acides     mucohaliques,    par exemple  l'acide     mucochlorique,    ou leurs dérivés fonc  tionnels, notamment leurs esters méthylique,  éthylique, propylique,     butylique,    etc.  



  On peut préparer l'acide     p-aminobenzo#-1-          glutamique    en faisant réagir du chlorure de       p-nitrobenzoyle    avec de l'acide glutamique  et en réduisant le groupe nitro en groupe       amino.     



  La température opératoire peut varier  considérablement de 0 jusqu'à 100 C ou  même plus. De même, la réaction se produit  dans de larges limites de pH et il ne semble  pas exister de limites d'acidité ou d'alcalinité.  Toutefois, les meilleurs résultats sont. obtenus  avec un pH compris entre 3 et 5.  



  On peut effectuer la réaction en mélan  geant en même temps les trois réactifs ou en  faisant d'abord réagir l'acide     mucohalique     avec l'un des deux autres réactifs avant  d'ajouter le troisième réactif au mélange  réactionnel.  



  On utilise habituellement une solution ou  une     suspension    des réactifs dans un solvant  tel que l'eau, l'alcool éthylique, l'acétone, le  benzène, le tétrachlorure de carbone, le chlo  roforme, etc., ou des mélanges de ces solvants.  



  Le procédé selon la présente invention est  décrit avec plus de     détails    dans les     exmples     suivants.  



  <I>Exemple 1:</I>  On fait bouillir au reflux au bain-marie  pendant 2 heures un mélange de<B>9,9</B> parties       d'acide        mucobromique,    15,4 parties d'acide       p-aminobenzoylglutamique    et 80 parties en  poids d'alcool éthylique. A ce mélange on  ajoute 5 parties de     2,4,5-triamino-6-hydroxy-          pyrimidine    et on fait. bouillir au reflux de  nouveau pendant 1 heure. On ajoute 5,85    parties d'acétate de sodium et on poursuit. le  reflux pendant encore deux heures. Le mé  lange est enfin étendu au moyen d'un volume  égal d'eau, rendu acide avec 1.0 parties d'acide  chlorhydrique concentré, soumis au     reflux     pendant une heure et laissé au repos pendant  la nuit.

   On élimine l'alcool et les goudrons,  puis on traite par du charbon de bois activé.  Le produit est isolé en amenant la solution à  un pH compris entre 3 et 5, et filtré. On le  lave, à l'eau, à l'alcool, à l'éther et on sèche.  Le produit obtenu, l'acide     ptéroy        lglutamique,     présente une activité biologique qui se mani  feste dans la stimulation de la croissance de       Lactobacillus        casei.     



  L'acide libre est facilement     soluble    dais  les solutions aqueuses alcalines avec forma  tion des sels correspondants. Il est également  soluble dans les solutions aqueuses d'acides  forts, son minimum de solubilité étant à. pH 3  environ.  



       Exemple        ,?:     On ajoute à une solution de<B>1,09</B> partie de       2,4,5-triamino-6-hydroxypyi iniidine    clans 100  parties d'eau à la température ordinaire 2  parties d'acide     mucobromique    dissous dans  l'éthanol. Le produit isolé et séché donne la  courbe d'absorption dans l'ultra-violet     earac-          téristique    de l'acide     2,4,5-triamino-6-hydroxy-          py    r     imidylmucobromique.     



  On chauffe au reflux pendant 3 heures et  demie un mélange     dq    1,5 partie     d'acide    2,4,     5-tri-          amino    -     hy        droxypyrimidylniucobromique,    1,0:5  partie     d'acide        p-aminobenzoylgliitamique,    20  parties d'éthanol et 2 parties de     pyridine.    Le  produit est isolé et séché. Il stimule efficace  ment la croissance de     Lactobacillus        casei:     c'est le même produit que celui obtenu dans  l'exemple 1.



  Process for the preparation of pteroy1glutamic acid. The present invention relates to a process for the preparation of a substituted pteridine, or pteroylglutamic acid, a biologically active compound.



  The process according to the invention is characterized in that 2,4,5-tri-amino-6-hydroxypyrimidine, a mueohalic acid or a functional derivative of such an acid is reacted with p-aminobenzoylglutamic acid. We can represent the reaction, when using the mueohalic acid itself, by the following global equation
EMI0001.0010
    in which Y is halogen.

      The compound obtained is a yellow to brownish-brown solid which dissolves with difficulty in water and in organic solvents. It can be used to stimulate the formation of hemoglobin and in the treatment of agra nulocytosis. 2,4,5-triamirio-6-hy droxy pyrimidine is. a known compound, which may exist in one or more tautomeric forms.

   These tautomeric forms react analogously in the same chemical reactions and can be used interchangeably. The preferred mucohalic acid is mucobromic acid, one of the tautomeric forms of which can be referred to as u, fl acid. -dibromo- fi-formylacry league. It is also possible to use other mucohalic acids, for example mucochloric acid, or their functional derivatives, in particular their methyl, ethyl, propyl, butyl, etc. esters.



  P-Aminobenzo # -1-glutamic acid can be prepared by reacting p-nitrobenzoyl chloride with glutamic acid and reducing the nitro group to an amino group.



  The operating temperature can vary considerably from 0 to 100 C or even more. Likewise, the reaction occurs over wide pH limits and there does not appear to be any limits on acidity or alkalinity. However, the best results are. obtained with a pH between 3 and 5.



  The reaction can be carried out by mixing all three reagents at the same time or by first reacting the mucohalic acid with one of the other two reagents before adding the third reagent to the reaction mixture.



  Usually a solution or suspension of the reagents in a solvent such as water, ethyl alcohol, acetone, benzene, carbon tetrachloride, chloroform, etc., or mixtures of these solvents is used.



  The process according to the present invention is described in more detail in the following examples.



  <I> Example 1: </I> A mixture of <B> 9.9 </B> parts of mucobromic acid, 15.4 parts of p- acid is boiled under reflux in a water bath for 2 hours. aminobenzoylglutamic and 80 parts by weight of ethyl alcohol. To this mixture are added 5 parts of 2,4,5-triamino-6-hydroxy-pyrimidine and the mixture is carried out. boil at reflux again for 1 hour. Add 5.85 parts of sodium acetate and continue. reflux for a further two hours. The mixture is finally diluted with an equal volume of water, made acidic with 1.0 parts of concentrated hydrochloric acid, refluxed for one hour and left to stand overnight.

   Alcohol and tars are removed, then treated with activated charcoal. The product is isolated by bringing the solution to a pH between 3 and 5, and filtered. It is washed with water, alcohol, ether and dried. The product obtained, pteroylglutamic acid, exhibits a biological activity which manifests itself in the stimulation of the growth of Lactobacillus casei.



  The free acid is easily soluble in aqueous alkaline solutions with formation of the corresponding salts. It is also soluble in aqueous solutions of strong acids, its minimum solubility being at. pH 3 approximately.



       Example,?: To a solution of <B> 1.09 </B> part of 2,4,5-triamino-6-hydroxypyi iniidine in 100 parts of water at room temperature is added 2 parts of mucobromic acid dissolved in ethanol. The isolated and dried product gives the characteristic ultraviolet absorption curve for 2,4,5-triamino-6-hydroxy-pyryimidylmucobromic acid.



  A mixture of 1.5 parts of 2,4,5-tri-amino-hy droxypyrimidylniucobromic acid, 1.0: 5 part of p-aminobenzoylgliitamic acid, 20 parts of ethanol is refluxed for 3.5 hours. and 2 parts of pyridine. The product is isolated and dried. It effectively stimulates the growth of Lactobacillus casei: it is the same product as that obtained in Example 1.

 

Claims (1)

REVENDICATION Procédé de préparation d'acide ptéroy1- glutamique qui répond, sous l'une (le ses formes tautomères au moins. à. la formule: EMI0003.0001 caractérisé en ce qu'on fait réagir de la 2,4,5-triamino-6-hydroxypyrimidine, un acide mucohalique ou un dérivé fonctionnel d'un tel acide et de l'acide p-aminobenzoylgluta- mique. SOUS-REVENDICATIONS 1. CLAIM Process for the preparation of pteroy1-glutamic acid which corresponds, in at least one (its tautomeric forms, to. The formula: EMI0003.0001 characterized by reacting 2,4,5-triamino-6-hydroxypyrimidine, a mucohalic acid or a functional derivative of such an acid and p-aminobenzoylglutamic acid. SUB-CLAIMS 1. Procédé selon la revendication, caraeté- risé en ce que l'on fait réagir simultanément les trois corps susdits. 2. Procédé selon la revendication, caraeté- risé en ce qu'on fait réagir premièrement deux des trois corps susdits et qu'on ajoute ensuite le troisième. 3. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on emploie de l'acide mucobro- mique. 4. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que la réaction est effectuée à la température ambiante. 5. Process according to claim, characterized in that the three aforesaid bodies are reacted simultaneously. 2. Method according to claim, characterized in that first reacting two of the above three bodies and then adding the third. 3. Method according to claim, characterized in that mucobromic acid is used. 4. Method according to claim, characterized in that the reaction is carried out at room temperature. 5. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que la réaction est effectuée par chauffage des corps réagissant à 100 C au moins. 6. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que la réaction est effectuée à -un pH compris entre 3 et 5. 7. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que la réaction est effectuée en pré sence d'un solvant inerte. Process according to claim, characterized in that the reaction is carried out by heating the reactants to at least 100 C. 6. Process according to claim, characterized in that the reaction is carried out at a pH of between 3 and 5. 7. Process according to claim, characterized in that the reaction is carried out in the presence of an inert solvent .
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