nouvelles diazépines et procédé pour les produire.
La présente invention se rapporte à de nouvelles dia-
<EMI ID=1.1>
pour les produire.
Sous forme de bases libres, les composés de l'invention répondent à la formule:
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
le radical méthyle, au moins l'un de ces deux symboles représentant le radical méthyle, et X représente l'atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore.
Les composes de l'invention peuvent s'obtenir par réac-
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
radical méthyle et que X a la signification indiquée précédemment. Pour la réaction,il est possible de prendre divers acides forts
<EMI ID=8.1> <EMI ID=9.1>
doit être pris qu'en quantité catalytique , bien qu'il soit possible d'en prendre des quantités plus importantes sans effet nuisible. Le procédé est exécuté par maintien des réactifs à une température de 0 à 1CO[deg.]C pendant 1 à 24 heures. Les conditions
<EMI ID=10.1>
durée de 4 à 16 heures .Le produit est isolé à l'état de base libre ou de sel d'addition d'acide après ajustement du pH suivant les besoins.
<EMI ID=11.1>
propynylamine. Ces modes opératoires sont décrits plus en détail ci-après.
Les composés de l'invention peuvent également s'obtenir par réaction d'un ester formé entre un acide sulfonique d'hydro-
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
avec de l'ammoniac en présence d'un iodure, étant entendu que dans la formule R représente un radical alkyle inférieur de 1
à 4 atomes de carbone, un radical aryle ou un radical trifluoro-
1
<EMI ID=14.1>
cédemment. Le symbole R représente de préférence le radical méthyle, cependant que le radical aryle est de préférence un radical phényle, éventuellement substitué,comme un radical halo-
<EMI ID=15.1>
la réaction,il est possible de choisir tout iodure métallique soluble et en particulier un iodure de métal alcalin qui est préféré ou un iodure de métal alcalino-terreux. Il est possible de prendre l'iodure en quantité s'échelonnant d'une quantité catalytique à une quantité équivalente et il est préférable de réaliser la réaction en présence d'un grand excès d'ammoniac. On peut utiliser de l'ammoniac liquide comme solvant ou bien ajouter un solvant,comme un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, un hydrocarbure chloré tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, un éther tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ou un mélange de tels solvants. Les conditions de réaction peuvent varier beaucoup. La réaction peut être menée à une température d'environ -20 à 80[deg.]C et est achevée en un délai d'environ 2
<EMI ID=16.1>
pérature la plus basse, puis,après 1 à 2 heures,de laisser le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On isole le produit sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide après ajustement du pH suivant les besoins.
On peut obtenir les esters formés par un acide sulfonique d'hydrocarbure et une aryl(2-hydroxyméthyl)imidazol-l-yl-l,3-
<EMI ID=17.1>
pyrazol-4-ylmétlzanone avec le chlorure de l'acide sulfonique d'hydrocarbure en présence d'une amine tertiaire. Ces modes opératoires sont illustrés plus en détail ci-après.
Les bases libres de l'invention forment des sels d'addi- tion d'acides avec divers acides organiques et inorganiques. Des sels d'addition d'acides phamaceutiquement acceptables sont for-
<EMI ID=18.1>
drique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide salicylique, l'acide maléique, l'acide malique, l'aciae tactique, l'acide gluconique et l'acide pamorque. Dans
<EMI ID=19.1>
minéral ou d'un acide organique fort sont des composés chimiques stables. Les bases libres et leurs sels peuvent être convertis les
<EMI ID=20.1>
nent par alcalini.sation et les sels d'addition d'acides,par acidification. Ces composés diffèrent par la solubilité, mais en rè- gle générale sont par ailleurs équivalents aux fins de l'invention.
Les composés de l'invention sont de nouveaux agents uti-
<EMI ID=21.1>
L'effet anxiolytique est mis en évidence par leur aptitude à sur- monter le comportement inhibé d'animaux placés dans une situation induisant de l'anxiété.
L'activité anticonvulsivante des composés de l'invention
est évaluée au cours d'un essai normalisé pour lequel on administre par voie orale à chacun de 5 rats d'un groupe une dose mesurée
d'un composé soumis à l'essai en solution dans de l'eau ou en sus-
<EMI ID=22.1>
administre par voie sous-cutanée une dose de 93 mg/kg de pentamé- thylènetétrazole. Cette quantité de pentaméthylènetétrazole induit <EMI ID=23.1>
traités. On observe alors les animaux traités pendant 30 minutes après l'administration du pentaméthylènetétrazole et on évalue l'activité anticonvulsivante en mesurant le délai jusqu'au début des convulsions et la gravité des convulsions cloniques, de même que le nombre d'animaux complètement protégés à l'égard des convulsions. On code l'activité d'un composé soumis à l'essai
<EMI ID=24.1>
tion des 5 rats, 3+ protection de 3 ou 4 rats, 2+ protection de
1 ou 2 rats, 1+ apparition différée des convulsions, 0 pas d'effet.
On obtient les résultats ci-sprès avec des composés de
<EMI ID=25.1>
gène, le radical méthyle et l'atome de fluor.
On évalue l'activité anxiolytique des composés de l'invention au cours d'un essai pour lequel on mesure la consommation d'aliment par les rats placés dans une situation induisant de l'anxiété. Pour l'essai,on laisse s'adapter au milieu normal du laboratoire pendant au moins 3 jours avant le début des essais des
<EMI ID=26.1>
230 g. Après l'adaptation au milieu normal du laboratoire, on administre à chacun de 8 rats d'un groupe une dose déterminée du composé essayé en solution dans de l'eau ou en suspension dans de la méthylcellulose aqueuse à 0,2% par intubation orale, puis on place chacun des animaux immédiatement dans une cage individuelle pour l'étude du métabolisme. On laisse s'écouler 30 minutes pour l'absorption du composé. On laisse alors à chaque ani-
<EMI ID=27.1>
calibré. La préparation comprend 1 partie de lait condensé sucré pour 2 parties d'eau. On mesure la consommation totale
de lait par chaque animal après 1 heure et 2 heures et on compare les résultats à ceux atteints avec 8 rats témoins non traités. On observe également le comportement et les symptômes
des animaux. On considère qu'une consommation de lait supérieure à la normale par les animaux traités indique que le composé essayé, en agissant sur le système d'inhibition du cerveau, a supprimé la tendance naturelle des rats à s'immobiliser dans
un nouveau milieu induisant de l'anxiété,comme il en existe lors de l'essai en raison de l'isolement dans la cage.On considère qu'un composé est actif à la dose administrée s'il arène une consolation moyenne de plus de 5,0 ml par animal au terme de la première heure d'essai. Durant le même délai, les animaux non traités
<EMI ID=28.1>
Les résultats obtenus au cours de l'essai ci-dessus quant à l'activité des composés de l'invention sont repris ci-
<EMI ID=29.1>
me de la première heure d'essai: 15,3 ml pour une dose de 40 mg/kg, 7,2 ml pour une dose de 20 mg/kg et 9,1 ml pour une dose de
<EMI ID=30.1>
radical méthyle, R représente le radical méthyle et X représente l'atome d'hydrogène; 12,1 ml pour une dose de 40 mg/kg, 11,0 ml
<EMI ID=31.1> <EMI ID=32.1>
où R1 représente l'atome d'hydrogène, R<2> représente le radical méthyle et X représente l'atome de chlore; 5,8 ml pour une dose de 5 mg/kg, 8,0 ml pour une dose de 2,5 mg/kg et 6,4- ni pour une
<EMI ID=33.1>
présente l'atome d'hydrogène, R<2> représente le radical méthyle et
X représente l'atome de fluor. Le diazépane et le chlordiazépoxyde, qui sont des agents pharmacologiques connus comme cliniquement utiles pour le traitement des états d'anxiété,sont également actifs
au cours de l'essai ci-dessus. La mise en évidence de l'activité
<EMI ID=34.1>
opératoire pour la détermination de l'activité anxiolytique.
Les composés de l'invention sont de préférence administrés par voie orale comme indiqué précédemment, mais peuvent également être administrés par voie parentérale. Ils peuvent être combinés
<EMI ID=35.1>
sous diverses formes pharmaceutiques dosées, comme des comprimés, des capsules, des poudres et des suspensions et solutions aqueuses et non aqueuses.
L'invention est illustrée par les exemples suivants. EXEMPLE 1.-
<EMI ID=36.1>
pour la dissolution complète, puis on:le laisse reposer pendant
16 heures à la température ambiante, à savoir à 20-30[deg.]C. On verse la solution résultante sur de la glace pilée et on neutralise le mélange avec 30 ml d'ammoniaque aqueuse concentrée. On <EMI ID=37.1>
citrate par réaction de la base libre avec l'acide citrique dans le méthanol.
EXEMPLE 2.-
<EMI ID=38.1>
pendant 16 heures à la température ambiante, à savoir à 20 à 30[deg.]C, puis on la verse sur de la glace pilée et on alcalinise le mélange avec un excès d'ammoniaque aqueuse concentrée. On extrait le mé-
<EMI ID=39.1>
0,1 mm Hg. On forme le tartrate et le maléate par réaction de la base libre avec respectivement de l'acide tartrique et de l'acide
<EMI ID=40.1>
EXEMPLE 4.-
<EMI ID=41.1>
sublimation à l42[deg.]C sous 0,1 mm Hg.
EXEMPLE 5.-
<EMI ID=42.1>
On peut obtenir les diazépines de départ des exemples
1 à 5 conne décrit aux paragraphes a à e ci-après respectivement.
<EMI ID=43.1>
20 à 30[deg.]C,pendant 4 jours un mélange de 2,9 g de 1,6-dihydro-1,3-
<EMI ID=44.1>
n[deg.] 3.77C.762, de 10 ml d'éthanol et de 2,0 g de l-méthyl-2-propynylamine, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes et on le laisse reposer à la température ambiante, à savoir à 20
à 30[deg.]C,pendant 16 heures. On collecte par filtration, puis on lave à l'éther et on sèche la l,6-dihydro-l,3-diméthyl-7-(l-néthyl-
<EMI ID=45.1>
cristalline résultante fondant à 193-195[deg.]C avec décomposition.
(b) On laisse reposer à la température ambiante, à savoir à <EMI ID=46.1> <EMI ID=47.1>
mine neutre. On élue la colonne avec un mélange 9:1 de méthanol et d'acétonitrile, puis on évapore l'éluat sous pression réduite
<EMI ID=48.1>
Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3. 770.762, de 1,5 g de 2-propynylamine et de 50 ml d'éthanol, puis on évapore le mélange sous pression ré-
<EMI ID=49.1> et de 50 ni de tétrahydrofuranne, puis on évapore le mélange sous pression réduite pour obtenir,sous forme d'un résidu,la
<EMI ID=50.1> <EMI ID=51.1>
EXEMPLE 6.-
On refroidit à -5[deg.]C une solution de 5,0 g de (2-chloro-
<EMI ID=52.1>
75 ml de dichlorure de méthylène, puis on ajoute goutte à goutte
2 g de chlorure de méthanesulfonyle. On agite le mélange de réac-
<EMI ID=53.1>
moire frigorifique jusqu'au lendemain à 5[deg.]C. On lave le mélange d'abord avec de l'eau, puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la'solution sur du sulfate de magné- sium et on l'évapore sous vide. On obtient ainsi le méthanesulfo-
<EMI ID=54.1>
pendant 1 à 2 heures, puis on le laisse se réchauffer jusqu'à la tem- pérature ambiante durant la nuit. On évapore le mélange de réac- tion sous vide. Après lavage au moyen de dichlorcméthane et
d'eau, séchage, concentration à siccité, percolatirn sur une colonne d'alumine neutre dans l'acétate d'éthyle, reconcen-
tration à siccité et recristallation dans l'éther, on obtient
<EMI ID=55.1>
Pour former le chlorhydrate, on dissout la base libre ainsi obtenue dans le tétrahydrofuranne et on ajoute à la solution un excès d'une solution saturée de chlorure d'hydrogène dans le 2-propanol, puis on dilue le mélange jusqu'à turbidité avec de <EMI ID=56.1>
qui précipite et qui fond alors à 275[deg.]C avec décomposition.
EXEMPLE 7.-
En appliquant le mode opératoire de l'exemple précédent,
<EMI ID=57.1>
outre, en appliquant le même mode opératoire et en traitant le méthanesulfonate produit avec un excès d'ammoniac liquide dans le tétrahydrofuranne en présence d'iodure de potassium, on obtient
<EMI ID=58.1>
sation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. EXEMPLE 8.-
En appliquant le mode opératoire de l'exemple 6, mais à
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
tate d'éthyle et d'éther de pétrole.
COMPOSES DE DEPART. -
On peut obtenir les composés de départ des exemples 6 à 8 comme décrit sous les en-têtes f) et g) ci-après:
<EMI ID=62.1> <EMI ID=63.1>
le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, puis on extrait la solution avec deux fractions de 150 ml d'acide chlorhydrique IN. On alcalinise le mélange des extraits aqueux
<EMI ID=64.1>
lange au dichlorométhane. On lave l'extrait organique avec de la saumure, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'éva-
<EMI ID=65.1>
fondant à 125-128[deg.]C après cristallisation dans l'éther.
f-2) En répétant les opérations du point f-1) ci-dessus, mais
<EMI ID=66.1>
tion dans l'éther.
f-3) En appliquant le soda opératoire du point f-1) ci-dessus,
<EMI ID=67.1>
fondant à 95-97[deg.]C après cristallisation dans l'éther.
<EMI ID=68.1>
On dissout le résidu dans de l'acétate d'Éthyle chaud et on lave
<EMI ID=69.1>
fondant à 185-187[deg.]C après cristallisation dans l'acétate d'éthyle.
g-3) En répétant les opérations du point ci-dessus, mais
<EMI ID=70.1>
REVENDICATIONS
1.- Composé de formule:
<EMI ID=71.1>
où chacun des symbole R <1> et R2 représente l'atome d'hydrogène ou
le radical méthyle, au moins l'un de ces deux symboles représentant
<EMI ID=72.1>
ou de chlore, et ses sels d'addition d'acides.
new diazepines and process for producing them.
The present invention relates to new dia-
<EMI ID = 1.1>
to produce them.
In the form of free bases, the compounds of the invention correspond to the formula:
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
the methyl radical, at least one of these two symbols representing the methyl radical, and X represents the hydrogen, fluorine or chlorine atom.
The compounds of the invention can be obtained by reacting
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
methyl radical and that X has the meaning indicated above. For the reaction it is possible to take various strong acids
<EMI ID = 8.1> <EMI ID = 9.1>
should be taken only in catalytic amounts, although larger amounts can be taken without adverse effect. The process is carried out by maintaining the reagents at a temperature of 0 to 1CO [deg.] C for 1 to 24 hours. Conditions
<EMI ID = 10.1>
duration of 4 to 16 hours. The product is isolated in the form of free base or of acid addition salt after adjusting the pH as required.
<EMI ID = 11.1>
propynylamine. These procedures are described in more detail below.
The compounds of the invention can also be obtained by reacting an ester formed between a hydrogen sulfonic acid.
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
with ammonia in the presence of an iodide, it being understood that in formula R represents a lower alkyl radical of 1
with 4 carbon atoms, an aryl radical or a trifluoro radical
1
<EMI ID = 14.1>
previously. The symbol R preferably represents the methyl radical, while the aryl radical is preferably a phenyl radical, optionally substituted, such as a halo radical.
<EMI ID = 15.1>
During the reaction, it is possible to choose any soluble metal iodide and in particular an alkali metal iodide which is preferred or an alkaline earth metal iodide. It is possible to take the iodide in an amount ranging from a catalytic amount to an equivalent amount, and it is preferable to carry out the reaction in the presence of a large excess of ammonia. Liquid ammonia can be used as a solvent or else a solvent can be added, such as a lower alkanol such as methanol or ethanol, a chlorinated hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform, an ether such as tetrahydrofuran or dioxane or a mixture of such solvents. The reaction conditions can vary a lot. The reaction can be carried out at a temperature of about -20 to 80 [deg.] C and is completed in about 2 minutes.
<EMI ID = 16.1>
temperature, then, after 1 to 2 hours, allow the reaction mixture to warm to room temperature. The product is isolated as the free base or as an acid addition salt after adjusting the pH as needed.
The esters formed by a hydrocarbon sulfonic acid and an aryl (2-hydroxymethyl) imidazol-1-yl-l, 3-
<EMI ID = 17.1>
pyrazol-4-ylmétlzanone with the sulfonic acid chloride of the hydrocarbon in the presence of a tertiary amine. These procedures are illustrated in more detail below.
The free bases of the invention form acid addition salts with various organic and inorganic acids. Pharmaceutically acceptable acid addition salts are formed.
<EMI ID = 18.1>
dric, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, salicylic acid, maleic acid, acid malic, tactical aciae, gluconic acid and pamorque acid. In
<EMI ID = 19.1>
mineral or strong organic acid are stable chemical compounds. Free bases and their salts can be converted into
<EMI ID = 20.1>
nent by alkalin.sation and acid addition salts by acidification. These compounds differ in solubility, but in general are otherwise equivalent for the purposes of the invention.
The compounds of the invention are novel agents for use.
<EMI ID = 21.1>
The anxiolytic effect is evidenced by their ability to overcome the inhibited behavior of animals placed in a situation inducing anxiety.
The anticonvulsant activity of the compounds of the invention
is evaluated in a standardized test in which each of 5 rats in a group is administered orally a measured dose
of a compound under test in solution in water or in suspension
<EMI ID = 22.1>
administers a dose of 93 mg / kg of pentamethylenetetrazole subcutaneously. This amount of induces pentamethylenetetrazole <EMI ID = 23.1>
treated. The treated animals are then observed for 30 minutes after the administration of pentamethylenetetrazole and the anticonvulsant activity is evaluated by measuring the time to onset of seizures and the severity of clonic seizures, as well as the number of animals completely protected at with regard to convulsions. The activity of a compound under test is encoded
<EMI ID = 24.1>
tion of 5 rats, 3+ protection of 3 or 4 rats, 2+ protection of
1 or 2 rats, 1+ delayed onset of convulsions, 0 no effect.
The results below are obtained with compounds of
<EMI ID = 25.1>
gene, the methyl radical and the fluorine atom.
The anxiolytic activity of the compounds of the invention is evaluated during a test for which the consumption of food is measured by the rats placed in a situation inducing anxiety. For the test, allow to adapt to the normal laboratory environment for at least 3 days before the start of the tests of the
<EMI ID = 26.1>
230 g. After adaptation to the normal laboratory environment, each of 8 rats in a group is administered a determined dose of the test compound dissolved in water or suspended in 0.2% aqueous methylcellulose by oral intubation. , then each of the animals is immediately placed in an individual cage for the study of metabolism. 30 minutes are allowed to elapse for the absorption of the compound. We then leave to each animal
<EMI ID = 27.1>
calibrated. The preparation consists of 1 part of sweetened condensed milk to 2 parts of water. We measure total consumption
of milk by each animal after 1 hour and 2 hours and the results are compared to those achieved with 8 untreated control rats. We also observe the behavior and symptoms
animals. Above-normal milk consumption by the treated animals is considered to indicate that the test compound, by acting on the inhibitory system of the brain, suppressed the rats' natural tendency to immobilize in
a new anxiety-inducing medium, such as exists in the test due to cage isolation A compound is considered to be active at the dose administered if it shows an average consolation of more than 5.0 ml per animal at the end of the first hour of testing. During the same period, untreated animals
<EMI ID = 28.1>
The results obtained during the above test as regards the activity of the compounds of the invention are given below.
<EMI ID = 29.1>
me of the first hour of the test: 15.3 ml for a dose of 40 mg / kg, 7.2 ml for a dose of 20 mg / kg and 9.1 ml for a dose of
<EMI ID = 30.1>
methyl radical, R represents the methyl radical and X represents the hydrogen atom; 12.1 ml for a dose of 40 mg / kg, 11.0 ml
<EMI ID = 31.1> <EMI ID = 32.1>
where R1 represents the hydrogen atom, R <2> represents the methyl radical and X represents the chlorine atom; 5.8 ml for a dose of 5 mg / kg, 8.0 ml for a dose of 2.5 mg / kg and 6.4- ni for a
<EMI ID = 33.1>
has the hydrogen atom, R <2> represents the methyl radical and
X represents the fluorine atom. Diazepane and chlordiazepoxide, which are pharmacological agents known to be clinically useful for the treatment of anxiety states, are also active.
during the above test. Highlighting the activity
<EMI ID = 34.1>
operative for the determination of the anxiolytic activity.
The compounds of the invention are preferably administered orally as indicated above, but can also be administered parenterally. They can be combined
<EMI ID = 35.1>
in various dosage dosage forms, such as tablets, capsules, powders and aqueous and non-aqueous suspensions and solutions.
The invention is illustrated by the following examples. EXAMPLE 1.-
<EMI ID = 36.1>
for complete dissolution, then we: let it stand for
16 hours at room temperature, ie 20-30 [deg.] C. The resulting solution is poured onto crushed ice and the mixture is neutralized with 30 ml of concentrated aqueous ammonia. On <EMI ID = 37.1>
citrate by reaction of the free base with citric acid in methanol.
EXAMPLE 2.-
<EMI ID = 38.1>
for 16 hours at room temperature, i.e. 20-30 [deg.] C, then poured onto crushed ice and the mixture basified with excess concentrated aqueous ammonia. We extract the m-
<EMI ID = 39.1>
0.1 mm Hg. Tartrate and maleate are formed by reacting the free base with tartaric acid and acid, respectively.
<EMI ID = 40.1>
EXAMPLE 4.-
<EMI ID = 41.1>
sublimation at 142 [deg.] C under 0.1 mm Hg.
EXAMPLE 5.-
<EMI ID = 42.1>
The starting diazepines can be obtained from examples
1 to 5 as described in paragraphs a to e below respectively.
<EMI ID = 43.1>
20 to 30 [deg.] C, for 4 days a mixture of 2.9 g of 1,6-dihydro-1,3-
<EMI ID = 44.1>
n [deg.] 3.77C.762, 10 ml of ethanol and 2.0 g of 1-methyl-2-propynylamine, then the mixture is refluxed for 15 minutes and allowed to stand at room temperature , namely at 20
at 30 [deg.] C for 16 hours. Collected by filtration, then washed with ether and dried 1,6-dihydro-1,3-dimethyl-7- (1-nethyl-
<EMI ID = 45.1>
resulting crystalline melting at 193-195 [deg.] C with decomposition.
(b) Allowed to stand at room temperature, namely at <EMI ID = 46.1> <EMI ID = 47.1>
neutral mine. The column is eluted with a 9: 1 mixture of methanol and acetonitrile, then the eluate is evaporated under reduced pressure.
<EMI ID = 48.1>
United States of America n [deg.] 3,770,762, 1.5 g of 2-propynylamine and 50 ml of ethanol, then the mixture is evaporated under reduced pressure.
<EMI ID = 49.1> and 50 μl of tetrahydrofuran, then the mixture is evaporated under reduced pressure to obtain, in the form of a residue, the
<EMI ID = 50.1> <EMI ID = 51.1>
EXAMPLE 6.-
Cooled to -5 [deg.] C a solution of 5.0 g of (2-chloro-
<EMI ID = 52.1>
75 ml of methylene dichloride, then added dropwise
2 g of methanesulfonyl chloride. The reaction mixture is stirred
<EMI ID = 53.1>
refrigeration overnight at 5 [deg.] C. The mixture is washed first with water and then with saturated sodium bicarbonate solution. The solution is dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. This gives methanesulfo-
<EMI ID = 54.1>
for 1 to 2 hours, then allowed to warm to room temperature overnight. The reaction mixture is evaporated in vacuo. After washing with dichlorcmethane and
of water, drying, concentration to dryness, percolating on a column of neutral alumina in ethyl acetate, reconcentration
tration to dryness and recrystallation from ether, one obtains
<EMI ID = 55.1>
To form the hydrochloride, the free base thus obtained is dissolved in tetrahydrofuran and an excess of a saturated solution of hydrogen chloride in 2-propanol is added to the solution, then the mixture is diluted until turbidity with water. <EMI ID = 56.1>
which precipitates and then melts at 275 [deg.] C with decomposition.
EXAMPLE 7.-
By applying the operating mode of the previous example,
<EMI ID = 57.1>
Moreover, by applying the same procedure and by treating the methanesulfonate produced with an excess of liquid ammonia in tetrahydrofuran in the presence of potassium iodide, one obtains
<EMI ID = 58.1>
sation in a mixture of ethyl acetate and petroleum ether. EXAMPLE 8.-
Applying the procedure of Example 6, but at
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
ethyl tate and petroleum ether.
STARTING COMPOUNDS. -
The starting compounds of Examples 6 to 8 can be obtained as described under the headings f) and g) below:
<EMI ID = 62.1> <EMI ID = 63.1>
the filtrate under vacuum. The residue is dissolved in ethyl acetate, then the solution is extracted with two portions of 150 ml of IN hydrochloric acid. The mixture of aqueous extracts is basified
<EMI ID = 64.1>
dichloromethane mixture. The organic extract is washed with brine, then dried over magnesium sulfate and evaporated.
<EMI ID = 65.1>
melting at 125-128 [deg.] C after crystallization from ether.
f-2) By repeating the operations of point f-1) above, but
<EMI ID = 66.1>
tion in ether.
f-3) By applying the operating soda from point f-1) above,
<EMI ID = 67.1>
melting at 95-97 [deg.] C after crystallization from ether.
<EMI ID = 68.1>
The residue is dissolved in hot ethyl acetate and washed.
<EMI ID = 69.1>
melting at 185-187 [deg.] C after crystallization from ethyl acetate.
g-3) By repeating the operations of the point above, but
<EMI ID = 70.1>
CLAIMS
1.- Compound of formula:
<EMI ID = 71.1>
where each of the symbols R <1> and R2 represents the hydrogen atom or
the methyl radical, at least one of these two symbols representing
<EMI ID = 72.1>
or chlorine, and its acid addition salts.