Procédé de préparation de 2-amino-4-hydroxy-6-méthyl-pyrimido [4,5-b] pyrazine. L'invention vise la préparation de la 2- amino-4-hydroxy-6-mét.hyl-pyrimido [4,5-b]- pyrazine, qui est utilisée à la préparation de l'acide folique, connu maintenant sous le nom d'acide ptéroyl-glutamique (voir Science , 31 mai 19-16, page 669).
Le procédé suivant l'invention pour la préparation de 2-amino-4-hydroxy-6-méthyl- pyrimido [4,5-b] pyrazine comprend la réduc tion d'une 2-amino-4-hydroxy-pyrimido [4,5-b]- pyrazine portant en 6 le groupe<B>-CH,'</B> Y, dans lequel Y est un atome d'azote dont les autres valences sont saturées par des radicaux tels que l'ensemble de la combinaison constitue une amine tertiaire ou mi sel d'ammonium quaternaire et une oxydation du produit ré sultant pour passer de la forme dihydro du noyau pyrazinique à la forme aromatique.
Les 2-ainino-4-hydroxy-pyriinido [4,5-b]- , py razines utilisées comme matières premières sont représentées par la formule générale:
EMI0001.0024
La réduction se fait de préférence par le zinc métallique en milieu alcalin. L'oxydation de la forme dihy dro du noyau pyrazinique peut s'effectuer par simple exposition du pro duit à l'air ou à l'aide d'agents d'oxydation particuliers. Les exemples suivants se réfèrent à des réalisations particulières de la présente inven tion.
Exemple <I>1:</I> A une solution de 15 g (0,07 mole) de diehlorhydrate de 2,4,5-triamino-6-hydroxy- pyrimidine dissous dans 200 cm@ d'eau, on a ajouté assez de pyridine pour amener le pH à environ 5. On a additionné à ce mélange une solution de 21,4 g (0,1 mole) de 2,3-dibromo- propionaldéhyde dans 100 em@ d'acétone. Pen dant cette addition, on a ajouté de nouvelles quantités de pyridine pour maintenir le pH entre 4 et 5, et on a refroidi pour maintenir la température entre 30 et 40 C.
Dès qu'il n'a plus été nécessaire d'ajouter de la pyridine pour maintenir le pH dans les limites indi quées, on a ajouté 20 b de terre d'infusoire et filtré un précipité brun insoluble.
On a aci difié le filtrat par HCl jiLsqu'à pH 3 à 4 et ajouté une solution d'iode dans l'iodure de potassium jusqu'à obtention d'une tache bleue violacée sur papier amido-ioduré. Il y a eu précipitation immédiate de iodure de N-[(2- aniino-4-hydroxv-6-pyrimido [4,5-b] pyrazyl)- niétlivl ] -pyridiniuni. On en a obtenu S g, soit <B>3 "0</B> de l a théorie.
1. g du produit ci-dessus est dissous dans 100 cm", de soude normale dans laquelle on a introduit 3 de poudre de zinc. On agite 30 minutes à@ la température ambiante; de la pyridine se dégage. On filtre la solution pour séparer l'excès (le zinc et acidifie jusqu'à pH 2. Le précipité qui se forme est séparé et séché. Il pèse 0,5 g.
Une solution de 200 mg du produit ci- dessus dans 10 cm3 de soude diluée est traitée par 3,74 em de hTn04K 0,1 N goutte à goutte et en agitant. C'est la quantité calculée de 3In0,K pour oxyder la dihydro-ptéridine. A la température ordinaire, l'oxydation est ra pide. On sépare le précipité de MnO. et aci difie jusqu'à pH 2, où se forme un précipité.
Ce précipité est de la 2-amino-4-hydroxy-6- méthyl-pyrimido [4,5-b] pyrazine. On le cen trifuge et le transforme en sel de sodium par 12 cm3 de NaOH 5 N.
On dissout ce sel de sodium dans l'eau et précipite l'acide libre par acidification. Un examen ultérieur du produit obtenu montre qu'il est identique à la 2-ainino-4-hydroxy-6-méthyl-pyramido [4,5-b]- pyra7ine préparée par le procédé Mowatt. Exemple <I>2:</I> 15 g d'iodure de N-[(2-amino-4-hydroxy-6- pyrimido [4,5-b] pyrazyl)-méthyl]-pyridiniiim sont dissous dans 1500 cm3 de soude normale. On agite et ajoute 45 g de poudre de zinc.
On sépare l'excès de zinc après 30 minutes par filtration et on ajoute du gaz carbonique solide pour précipiter la ptéridine et le C03Zu. Le précipité est filtré et agité avec de l'eau et de l'acide acétique ajouté jusqu'à pH 4 pour dissoudre la plus grande partie du C03 Zu. On mélange le résidu à 500 cm3 d'eau et 200 em3 d'acide acétique qui en dissout la plus grande partie. On filtre la solution et ajoute 5 à 6 em3 d'eau oxygénée à 30.
J, qui oxyde la dihydro-ptérine en 2-amino-4-hydroxy-6- méthyl-pyrimido [4,5-b] pyrazine, qui préci pite.
Exemple <I>3:</I> On dissout dans 1000 cm- de soude nor male 20 g d'iodure de N-[(2-ainino-4-hydroxy- 6-pyrimido [4,5-b] pyrazyl) -méthyl] -pyridi- nium. On ajoute 40 g de zinc en poudre. On agite le mélange pendant 30 à 35 minutes, filtre l'excès de zinc et acidifie la solution par HC1. On filtre le précipité et le redissout clans 700 cm- d'eau en ajoutant assez d'acide chlor- hydrique. On ajoute 5 crn de H_O, à. 30, , filtre la solution et neutralise à pH 7.
On pré cipite ainsi la 2-amino-4-h7droxy-6-méthyl- pyrimido [4,5-b] pyrazine, qui est filtrée.
On la cristallise à l'état de sel de sodium dans 250 cm-- de soude 5 N et la reprécipite à l'état, d'acide libre. Exemple On dissout dans 4 litres d'eau contenant 160 g de soude 100 g d'iodure de N-[ (2- amino-4-hydroxy-6-pyrimido [4,5-b] pyrazyl)- méthyl]-pyridinium. On ajoute 100 g de zinc en poudre et agite 20 minutes. La pous sière de zinc est filtrée et on ajoute 16 cm' d'eau oxygénée à 30 %. On chauffe la solution au bain-marie et la clarifie par le charbon de bois.
On ajoute ensuite goutte à -goutte cette solution à une solution chaude de 200 em3 d'acide acétique dans 2 litres d'eau. Après refroidissement, on filtre et sèche la 2-amino-4-hydroxy-6-mêthyl-pyrimido [4,5-b]- pyrazine.
On pourrait partir, au lieu d'iodure de N-[(2-amino-4-hydroxy-6-pyrimido [4,5-b]- pyrazyl)-inéthyl]-pyridinium, d'une 2-amino- 4-hydroxy-6- [dialcoyl-amino-méthyl] -p:#-r- imido [4,5-b] pyrazine.