Verfahren zur Herstellung eines leicht löslichen Salzes eines 9-Aminoacridiiiabvömmlings. 9-Aminoaeridine und ihre Abkömmlinge, ini besonderen solche, die an der Amino- gruppe durch Alkylgruppen oder durch basische -Reste, zum Beispiel Aminoalkyl- und Alkylaminoalkylgruppen, und am Kern durch Halogenatome, Nitro-, Amino-, Alkyl-, Alkoxy- und All,:
ylmercaptogi-uppen substi- i uiert sind, haben wegen ihrer hervorragen den chemotherapeutischen Eigenschaften in rler Therapie Anwendung gefunden. Die 9-Aminoacridinverbindungen wurden vor nehmlich in Form ihrer Hydrochloride an- "ewa.ndt. Die bisher bekannten Salze der 9-Aminoacii,dinverbindungen, im besonderen auch die Hydrochloride, genügen zwar bei der peroralen Anwendung den an sie gestell ten Bedingungen.
Für Injektionszwecke sind sie im allgemeinen in Wasser nicht genügend löslich.
Es wurde nun .gefunden, .dass man zu in Wasser .gut löslichen Salzen des 9-Amino- acridins und seiner Substitutionsprodukte ge- laugt, wenn man das 9-Aminoacridin -oder seine Substitutiousprodukte in ihre Salze mit Alkylsulfonsäuren umwandelt. Die Salze zeichnen sich nicht nur durch grosse Wasser löslichkeit aus, .sie lassen sich auch glatt in reiner kristalliner Form .darstellen.
Die Um setzung zu den Salzen der Alkylsulfon- säuren, zum Beispiel der Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure und dergleichen, erfolgt zweckmässig durch Neutralisieren der Acri- dinbase durch die Alkylsulfonsäure in Gegen wart eines geeigneten Lösemittels, wie zum Beispiel Alkohol. Die neuen -Salze lösen sich in Wasser zu neutralen Lösungen und lassen sich für die intravenöse und intramuskuläre Injektion verwenden.
Die grosse Löslichkeit der alkylsulfon- sauren Salze der 9-Aminoacridine überrascht besonders insofern, als die Salze mit andern organischen Sulfonsäuren, zum Beispiel mit der Benzolsulfonsäure, nur wenig in kaltem Wasser löslich sind. Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Darstellung eines leichl löslichen Salzes eines 9-Aminoacridinabkömm- lings, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2 - Methoxy- 6 -,
chlor-9-(a--diäthyl.amino-d-pen- tylamino)-acridin mit Methansulfonsäure neu tralisiert. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines Lösemittels, zum Beispiel Alkohol, vorgenommen.
Das so erhältliche, neue dimethansulfon- saure Salz des zuvor erwähnten 9-Aminoacri- dinderivates bildet gelbe Kristalle vom F. P. <B>125'.</B> Es ist sehr leicht löslich in Wasser und soll als Arzneimittel Verwendung fin den.
<I>Beispiel:</I> Zu einer Lösung von 80 g 2-Methoxy-6- chlor-9-(a-diäthylamino-ö-pentylamino) -acri- din in 500 cm' Alkohol werden 88,5 g Me- thansulfonsäure hinzugefügt.
Zur heissen alkoholischen Lösung gibt man 1 Liter Essig- säureäthvlester. Beim Abkühlen kristallisiert das Dimethan-sulfonat des 2-Methoxy-6- chlor-9-(a-diäthylamino-ö-pentylamino) -acri- dins in guter Ausbeute in Form gelber Kri stalle vom ,Schmelzpunkt <B>125'</B> aus. Es löst sieb sehr leicht in Wasser: 40 cm' Wasser lösen zum Beispiel bei<B>920'</B> 60 g des Salzes zu einer klaren Lösung. Trotz seiner grossen Löslichkeit ist das Salz nicht hygroskopisch und kann daher an der Luft aufbewahrt werden.
Process for the preparation of a readily soluble salt of a 9-aminoacridide derivative. 9-Aminoaeridines and their derivatives, in particular those which are attached to the amino group by alkyl groups or by basic radicals, for example aminoalkyl and alkylaminoalkyl groups, and on the nucleus by halogen atoms, nitro, amino, alkyl, alkoxy and Alles,:
ylmercaptogi groups are substituted, because of their excellent chemotherapeutic properties, have found application in therapy. The 9-aminoacridine compounds were primarily used in the form of their hydrochlorides. The previously known salts of the 9-aminoacridine compounds, and in particular the hydrochlorides, certainly meet the requirements for oral use.
They are generally not sufficiently soluble in water for injection purposes.
It has now been found that salts of 9-amino acridine and its substitution products which are readily soluble in water are leached if the 9-amino acridine or its substitute products are converted into their salts with alkyl sulfonic acids. The salts are not only characterized by their high solubility in water, they can also be represented smoothly in pure crystalline form.
The conversion to the salts of the alkylsulfonic acids, for example methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and the like, is expediently carried out by neutralizing the acridine base with the alkylsulfonic acid in the presence of a suitable solvent, such as alcohol. The new salts dissolve in water to form neutral solutions and can be used for intravenous and intramuscular injection.
The great solubility of the alkylsulphonic acid salts of the 9-aminoacridines is particularly surprising insofar as the salts with other organic sulphonic acids, for example with benzenesulphonic acid, are only slightly soluble in cold water. The subject of the present patent is a process for the preparation of a readily soluble salt of a 9-aminoacridine derivative, characterized in that the 2 - methoxy-6 -,
chlorine-9- (a - diethyl.amino-d-pen- tylamino) -acridine neutralized with methanesulfonic acid. The reaction is expediently carried out in the presence of a solvent, for example alcohol.
The new dimethanesulfonic acid salt of the aforementioned 9-aminoacridine derivative that can be obtained in this way forms yellow crystals of the F.P. 125 '. It is very easily soluble in water and is intended to be used as a medicinal product.
<I> Example: </I> To a solution of 80 g of 2-methoxy-6-chloro-9- (a-diethylamino-ö-pentylamino) acridine in 500 cm of alcohol are added 88.5 g of thanesulfonic acid added.
1 liter of ethyl acetate is added to the hot alcoholic solution. On cooling, the dimethane sulfonate of 2-methoxy-6-chloro-9- (a-diethylamino-ö-pentylamino) -acridine crystallizes in good yield in the form of yellow crystals with a melting point of 125 '/ B > off. It dissolves very easily in water: 40 cm 'water dissolves for example <B> 920' </B> 60 g of the salt to a clear solution. Despite its high solubility, the salt is not hygroscopic and can therefore be kept in the air.