DE632733C

DE632733C - Process for the production of easily soluble salts of 9-aminoacridine or its derivatives

Info

Publication number: DE632733C
Application number: DEI52134D
Authority: DE
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1935-04-14
Filing date: 1935-04-14
Publication date: 1936-07-13

Description

Verfahren zur Herstellung von leicht löslichen Salzen des 9-Aminoacridins bzw. seiner Abkömmlinge 9-Aminoacridin und seine Abkömmlinge, im besonderen solche, die an der Aminogruppe durch Alkylgruppen oder durch basische Reste, z. B. Aminoalkyl- und Alkylaminoalkylgruppen, und am Kern durch Halagenatome; Nitro-, Alkyl-, Am ino-, Alkoxy- und Alkylmercaptogruppen substituiert sind, haben wegen ihrer hervorragenden chemotherapeutischen Eigenschaften in der Therapie Anwendung gefunden. Die9-Aminoacridinverbindungen wurden vornehmlich in Form ihrer Hydrochloride angewandt. Die bisher bekannten Salze der 9-Aminoacridinverbindungen, im besonderen auch die Hydrochloride, genügen zwar bei der peroralen Anwendung den an sie gestellten Bedingungen. Für Injektionszwecke sind sie im allgemeinen in Wasser nicht genügend löslich.Process for the preparation of readily soluble salts of 9-aminoacridine or its derivatives 9-aminoacridine and its derivatives, in particular those those on the amino group by alkyl groups or by basic radicals, e.g. B. aminoalkyl and alkylaminoalkyl groups, and on the core by halogen atoms; Nitro, alkyl, amino, Alkoxy and alkyl mercapto groups are substituted, have because of their excellent chemotherapeutic properties found in therapy application. The 9-aminoacridine compounds were mainly used in the form of their hydrochlorides. The previously known salts the 9-aminoacridine compounds, especially the hydrochlorides, are sufficient in the case of oral use, the conditions imposed on them. For injections they are generally not sufficiently soluble in water.

Es wurde nun gefunden, daß man zu in Wasser gut löslichen Salzen des 9-Aminoacridins und seiner Substitutionsprodukte gelangt, wenn man das 9-Aminoacridin oder seine Substitutionsprodukte in ihre Salze mit Alkylsulfonsäuren umwandelt. Die Salze zeichnen sich nicht nur durch große Wasserlöslichkeit aus, sie lassen sich auch glatt in reiner kristalliner Form darstellen. Die Umsetzung zu den Salzen der Alkylsulfonsäuren, z. B. der Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure u. dgl., erfolgt zweckmäßig durch Neutralisieren der Acridinbäse durch die Alkylsulfonsäure in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels, wie z. B. Alkohol. Man kann die neuen Salze auch durch doppelte Umsetzung erhalten, indem man Salze der Alkylsulfonsäuren mit Salzen der 9-Aminoacridinverbindungen umsetzt, das sich dabei ausscheidende Metallsalz abtrennt und aüs der Lösung das alkylsulfonsaure Salz abscheidet. Die neuen Salze lösen sich in Wasser zu neutralen Lösungen und lassen sich für die intravenöse und intramuskuläre Injektion verwenden.It has now been found that one can easily dissolve in water salts of 9-Aminoacridine and its substitution products are obtained when using the 9-Aminoacridine or converting its substitution products into their salts with alkyl sulfonic acids. The salts are not only characterized by their high solubility in water, they can also present themselves smoothly in pure crystalline form. Implementation to the salts the alkyl sulfonic acids, e.g. B. methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and the like expediently by neutralizing the acridine base with the alkyl sulfonic acid in the presence a suitable solvent, such as. B. Alcohol. You can also get the new salts through obtained double conversion by adding salts of the alkyl sulfonic acids with salts of the 9-Aminoacridinverbindungen converts, separates the precipitating metal salt and the alkylsulfonic acid salt is deposited from the solution. The new salts dissolve in water to neutral solutions and can be used for intravenous and intramuscular Use injection.

Beispiel r Zu einer Lösung von Sog 2-Methoxy-6 - chlor - 9 - (a - diäthylamino - d-penty lamino) -acridin in 500 ccm Alkohol werden 38,5 g Metliansulfonsäure hinzugefügt. Zur heißen alkoholischen Lösung gibt man r 1 Essigsäureäthylester. Beim Abkühlen kristallisiert das Dimethansulfonat des 2-Methoxy-6-chlor-9-(a-diäthylamino-6-pcntylamino)-acridins in guter Ausbeute in Form gelber Kristalle vom F. r25° aus. Es löst sich sehr leicht in Wasser, .Io ccm Wasser lösen z. B. bei :o° ; 6o g des Salzes zu einer klaren Lösung. Trotz seiner großen Löslichkeit ist das Salz nicht hygroskopisch und kann daher an der Luft aufbewahrt werden.Example r To a solution of suction 2-methoxy-6-chloro-9- (a-diethylamino-d-penty lamino) -acridine in 500 cc of alcohol are added 38.5 g of methylsulfonic acid. 1 ethyl acetate is added to the hot alcoholic solution. On cooling, the dimethanesulfonate of 2-methoxy-6-chloro-9- (a-diethylamino-6-pentylamino) acridine crystallizes out in good yield in the form of yellow crystals with a temperature of 25 °. It dissolves very easily in water, e.g. 10 cc of water. B. at: o °; 60 g of the salt to a clear solution. Despite its great solubility, the salt is not hygroscopic and can therefore be stored in the air.

Ersetzt man die Methansulfonsäure durch eine äquivglente Menge Äthanstilfonsäure, so erhält man das Diäthansulfonat des 2-Methoxy-6-chlor-9- (o;-diäthylamino-6-pentylamino)-acridins. Das Salz entspricht dem Methansulfonat. Es schmilzt bei etwa -2oo° und löst sich sehr leicht in kaltem Wasser. Bei 20° kann man eine mehr als 6oofoige Lösung erhalten.If the methanesulphonic acid is replaced by an equivalent amount of ethanesulfonic acid, the diethan sulfonate of 2-methoxy-6-chloro-9- (o; -diethylamino-6-pentylamino) acridine is obtained in this way. The salt corresponds to the methanesulfonate. It melts at about -2oo ° and dissolves very easy in cold water. At 20 ° you can get a more than 60o-shape solution.

Ersetzt man So g 2-Metlioxy-6-chlor-9-(a-diäthylamino-6-pentylamino) -acridin durch 85,8 g 2, 3-Diinethoxy-6-nitro-9-(a-di-' äthylamino -ß - oxy - y -propylamino) - acridin!' so erhält-man das Dimethänsulfonat in Färin' rotbrauner Kristalle, die spielend in Wässe. löslich sind.If so g of 2-metlioxy-6-chloro-9- (a-diethylamino-6-pentylamino) acridine are replaced by 85.8 g of 2,3-diinethoxy-6-nitro-9- (a-di- 'ethylamino - ß - oxy - y -propylamino) - acridine! ' so-one obtains the dimethane sulfonate in Färin 'red-brown crystals, which playfully in water. are soluble.

In gleicher Weise wurden gut lösliche Sal@@ aus der Methansulfonsäure und 2-Methoxy-" 6-chlor= 9- (a-diäthylamino- c5-butylamino)-acridin, 6-Chlor-9-(a-diäthylainino-ö-pentylamino)-acridin, 2-Äthoxy-9-äthylamino- und -9-butylaminoacridin, 2-Methoxy-6-methyf-(9-a-diäthylamino-ß-oxy-y-propylamino)-acridin u. dgl. erhalten.In the same way, readily soluble sal @@ were made from methanesulfonic acid and 2-methoxy- "6-chloro = 9- (a-diethylamino-c5-butylamino) -acridine, 6-chloro-9- (a-diethylainino-ö-pentylamino) -acridine, 2-ethoxy-9-ethylamino and -9-butylaminoacridine, 2-methoxy-6-methyf- (9-a-diethylamino-ß-oxy-y-propylamino) acridine and the like.

Beispiel 2 25,39 2-Äthoxy-6, 9-diaminoacridin werden in Alkohol unter Erhitzen gelöst und noch heiß mit 9,6g Methansulfonsäure versetzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Monomethansulfonat des 2-Äthoxy-6, 9-diaminoacridins in Form gelber Kristalle, die bei etwa 268° schmelzen. Das Salz ist wesentlich besser löslich als das entsprechende Hvdrochlorid und Lactat.Example 2 25.39 of 2-ethoxy-6, 9-diaminoacridine are dissolved in alcohol with heating and 9.6 g of methanesulfonic acid are added while still hot. On cooling, the monomethanesulfonate of 2-ethoxy-6,9-diaminoacridine crystallizes in the form of yellow crystals which melt at about 268 °. The salt is much more soluble than the corresponding hydrochloride and lactate.

Beispiel 3 249 3-hTitrö-9-aminoacridin werden in 24o ccm Alkohol suspendiert und mit einer alkoholischen Lösung vor-Methansulfonsäure so lange verrührt, bis die rote Farbe der Base in das reine Gelb des methansulfonsauren Salzes übergegangen ist. Nach einiger. Zeit wird dieses -Salz abgesaugt und getrocknet. Es schmilzt oberhalb --So' und löst sich schon in der Kälte gut in Wasser, während das Hydrochlorid praktisch wasserunlöslich ist. Die Lösung ist gegen Kongopapier neutral. Beispiel 4 30,2 g 2-Methylmercapto-6-chlor-9-äthylaminoacridin (orangegelbe Kristalle aus Alkohol, F. z 15') werden in Aceton in der Kälte gelöst und eine Lösung von Methansulfonsäure in Aceton bis zur beginnenden kongosauren Reaktion zugegeben. Dabei wird das Monomethansulfonat des 2-Methylmercapto-6-chlor-9-äthylaininoacridins in gelben Kristallen vom F. z99 bis 2oo° ausgefällt, das in Wasser sehr leicht löslich ist.Example 3 249 3-h-titro-9-aminoacridine are suspended in 240 cc of alcohol and stirred with an alcoholic solution of pre-methanesulphonic acid until the red color of the base has changed to the pure yellow of the methanesulphonic acid salt. After some. Time this - salt is sucked off and dried. It melts above --So 'and dissolves well in water even in the cold, while the hydrochloride is practically insoluble in water. The solution is neutral to Congo paper. Example 4 30.2 g of 2-methylmercapto-6-chloro-9-ethylaminoacridine (orange-yellow crystals from alcohol, F. z 15 ') are dissolved in acetone in the cold and a solution of methanesulfonic acid in acetone is added until the Congo acidic reaction begins. The monomethanesulfonate of 2-methylmercapto-6-chloro-9-äthylaininoacridins is precipitated in yellow crystals with a temperature of between 99 and 200 °, which is very easily soluble in water.

Beispiel 5 26,2 g 9-Piperidinoacridin (strohgelbe Kristalle aus verdünntem Alkohol, F. 113 bis i14°) werden in 25o ccm Aceton gelöst und mit einer Lösung von 9,6 g Methansulfonsäure in Aceton versetzt. Dabei kristallisiert das gelbe methansulfonsaure Salz, das bei etwa 265° schmilzt und in Wasser spielend leicht mit orangegelber Farbe löslich ist. kt Ersetzt man 9-Piperidinoacridin durch A5.9- 2-Methoxy-6-chlor-:9-diäthylaminoa@ridin, so erhält man das gelbe methansulfon-°Xaüre-Salz, das bei etwa 225° schmilzt und in !r@-asser leicht mit rötlichgelber Farbe lösist.Example 5 26.2 g of 9-piperidinoacridine (straw yellow crystals from dilute Alcohol, mp 113 to 14 °) are dissolved in 25o ccm acetone and with a solution of 9.6 g of methanesulfonic acid in acetone were added. The yellow methanesulfonic acid crystallizes in the process Salt, which melts at around 265 ° and is easily orange-yellow in water Color is soluble. kt If 9-piperidinoacridine is replaced by A5.9- 2-methoxy-6-chloro-: 9-diethylaminoa @ ridine, in this way the yellow methanesulfone- ° Xaure salt is obtained, which melts at about 225 ° and in! r @ -asser easily dissolves with a reddish yellow color.

Beispiel 6 2o,6 g butansulfonsaures Barium (erhalten durch Behandeln: einer wässerigen Butansulfonsäurelösung mit überschüssigem Bariumcarbonat, Filtrieren und Eindampfen des Filtrats zur Trockne im Vakuum, leicht wasserlösliches weißes Kristallpulver mit einem Gehalt von 33,4 % Ba) werden in 25o-cem Wasser gelöst und zu einer Lösung von 26,7g 2-Methoxy-6-chlor-9-(a-diäthylamino- ö-pentylamino) =acridin + i H,, S O,, -j- 2 H2 O in Soo ccm Wasser zugegeben. Vom ausfallenden - Bariumsulfat wird abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in. Alkohol aufgenommen. Die filtrierte alkoholische Lösung wird mit Äther versetzt und so das Dibutansulfonat der Acridinverbindung in gelben Kristallen gewonnen, die bei i58° schmelzen, und in Wasser sehr leicht löslich sind.Example 6 2o.6 g of butanesulfonic acid barium (obtained by treating: an aqueous butanesulfonic acid solution with excess barium carbonate, filtering and evaporating the filtrate to dryness in vacuo, easily water-soluble white crystal powder with a content of 33.4% Ba) are in 25o-cem water dissolved and added to a solution of 26.7 g of 2-methoxy-6-chloro-9- (a-diethylamino-ö-pentylamino) = acridine + i H ,, SO ,, -j- 2 H2 O in 50 cc of water. The barium sulfate which has precipitated is filtered off with suction, the filtrate is evaporated in vacuo and the residue is taken up in alcohol. Ether is added to the filtered alcoholic solution and the dibutane sulfonate of the acridine compound is obtained in yellow crystals, which melt at 158 ° and are very easily soluble in water.

Beispiel 7 20,3 g inethansulfonsaures Silber (erhalten durch Behandeln einer wässerigen Methansulfonsäurelösung mit überschüssigem Silberoxyd, Filtrieren und Eindampfen des Filtrats zur Trockne im Vakuum, leicht wasserlösliches weißes Kristallpulver mit einem Gehalt von 53,3 % Ag) werden in 25o ccm Wasser gelöst und zu einer Lösung von 25,4 g Dihydroehlorid des 2-Methoxy-6-chlor-9-(a--diäthylaminö-d-pentylamino) -acridins (enthaltend 2 Mol Kristallwasser) in 750 ccm Wasser zugegeben. Das feinverteilt ausfallende Chlorsilber wird unter Zugabe von Tierkohle abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird in wenig Alkohol aufgenommen, filtriert und mit 'Essigsäureäthylester bis zur Kristallisation versetzt. Man erhält dasselbe Produkt wie nach Beispiel i, erster Absatz.Example 7 20.3 g of methanesulphonic acid silver (obtained by treating an aqueous methanesulphonic acid solution with excess silver oxide, filtering and evaporating the filtrate to dryness in vacuo, easily water-soluble white crystal powder with a content of 53.3% Ag) are dissolved in 25o ccm of water and to a solution of 25.4 g of dihydrochloride of 2-methoxy-6-chloro-9- (a - diethylamino-d-pentylamino) acridine (containing 2 moles of water of crystallization) in 750 cc of water. The finely divided silver chlorine is filtered off with the addition of animal charcoal and the filtrate is brought to dryness in a vacuum. The residue is taken up in a little alcohol, filtered and ethyl acetate is added until crystallization occurs. The same product is obtained as in Example i, first paragraph.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of readily soluble salts of 9-aminoacridine or its derivatives, characterized in that the 9-aminoacridine or its derivatives or their salts are reacted with alkylsulphonic acids or their salts to form the alkylsulphonic acid salts of 9-alninoacridines.