Verfahren zur. Darstellung eines leichtlöslichen Chininsalzese Der Umstand, dass die therapeutischen Dosen des Chinins verhältnismässig hoch, die Löslichkeiten der Base und der gewöhnlichen normalen Chininsalze in Wasser relativ ge ring sind, führte schon lange zu besonderen Massnahmen, die eine Erhöhung der Löslich keit und damit der I'"esorptionsgeschwindig- keit des Chinins bezweckten und die .Her stellung ausreichend konzentrierter Lösungen namentlich für Injektionszwecke ermöglich ten.
Eine bedeutende Erhöhung der Löslich keit zum Beispiel von normalem oder von saurem Chininhy drochlorid in Wasser er reicht man durch Zusätze grosser Mengen von LTrethan oder Harnstoff. Leichter löslich als die neutralen Salze sind auch schon die sauren Salze des Chinins; doch entspricht auch die Löslichkeit der sauren Salze nicht allen Zwecken, und ausserdem reizen diese an der Injektionsstelle infolge ihrer stark sau ren Reaktion die Gewebe.
Unter den bisher beschriebenen normalen Salzen besitzt das Chinin@itliylsulfat C@@;H@N;;Oz . C-H,0803H eine sehr gute Löslichkeit in Wasser und zeigt, darin frisch gelöst, neutrale Reaktion. Da jedoch die Säurekomponente beim Stehen und noch mehr beim Erhitzen der wässerigen Lösung, zum Beispiel bei der Sterilisation derselben, einer teilweisen Hydrolyse zu Schwefelsäure anheimfällt, so werden wäs serige Chininäthylsulfatlösungen nach und nach sauer.
Es wurde nun gefunden, dass man leicht zu einem ebenfalls normalen, aber bestän digen Chininsalz kommen kann, wenn man als Säure die Methansulfosäure CH.,S03H für die Salzbildung mit Chinin verwendet. Das Verfahren beruht also darauf, dass man Chinin und Metha.nsulfosäure nach Art der Salzbildung aufeinander einwirken lässt. Dia Bildung des Chininsalzes kann sowohl ausgehend von freier Base und freier Säure, wie auch von deren Salzen durch doppelte Umsetzung erfolgen.
Das hier zum ersten mal beschriebene Chininsalz ist -eine aus gezeichnet kristallisierende, an der Luft und #'.n wässeriger Lösung, in der es schwach alkalisch reagiert, auch beim Kochen be.. ständige Substanz von der Zusammensetzung CEOH24N ,02 # CH3,9V8H. Es enthalt - 77 % Chinin und erfüllt in bezug auf Löslichkeit,
Beständigkeit und Reaktion der wässerigen Lösung ohne irgendwelche Zusätze die An forderungen, die der therapeutische Ge brauch speziell bei ,der Injektion stellt.
<I>Beispiel 1:</I> 300 gr käufliches Chinin mit drei Mo lekülen Kristallwasser werden in zwei Liter Methylalkohol gelöst und mit der theore tischen Menge einer 10 %igen methylalko- holischen Lösung von Methansulfosäure ver setzt. Nach kurzem Stehen in der Kälte scheidet sich das methansulfosaure Chinin in Form langer, seidenglänzender Kristall- nadeln aus. Zugabe eines gleichen Volumens Äther und Abkühlen gestaltet die Kristal lisation nahezu quantitativ.
Das Salz löst sich in drei bis vier Teilen Wasser von. 20' C zu einer klaren, farblosen, schwach alka lisch reagierenden Flüssigkeit. Bei lang samem Erhitzen erweicht die Substanz bei 211- bis<B>215</B> " C und schmilzt unter Braun färbung bei 217 bis<B>217,5</B> " C (eorr.), bei rascherem Erhitzen liegt der Schmelzpunkt 2 bis 3 " höher.
Die Analyse ergab für N: I. 6,49 10, 1I. 6,.15 %" (I. 0,2260 gr gaben 10,48 cm- n/10 NH, 1I. 0,2337 gr gaben <B>10,76</B> cm' n/10 NH#- nach Kjeldahl); für S: 7,-17 "/o (0,1780 gr gaben 0,0968 gr BaSO, nach Carius) ;
Theorie für C2"H-#,N20-, . CH..SO;H für N: 6,66 %, für S: 7,63 "/". <I>Beispiel 2:</I> 200 gr Chininsulfat werden in heissem Was ser gelöst und mit einer konzentriert wässerigen Lösung von 72 gr methansulfosaurem Barium versetzt, von ausgeschiedenem Bariumsulfat filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Aus der konzentrierten Lö sung kristallisiert das methansulfosaure Chi nin aus und besitzt die Eigenschaften des nach Beispiel 1 dargestellten Präparates.
Procedure for. Representation of an easily soluble quinine salt.The fact that the therapeutic doses of quinine are relatively high and the solubilities of the base and the usual normal quinine salts in water are relatively low, has long led to special measures that increase the solubility and thus the I ' "aimed at the rate of absorption of quinine and enabled the production of sufficiently concentrated solutions, especially for injection purposes.
A significant increase in the solubility of normal or acidic quinine hydrochloride in water, for example, is achieved by adding large amounts of methane or urea. The acidic salts of quinine are also more readily soluble than the neutral salts; However, the solubility of the acid salts does not correspond to all purposes either, and in addition they irritate the tissue at the injection site as a result of their strongly acidic reaction.
Among the normal salts described so far, quinine @ itliyl sulfate has C @@; H @ N ;; Oz. C-H, 0803H shows very good solubility in water and, freshly dissolved in it, shows a neutral reaction. However, since the acid component is subject to partial hydrolysis to sulfuric acid when standing and even more when the aqueous solution is heated, for example when it is sterilized, aqueous quinine ethyl sulfate solutions gradually become acidic.
It has now been found that one can easily come to a likewise normal, but constant quinine salt if the methanesulfonic acid CH., SO3H is used as the acid for salt formation with quinine. The process is based on the fact that quinine and methasulfonic acid are allowed to act on one another in the manner of salt formation. The quinine salt can be formed both from the free base and the free acid, as well as from their salts by double conversion.
The quinine salt described here for the first time is an excellent crystallizing, in the air and # '. N aqueous solution, in which it reacts weakly alkaline, even when boiled .. permanent substance of the composition CEOH24N, 02 # CH3,9V8H . It contains - 77% quinine and fulfills in terms of solubility,
Resistance and reaction of the aqueous solution without any additives are the requirements that the therapeutic use specifically sets for the injection.
<I> Example 1: </I> 300 grams of commercially available quinine with three molecules of crystal water are dissolved in two liters of methyl alcohol and the theoretical amount of a 10% methyl alcohol solution of methanesulfonic acid is added. After standing in the cold for a short time, the methanesulfonic acid quinine precipitates in the form of long, silky-shiny crystal needles. Adding an equal volume of ether and cooling makes the crystallization almost quantitative.
The salt dissolves in three to four parts of water. 20 ° C to a clear, colorless, slightly alkaline reacting liquid. When heated slowly, the substance softens at 211 to <B> 215 </B> "C and melts with a brown color at 217 to <B> 217.5 </B>" C (eorr.), With faster heating the melting point 2 to 3 "higher.
Analysis found for N: I. 6.49 10.1I. 6, .15% "(I. 0.2260 gr gave 10.48 cm - n / 10 NH, 1I. 0.2337 gr gave <B> 10.76 </B> cm 'n / 10 NH # - Kjeldahl); for S: 7, -17 "/ o (0.1780 gr gave 0.0968 gr BaSO, according to Carius);
Theory for C2 "H - #, N20-,. CH..SO; H for N: 6.66%, for S: 7.63" / ". <I> Example 2: </I> 200 gr of quinine sulfate Dissolved in hot water and treated with a concentrated aqueous solution of 72 grams of methanesulphonic acid barium, the precipitated barium sulphate is filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure Preparation.