CA2988342A1 - Analogues de l'hydroxychloroquine (hcq) depourvus de toxicite retinienne - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne des analogues de I'hydroxychloroquine présentant une activité supérieure à I'hydroxychloroquine mais dépourvu de cytotoxicité rétinienne de formule (I), leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables : leur procédé de préparation et leur utilisation dans le traitement du lupus érythémateux.

Description

ANALOGUES DE L'HYDROXYCHLOROQUINE (HCQ) DEPOURVUS DE TOXICITE
RETINIENNE
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention concerne de nouveaux analogues de rhydroxychloroquine (HCQ), leur utilisation dans le traitement des maladies inflammatoires et auto-immunes, en particulier dans le traitement du lupus érythémateux, et du cancer, ainsi que le procédé de préparation de ces composés.
Linvention concerne également une méthode de criblage de 1 âctivité de composés utiles pour le traitement du lupus érythémateux mais ne présentant pas de toxicité rétinienne.
ETAT DE LA TECHNIQUE
Le lupus aussi appelé lupus érythémateux est une pathologie auto-immune chronique dans laquelle un dérèglement du système immunitaire est à 1 -origine de lésions tissulaires.
Cette atteinte regroupe plusieurs formes dont le lupus érythémateux subaigu et le lupus érythémateux disséminé (LED). Elle peut toucher différents organes comme la peau, les articulations, les reins, le coeur, les poumons et parfois même le cerveau.
Les conséquences à long terme de la pathologie sont graves et peuvent conduire à une insuffisance rénale (30%
des cas) nécessitant une dialyse voire une transplantation. La maladie progresse par poussées, les crises étant entrecoupées de périodes de rémission plus ou moins longues.
Selon les organes touchés par la maladie, le lupus peut s -exprimer de façon très différente d -un patient à l'autre. Des manifestations sévères peuvent être observées chez 50% des patients comme une inflammation des reins (néphrite), des troubles neurologiques (avec psychoses, paralysie, amnésie, dépression, maux de tête etcû ), un manque de globules rouges (anémie) voire de plaquettes (thrombocytopénie). Des formes extrêmement sévères de lupus peuvent mettre en jeu le pronostic vital.
Les causes du lupus sont encore mal connues mais il est établi que 1-organisme synthétise des auto-anticorps pathogènes qui vont attaquer certains tissus sains. Les antécédents familiaux démontrent que les facteurs génétiques sont réels mais divers facteurs environnementaux contribuent au déclenchement de la pathologie (exposition au soleil, tabac, infection par le virus Epstein Barr notamment). Un Lupus peut également survenir après une prise de médicaments en particulier les interférons alpha utilisées pour le traitement de certains cancers et des hépatites virales chroniques. Ce dernier type d -affection est < réversible car la pathologie disparaît dès lors que le traitement est suspendu.

2 Le diagnostic du Lupus est délicat car les symptômes se confondent avec ceux d-autres pathologies. Les atteintes articulaires le font parfois assimiler dans un premier temps à une Polyarthrite Rhumatoïde.
Les bases fondamentales de la pathologie n'étant pas établies, les solutions thérapeutiques disponibles actuellement visent surtout à gérer au mieux les symptômes détectés sans en traiter les causes, prévenir les lésions aux organes et minimiser les risques de poussées pendant les périodes de relative stabilité.
Les thérapies actuelles reposent sur la prescription de médicaments antipaludéens (HCQ) et d ânti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pour les formes surtout cutanées et articulaires du lupus, 1-utilisation de corticoïdes, souvent à fortes doses, puis d -agents cytotoxiques pour les formes sévères (persistance des symptômes articulaires ou traitement des formes viscérales) et la prescription d immunosuppresseurs pour les patients insensibles aux traitements antérieurs. Ces divers traitements présentent cependant linconvénient de conduire à des effets secondaires plus ou moins graves.
La prise en charge du patient combine généralement, au cours du temps, différents types de médicaments avec la plupart du temps un traitement de fond basé surl-utilisation de 11-ICQ. Ces dernières décades, le seul nouveau médicament apparu sur le marché
est le Benlysta0, un anticorps monoclonal administré sous forme de perfusion intraveineuse qui empêche la fixation de la protéine endogène BLyS, inhibant ainsi la survie de cellules B et leur différentiation.
Le Benlysta0 affiche des limites de performance évidentes et est toujours utilisé en association avec le traitement standard.
Conçus à l'origine pour traiter le paludisme (la malaria), les 4-aminoquinolines se sont avérées efficaces dans le traitement de certains des symptômes du LED, notamment la fatigue, les éruptions cutanées et les douleurs articulaires. La molécule de référence est rhydroxychloroquine (HCQ, Plaqueni10 et génériques) généralement employé à la dose de 400 mg/j. Bien que le mode d âction soit encore mal connu, l'HCQ constitue le traitement de référence du lupus cutané chronique.
Ll-ICQ présente toutefois I inconvénient de conduire à des effets indésirables. L -atteinte la plus fréquente est une atteinte rétinienne liée à la prise prolongée de fortes doses de ce médicament. La molécule s'accumule dans la partie arrière (rétine) ou avant (cornée) der il, provoquant des troubles de l'accommodation pour plus de 10% des patients. Les dépôts rétiniens peuvent conduire à des rétinopathies potentiellement irréversibles et capables crévoluer malgré I ârrêt du traitement. Il n -existe actuellement aucun traitement à cette

3 rétinopathie toxique. Ces complications oculaires potentielles imposent une surveillance ophtalmique régulière, au moins annuelle.
Il existe donc un besoin pour de nouvelles petites molécules plus efficaces que 11-ICQ
dans le traitement du LED dépourvues de toxicité rétinienne.
Malheureusement le mode d'action de 11-ICQ reste encore mal connu à ce jour, notamment les cibles thérapeutiques et délétères, responsable de la rétinopathie.
Les inventeurs de la présente invention ont identifié une cible thérapeutique de 11-ICQ, la myéloperoxidase (MPO) et une cible responsable de la rétinopathie qui est la B-cristalline ( B-C). La mise en évidence de ces deux cibles a permis aux inventeurs de mettre au point de nouveaux analogues de 11-ICQ possédant une activité inhibitrice de la MPO
(cible thérapeutique) supérieure à 11-ICQ et une activité anti-inflammatoire supérieure à 11-ICQ mais n'ayant pas d -affinité pour r- B-cristalline ( B-C). Ces analogues sont notamment caractérisés par la présence d -un substituant en position 3 du cycle quinoline de 11-ICQ.
Ainsi, les composés de la présente invention présentent, grâce à une affinité
réduite pour r B-cristalline, une toxicité plus faible que 11-ICQ et par conséquent n induisent pas de lésion rétinienne.
Figures:
La figure 1 représente le taux de survie des souris ayant été traitées par HCQ
(10mg/kg) et le composé CB 137 (10 mg/kg).
La figure 2 représente le taux de souris traitées par HCQ (10mg/kg) ou CB137 (10nng/kg) présentant des dermatites.
La figure 3 représente deux photographies représentatives dune coupe transversale de rétine.
La figure 4 représente le pourcentage de souris traitées présentant des lésions rétiniennes en fonction du traitement.
La figure 5 représente le nombre de neutrophiles présents dans les poumons des souris traitées par HCQ (10 mg/kg) ou CB 137 (10, 30 et 100nng/kg).
La figure 6 représente des coupes de poumons colorés àl-éosine et hématoxyline.
Composés :

4 La présente invention concerne donc de nouveaux analogues de I FICQ de formule (I), leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, sous la forme d-un énantiomère ou d-un mélange d -énantiomères :
( I) HN
H
dans laquelle U représente :
F, Cl, Br, CN, ou N3;
et V, W, X et Y représentent indépendamment:
H à condition que V, W, X et Y ne représentent pas tous simultanément H;
F, Cl, Br, CN ou N3 ;
Si(Ra)(Rb)(1=r), où
Ra, Rb et Fr, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C3, ou aryle ;
R1, où
R1 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C¾, de manière préférée méthyle ; un groupement perfluoroalkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à
C¾, de manière préférée CF3, CF2CF3 ou CH(CF3)2 ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle;
S(0)R, où
n = 0, 1 ou 2, R2 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4;
aryle, de préférence phényle ou tolyle ; aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle, NR3R4, où
R3 représente H, un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C¾
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ;
aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle, R4 représente H; un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ;
aralkyle, de préférence benzyle ; hétéroaryle ; C(0)-alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 ;
C(0)-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle; C(0)-aryle, de préférence phényle ;

5 C(0)-aralkyle, de préférence benzyle ; C(0)-hétéroaryle; S02-alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4; S02-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; S02-aryle, de préférence phényle ; S02-hétéroaryle ; C(0)N(R5)2 ; où R5 est tel que défini pour R3;
C(0)0R6, où R6 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à
C4; ou aralkyle, de préférence benzyle ; ou R8 et R4 peuvent être liés ensemble pour former un cycle non aromatique de 5 à 8 atomes ou un imide cyclique de 5 à 8 chaînons ;
i SR5, où
R5 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle, i C(0)R6, où
R6 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; alkyle perfluoré, de préférence trifluorométhyle ;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; hétéroaryle ; 0-alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4; 0-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; 0-aryle, de préférence phényle ; 0-aralkyle, de préférence benzyle ; 0-hétéroaryle ; ou N(R7)(R8) ;
à condition que lorsque X représente C(0)R6, alors R6 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ;
alkyle perfluoré, de préférence trifluoromethyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ;
aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; hétéroaryle;
ou N(R7)(R8) ;
R7 et R8, identiques ou différents, représentent H ; un groupement alkyle en à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle ;
i OR7, où
R7 représente : H ; un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; hétéroaryle ; C(0)-alkyle en C1

6 à C6, de préférence en C1 à C4; C(0)-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle C(0)-aryle, de préférence phényle ; C(0)-aralkyle, de préférence benzyle C(0)-hétéroaryle; C(0)0-alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 C(0)0-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; C(0)0-aryle, de préférence phényle C(0)0-aralkyle, de préférence benzyle ; C(0)0-hétéroaryle; (CH2),CCR8 (CH2)pCH=CR8 ;
où m = 1 à 6 et p = 1 à 6 ; ou i CH2OR7 ; CH2SR5 ; CH2NR3R4 ; ou CH2N3.
Avantageusement U représente Cl et V, W, X et Y représentent indépendamment :
i H à condition que V, W, X et Y ne représentent pas tous simultanément H;
i F, Cl, Br, CN ou N3 ;
i Si(Ra)(Rb)(1=r), où
Ra, Rb et Fr, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C3, ou aryle ;
i R1, où
R1 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; un groupement perfluoroalkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à
C4, de manière préférée CF3, CF2CF3 ou CH(CF3)2 ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ;
ou hétéroaryle ;
i S(0)R, où
n = 0, 1 ou 2, R2 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4;
aryle, de préférence phényle ou tolyle ; aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle, i NR3R4, où
R3 représente H, un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ;
aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle, R4 représente H; un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ;
aralkyle, de préférence benzyle ; hétéroaryle ; C(0)-alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 ;
C(0)-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle; C(0)-aryle, de préférence phényle ;
C(0)-aralkyle, de préférence benzyle ; C(0)-hétéroaryle; S02-alkyle en C1 à
C6, de préférence en C1 à C4; S02-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle; S02-aryle, de

7 préférence phényle ; S02-hétéroaryle ; C(0)N(R6)2; où Fe est tel que défini pour R3;
C(0)0R6, où R6 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à
C4; ou aralkyle, de préférence benzyle ; ou R3 et R4 peuvent être liés ensemble pour former un cycle non aromatique de 5 à 8 atomes ou un imide cyclique de 5 à 8 chaînons ;
i SR5, où
R5 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en Clà C4, de manière préférée méthyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle, i C(0)R6, où
R6 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en Clà C4, de manière préférée méthyle ; alkyle perfluoré, de préférence trifluorométhyle ;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; hétéroaryle ; 0-alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4; 0-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle; 0-aryle, de préférence phényle ; 0-aralkyle, de préférence benzyle ; 0-hétéroaryle ; ou N(R7)(F8) ;
à condition que lorsque X représente C(0)R6, alors R6 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ;
alkyle perfluoré, de préférence trifluorométhyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ;
aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; hétéroaryle;
ou N(R7)(R8) ;
R7 et Fr, identiques ou différents, représentent H ; un groupement alkyle en à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle;
i OR7, où
R7 représente : H ; un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; hétéroaryle ; C(0)-alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4; C(0)-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle =
C(0)-aryle, de préférence phényle ; C(0)-aralkyle, de préférence benzyle C(0)-hétéroaryle; C(0)0-alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 C(0)0-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; C(0)0-aryle, de préférence phényle C(0)0-aralkyle, de préférence benzyle ; C(0)0-hétéroaryle; (CH2),,CCR8 (CH2)pCH=CR8;

8 où m = 1 à 6 et p = 1 à 6 ; ou i CH2OR7 ; CH2SR5 ; CH2NR3R4 ; ou CH2N3.
Avantageusement U représente Cl, V, W et Y représentent indépendamment H, F, Cl, Br, CN ou N3 avantageusement H
ou Cl, et X représente :
i H à condition que V, W, X et Y ne représentent pas tous simultanément H;
i F, Cl, Br, CN ou N3 ;
i Si(Ra)(Rb)(1=r), où
Ra, Rb et Fr, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C3, ou aryle ;
i R1, où
R1 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C¾, de manière préférée méthyle ; un groupement perfluoroalkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à
C¾, de manière préférée CF3, CF2CF3 ou CH(CF3)2 ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ;
ou hétéroaryle ;
i S(0)R, où
n = 0, 1 ou 2, R2 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4;
aryle, de préférence phényle ou tolyle ; aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle, i NR3R4, où
R3 représente H, un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ;
aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle, R4 représente H; un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ;
aralkyle, de préférence benzyle ; hétéroaryle ; C(0)-alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 ;
C(0)-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle; C(0)-aryle, de préférence phényle ;
C(0)-aralkyle, de préférence benzyle ; C(0)-hétéroaryle; S02-alkyle en C1 à
C6, de préférence en C1 à C4; S02-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; S02-aryle, de préférence phényle ; S02-hétéroaryle ; C(0)N(R5)2 ; où Fe est tel que défini pour R3;
C(0)0R6, où R6 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à
C4; ou aralkyle, de préférence benzyle ; ou R3 et R4 peuvent être liés ensemble pour

9 former un cycle non aromatique de 5 à 8 atomes ou un imide cyclique de 5 à 8 chaînons ;
i SR5, où
R5 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle, i C(0)R6, où
R6 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; alkyle perfluoré, de préférence trifluorométhyle ;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; hétéroaryle ; 0-alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4; 0-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; 0-aryle, de préférence phényle ; 0-aralkyle, de préférence benzyle ; 0-hétéroaryle ; ou N(R7)(F8) ;
à condition que lorsque X représente C(0)R6, alors R6 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ;
alkyle perfluoré, de préférence trifluorométhyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ;
aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; hétéroaryle;
ou N(R7)(R8) ;
R7 et Fr, identiques ou différents, représentent H ; un groupement alkyle en à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle ;
i OR7, où
R7 représente : H ; un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; hétéroaryle ; C(0)-alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4; C(0)-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle =
C(0)-aryle, de préférence phényle ; C(0)-aralkyle, de préférence benzyle C(0)-hétéroaryle; C(0)0-alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 C(0)0-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; C(0)0-aryle, de préférence phényle C(0)0-aralkyle, de préférence benzyle ; C(0)0-hétéroaryle; (CH2),,CCR8 (CH2)pCH=CR8;
où m = 1 à 6 et p = 1 à 6 ; ou i CH2OR7; CH2SR5 ; CH2NR3R4; ou CH21\13.

Avantageusement U représente Cl, V, W et Y représentent indépendamment H, F, Cl, Br, CN ou N3, avantageusement H ou Cl, et X représente :
5 i H à condition que V, W, X et Y ne représentent pas tous simultanément H;
i F ; Cl ; Br ; ou CN ;
i R1, où
R1 représente avantageusement, avantageusement un groupement alkyle en C1 à

de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; un groupement

10 perfluoroalkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée CF3, CF2CF3 ou CH(CF3)2 ; ou cycloalkyle, de préférence cyclopropyle;
i S(0)R, où n = 0, 1 ou 2 et où R2 représente avantageusement un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence méthyle ;
i C(0)R6, où R6 représente un groupement alkyle perfluoré, de préférence trifluoronnéthyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ;
i OR', où R7 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; un groupement perfluoroalkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée CF3, CF2CF3 ou CH(CF3)2 ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ;
i NR3R4; où R3 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en Clà C4;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle et R4 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; ou R3 et R4 sont liés ensemble pour former un cycle non aromatique de 5 à 8 atomes ou un imide cyclique de 5 à 8 chaînons ; ou i CH2OR7 où R7 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en Clà C4, de manière préférée méthyle ; un groupement perfluoroalkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée CF3, CF2CF3 ou CH(CF3)2 ;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; (CH2),,CCF8 ; (CH2)pCH=CF8 où Fr représente H, ou R1 et m = 1 à 6 et p = 1 à 6.
De manière encore plus avantageuse, U représente Cl, V, W et Y représentent H
ou Cl et X représente avantageusement : H, F, Cl, Br, CF3, CN, SO2CH3, CH3, CH2CH3, cyclopropyle, C(0)cPr, C(0)CF3, Si(CH3)3, N(CH3)2, ou CH2OCH2CCH à condition que V, W, X et Y ne représentent pas tous simultanément H.

11 Typiquement, U et V représentent Cl, W et Y représentent H et X
représente avantageusement : H, F, Cl, Br, CF3, CN, SO2CH3, CH3, CH2CH3, cyclopropyle, C(0)cPr, C(0)CF3, Si(CH3)3, N(CH3)2, ou CH2OCH2CCH, avantageusement H.
Typiquement, U et W représentent Cl, V et Y représentent H et X
représente avantageusement : H, F, Cl, Br, CF3, CN, SO2CH3, CH3, CH2CH3, cyclopropyle, C(0)cPr, C(0)CF3, Si(CH3)3, N(CH3)2, ou CH2OCH2CCH avantageusement H.
Typiquement, U et Y représentent Cl, V et W représentent H et X
représente avantageusement : H, F, Cl, Br, CF3, CN, SO2CH3, CH3, CH2CH3, cyclopropyle, C(0)cPr, C(0)CF3, Si(CH3)3, N(CH3)2, ou CH2OCH2CCH avantageusement H.
Selon un mode de réalisation particulier, U représente Cl, V, W et Y
représentent H et X
représente :
i F, Cl, Br, CN, ou N3;
i Si(Ra)(Rb)(1=r), où
Ra, Rb et Fr, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en Clà C3, ou aryle ;
i R1, où
R1 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en Clà C4, de manière préférée méthyle ; un groupement perfluoroalkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à
C4, de manière préférée CF3, CF2CF3 ou CH(CF3)2 ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ;
ou hétéroaryle ;
i S(0)R2, où
n = 0, 1 ou 2, R2 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4;
aryle, de préférence phényle ou tolyle ; aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle, i NR3R4, où
R3 représente H, un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ;
aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle, R4 représente H; un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ;
aralkyle, de préférence benzyle ; hétéroaryle ; C(0)-alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4;

12 C(0)-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle; C(0)-aryle, de préférence phényle ;
C(0)-aralkyle, de préférence benzyle ; C(0)-hétéroaryle; S02-alkyle en Cl à
C6, de préférence en Cl à C4; S02-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; S02-aryle, de préférence phényle ; S02-hétéroaryle ; C(0)N(R6)2 ; où Fe est tel que défini pour R3;
C(0)01=6, où R6 représente un groupement alkyle en Cl à C6, de préférence en Cl à
C4; ou aralkyle, de préférence benzyle ; ou R3 et R4 peuvent être liés ensemble pour former un cycle non aromatique de 5 à 8 atomes ou un imide cyclique de 5 à 8 chaînons ;
i SR5, où
R5 représente un groupement alkyle en Cl à C6, de préférence en Cl à C4, de manière préférée méthyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle, i C(0)R6, où
R6 représente un groupement alkyle en Cl à C6, de préférence en Cl à C4, de manière préférée méthyle ; alkyle perfluoré, de préférence trifluorométhyle ;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; hétéroaryle ; ou N(R7)(F8) R7 et Fr, identiques ou différents, représentent H ; un groupement alkyle en Cl à C6, de préférence en Cl à C4, de manière préférée méthyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle ;
i OR', où
R7 représente : H ; un groupement alkyle en Cl à C6, de préférence en Cl à C4, de manière préférée méthyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; hétéroaryle ; C(0)-alkyle en Ci à C6, de préférence en Cl à C4; C(0)-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle C(0)-aryle, de préférence phényle ; C(0)-aralkyle, de préférence benzyle C(0)-hétéroaryle; C(0)0-alkyle en Cl à C6, de préférence en Cl à C4 C(0)0-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; C(0)0-aryle, de préférence phényle C(0)0-aralkyle, de préférence benzyle ; C(0)0-hétéroaryle; (CH2),,CCR8 (CH2)pCH=CR8 ;
où m = 1 à 6 et p = 1 à 6 ; ou i CH2OR7 ; CH2SR5 ; CH2NR3R4 ; ou CH21\13.

13 De manière avantageuse, U représente Cl, V, W et Y représentent H et X
représente avantageusement i F ; Cl ; Br ; ou CN ;
i R1, où
R1 représente avantageusement, avantageusement un groupement alkyle en C1 à

de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; un groupement perfluoroalkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée CF3, CF2CF3 ou CH(CF3)2 ; ou cycloalkyle, de préférence cyclopropyle;
i S(0)R, où n = 0, 1 ou 2 et où R2 représente avantageusement un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence méthyle ;
i C(0)R6, où R6 représente un groupement alkyle perfluoré, de préférence trifluoronnéthyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ;
i OR', où R7 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; un groupement perfluoroalkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée CF3, CF2CF3 ou CH(CF3)2 ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ;
i NR3R4; où R3 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en Clà C4;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle et R4 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; ou R3 et R4 sont liés ensemble pour former un cycle non aromatique de 5 à 8 atomes ou un imide cyclique de 5 à 8 chaînons ; ou i CH2OR7 où R7 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en Clà C4, de manière préférée méthyle ; un groupement perfluoroalkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée CF3, CF2CF3 ou CH(CF3)2 ;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle; (CH2),,CCF8 ; (CH2)pCH=CF8 où Fr représente H, ou R1 et m = 1 à 6 et p = 1 à 6.
De manière encore plus avantageuse, U représente Cl, V, W et Y représentent H
et X
représente avantageusement :
i F ; Cl ; Br ; CN ;
i R1, avantageusement un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, ou un groupement alkyle en C2 à C6, de préférence en C2 à C4, un groupement perfluoroalkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée CF3, CF2CF3 ou CH(CF3)2 ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle;

14 i S(0)R, où n = 0, 1 ou 2 et où R2 représente avantageusement un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence méthyle ;
i C(0)R6, où R6 représente un groupement alkyle perfluoré, de préférence trifluoronnéthyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ;
i OR', où
R7 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; un groupement perfluoroalkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée CF3, CF2CF3 ou CH(CF3)2 ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ;
i NR3R4; où R3 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en Clà
C4;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle et R4 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; ou R3 et R4 sont liés ensemble pour former un cycle non aromatique de 5 à 8 atomes ou un imide cyclique de 5 à 8 chaînons ; ou i CH2OR7 où R7 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en Clà
C4, de manière préférée méthyle ; un groupement perfluoroalkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée CF3, CF2CF3 ou CH(CF3)2 ;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; (CH2),,CCF8 ; (CH2)pCH=CF8 où Fr représente H, ou R1 et m = 1 à 6 et p = 1 à 6.
De manière encore plus avantageuse, U représente Cl, V, W et Y représentent H
et X
représente avantageusement : F, Cl, Br, CF3, CN, SO2CH3, CH3, CH2CH3, cyclopropyle, C(0)cPr, C(0)CF3, Si(CH3)3, N(CH3)2, ou CH2OCH2CCH.
Selon une caractéristique particulière de I invention, dans le composé de formule (I), U
représente Cl, V, W et Y représentent H et X représente F, Cl, Br, CF3, CN, 502CH3, CH2CH3, cyclopropyle, C(0)cPr, C(0)CF3, Si(CH3)3, N(CH3)2, ou CH2OCH2CCH.
Selon un autre mode de réalisation particulier de linvention, dans le composé
de formule (I), U représente Cl, V, W et Y représentent H et X représente :
i Cl ; Br ou CN ;
i R1, avantageusement un groupement un groupement perfluoroalkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée CF3, CF2CF3 ou CH(CF3)2 ;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ;
i C(0)R6, où R6 représente un groupement alkyle perfluoré, de préférence trifluoronnethyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ;

CH2OR7 où R7 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en Clà
C4, de manière préférée méthyle ; un groupement perfluoroalkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée CF3, CF2CF3 ou CH(CF3)2 ;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; (CH2),,CCF8 ; (CH2)pCH=CF8 où Fr représente H, 5 Si(Fr)(Rb)(1=r), ou R1 et m = 1 à 6 et p = 1 à 6.
De manière plus avantageuse, dans le composé de formule (1), U représente Cl, V, W et Y représentent H et X représente Cl, Br, CF3, CN, C(0)cPr, C(0)CF3 ou CH2OCH2CCH.
De manière particulièrement avantageuse, dans le composé de formule (1), U
représente Cl, V, W et Y représentent H et X représente Cl.
Selon un autre mode de réalisation particulier de linvention, dans le composé
de formule (1), U représente Cl, X, W et Y représentent H et V représente Cl.
Selon un autre mode de réalisation particulier de linvention, dans le composé
de formule (1), U représente Cl, X, V et Y représentent H et W représente Cl.
Selon un autre mode de réalisation particulier de linvention, dans le composé
de formule (1), U représente Cl, X, V et W représentent H et Y représente Cl.
Selon un autre mode de réalisation particulier de linvention, le composé de formule (1) est choisi parmi les composés cités dans le tableau 1 à 1-exception de 11-1CQ
et de NT36F9 et/ou le composé de formule (1) est choisi parmi les composés cités dans le tableau 2 à
1-exception de 11-1CQ.
Avantageusement, le composé de formule (1) est sous forme énantiomériquement pure, c -est-à-dire une pureté optique supérieure à 95%, de préférence supérieure à
98%. De préférence, il sâgit del-énantiomère (R).
La présente invention concerne également un composé de formule (1) tel que défini ci-dessus pour son utilisation en tant que médicament.
La présente invention concerne avantageusement un composé de formule (1) tel que défini ci-dessus pour son utilisation en tant qu -agent anti-inflammatoire, de préférence pour son utilisation dans le traitement du lupus érythémateux, de manière préférée pour son utilisation dans le traitement du lupus érythémateux disséminé.
La présente invention concerne également un composé de formule (1) tel que défini ci-dessus pour son utilisation dans le traitement des vascularites.
La présente invention est particulièrement adaptée pour son utilisation dans le traitement del-arthrite rhumatoïde.

Les composés de formule (1) possèdent des propriétés d inhibition de 1-autophagie. La présente invention concerne donc également un composé de formule (1) pour son utilisation dans le traitement du cancer en association avec un agent anticancéreux, notamment le cancer du poumon ou le cancer colorectal.
Définitions :
Dans la présente invention, on entend désigner par < pharmaceutiquement acceptable ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine.
On entend désigner par < sels pharmaceutiquement acceptables d-un composé, des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent 1-activité
pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :
(1) les hydrates et les solvates, (2) les sels d'addition d âcide pharmaceutiquement acceptable formés avec des acides inorganiques pharmaceutiquement acceptables tels que I âcide chlorhydrique, I
âcide bromhydrique, 1-acide sulfurique, 1-acide nitrique, 1-acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques pharmaceutiquement acceptables tels que 1-acide acétique, 1-acide benzènesulfonique, I âcide benzoïque, 1-acide camphresulfonique, I âcide citrique, 1-acide éthane-sulfonique, I âcide fumarique, 1-acide glucoheptonique, 1-acide gluconique, I âcide glutamique, 1-acide glycolique, 1-acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, I âcide lactique, 1-acide maléique, 1-acide malique, 1-acide mandélique, 1-acide méthanesulfonique, 1-acide muconique, 1-acide 2-naphtalènesulfonique, I âcide propionique, I âcide salicylique, I âcide succinique, 1-acide dibenzoyl-L-tartrique, 1-acide tartrique, 1-acide p-toluènesulfonique, 1-acide triméthylacétique, 1-acide trifluoroacétique et similaires, ou (3) les sels d âddition de base pharmaceutiquement acceptable formés lorsqu -un proton acide présent dans le composé parent est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminiunn ; soit coordonné avec une base organique ou inorganique pharmaceutiquement acceptable. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolannine, 1-éthanolannine, N-nnéthylglucannine, la triéthanolannine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent [hydroxyde d'aluminium, [hydroxyde de calcium, [hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et [hydroxyde de sodium.

Par groupement < alkyle en C1 à C6 , on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée monovalente saturée, linéaire ou ramifiée, comportant 1 à
6, de préférence 1 à 4, atomes de carbone. A titre d-exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle.
Le groupement alkyle en C1 à C6 peut éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, notamment de fluor. Il peut sâgir en particulier d-un groupe CF3.
Par groupement < cycloalkyle en C3 à C6 , on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée cyclique, comportant 3 à 6 atomes de carbone cycliques. A titre d-exemple, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle.
Par < aryle , on entend, au sens de la présente invention, un groupement hydrocarboné aromatique, comportant de préférence de 6 à 10 atomes de carbone, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s âgit du phényle. L âryle peut éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, choisis par exemple parmi des groupements alkyles ou 0-alkyles comprenant 1 à 4 atomes de carbones, tels que méthyle, éthyle, propyle ou butyle, des halogènes tels que F, ou Cl, des perfluoroalkyles tels que CF3, NO2 ou CN.
Par < hétéroaryle , on entend, au sens de la présente invention, un groupe aromatique comprenant 5 à 10 atomes cycliques dont un ou plusieurs hétéroatomes, avantageusement 1 à 4 et encore plus avantageusement 1 ou 2, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène, les autres atomes cycliques étant des atomes de carbone. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrinnidinyle, pyrazolyle, innidazolyle, triazolyle, tétrazolyle ou encore indyle.
Lfiétéroaryle peut éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, choisis par exemple parmi des groupements alkyles ou 0-alkyles comprenant 1 à 4 atomes de carbones, tels que méthyle, éthyle, propyle ou butyle, des halogènes tels que F, ou Cl, NO2 ou CN.
Par < perfluoroalkyle , on entend au sens de la présente invention une chaine alkyle telle que définie ci-dessus dans laquelle un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par des atomes de fluor. On peut citer, à titre d -exemple, les groupements CF3, CH2CF3 ou CH(CF3)2.
Par < cycle non aromatique de 5 à 8 atomes , , on entend, au sens de la présente invention, un cycle de 5 à 8 chaînons, saturé ou non, mais non aromatique, et contenant un ou plusieurs, avantageusement 1 à 4, encore plus avantageusement 1 ou 2, hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène. Il peut sâgir notamment du groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou morpholinyle. Le cycle non aromatique de 5 à 8 atomes peut éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupements, choisis par exemple parmi des groupements alkyles ou 0-alkyles comprenant 1 à 4 atomes de carbones, tels que méthyle, éthyle, propyle ou butyle, des halogènes tels que F, ou Cl ou des perfluoroalkyles tels que CF3, NO2 ou CN.
Exemples d -< imide cyclique de 5 à 8 chaînons sont par exemple un groupement succinimide ou phthalinnide.
Par < aralkyle , on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle, tel que défini ci-dessus, lié à la molécule par I intermédiaire dune chaîne (C1-C6) alkyle, telle que définie ci-dessus. A titre d-exemple, on peut citer le groupe benzyle.
Composition pharmaceutique:
La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (1) tel que défini ci-dessus.
La composition pharmaceutique selon I invention peut être formulée pour une administration orale ou sublinguale, destinée aux mammifères, y compris [homme.
Lingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d -administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d âdministration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, et les formes d -administration sublinguale et buccale.
Les composés de I invention en tant que principes actifs peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. La posologie varie selon le traitement et selon I âffection en cause et peut être déterminée par 11-lomme du Métier.
Utilisation des composés :
La présente invention concerne en outre des composés de formule (1), leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, sous la forme d -un énantiomère ou d -un mélange d -énantiomères :

V, U, 4111 I N....,...
Xi .= (r) VI
Wi ) dans laquelle U1 représente :
F, Cl, Br, CN, CF3, ou N3;
et V1, W1, X1 et Y1 représentent indépendamment I, NO2 ou H, à condition que V1, W1, X1 et Y1 ne représentent pas tous simultanément H, pour son utilisation en tant qu -agent anti-inflammatoire, avantageusement pour son utilisation dans le traitement du lupus érythémateux, plus avantageusement dans le traitement du lupus érythémateux disséminé.
De manière avantageuse dans le composé de formule (I), U1 représente Cl, V1, W1, et Y1 représentent H et X1 représente I ou NO2, pour son utilisation en tant qu -agent anti-inflammatoire, avantageusement pour son utilisation dans le traitement du lupus érythémateux, plus avantageusement dans le traitement du lupus érythémateux disséminé.
La présente invention concerne également des composés de formule (r) son sel, solvate ou hydrate pharmaceutiquement acceptable, sous la forme crun énantiomère ou d-un mélange d -énantiomères :

( r ) le U2 Ns.,...,_ w2 I-IN N ''OH
..-j dans laquelle U2 représente :
F, Cl, Br, CN, CF3, ou N3;

et V2, W2, X2 et Y2 représentent indépendamment H, à condition que V2, W2, X2 et Y2 ne représentent pas tous simultanément H, ou C(0)R6, où R6 représente 0-alkyle en C1 à C65 de préférence en C1 à C4; 0-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; 0-aryle, de préférence phényle ; 0-aralkyle, de préférence benzyle ; ou 0-hétéroaryle ;
pour son utilisation dans le traitement du lupus érythémateux, plus avantageusement dans le traitement du lupus érythémateux disséminé.
De manière avantageuse dans le composé de formule (r) U2 représente Cl, V25 W25 et Y2 représentent H et X2 représente C(0)R6, où R6 représente 0-alkyle en C1 à C6, de préférence 10 en C1 à C4; 0-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; 0-aryle, de préférence phényle ;
0-aralkyle, de préférence benzyle ; ou 0-hétéroaryle ; pour son utilisation dans le traitement du lupus érythémateux, plus avantageusement dans le traitement du lupus érythémateux disséminé.

15 De manière avantageuse dans le composé de formule (r) U2 représente Cl, V25 W25 et Y2 représentent H et X2 représente C(0)R6, où R6 représente 0-alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 pour son utilisation dans le traitement du lupus érythémateux, plus avantageusement dans le traitement du lupus érythémateux disséminé.

Avantageusement, les composé de formule (I) ou (r) sont sous forme énantiomériquement pure, c -est-à-dire une pureté optique supérieure à 95%, de préférence supérieure à 98%. De préférence, il s âgit de 1-énantiomère (R).
La présente invention concerne des composés de formule (I') ou (L), tels que définis ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement de diverses maladies auto-immunes ou inflammatoires, notamment dans le traitement du lupus érythémateux disséminé, de la polyarthrite rhumatoïde, d'autres formes de polyarthrites, du syndrome des anti-phospholipides, de vascularites d-expression cutanée, ou pour leur utilisation dans le traitement des vascularites, notamment liées à la présence d'anticorps cytoplasmique anti-30 neutrophile (ANCA), en particulier des anticorps anti-myéloperoxydase (anti-MPO).
La présente invention concerne également des composés de formule (I) ou (r), tels que définis ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement de diverses atteintes telles que les maladies allergiques (notamment asthme, rhinite allergiques) les maladies auto-immunes (notamment scléroses multiples, arthrite rhumatoïde, Maladie de Crohn, psoriasis), les maladies dégénératives (notamment Maladie d-Alzheimer, DMLA, arthropathie chronique dégénérative) ; les maladies métaboliques, (notamment Stéatohépatite non alcoolique, diabète de type 11, syndrome métabolique, athéroscléroses, atteintes cardiaques, hypertension), les infections chroniques (notamment infection par le VIH, le HCV, le HBV, le CMV, la tuberculose ou toutes autres infections virales ou bactériennes).
La présente invention concerne également des composés de formule (I) ou 0-1 tels que définis ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement de diverses maladies inflammatoires en association avec un agent anti-inflammatoire, notamment dans le traitement du lupus érythémateux.
La présente invention concerne également des composés de formule (I) ou 0-1 tels que définis ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement du cancer telle que le cancer du côlon, du sein, du cerveau et des os (notamment ostéosarcome, chondrosarcome, neuroblastome, adénocarcinome du colon), les leucémies, les cancers du c- ur (notamment sarcome, myxome, rhabdomyome), du poumon (notamment carcinome bronchique, carcinome alvéolaire, sarcome, lymphome), cancer gastro-intestinal (notamment cancer de 1- sophage, de 1-estomac, du pancréas, de I intestin), cancer urogénitale (notamment cancer du rein, de I-urètre, de la prostate, des testicules, du foie), cancer génital (notamment cancer de I -utérus, des ovaires, de la vulve, du vagin), cancer hématologique (notamment maladie d liodgkin, lymphome non-Hodgkinien), et cancer de la peau (notamment mélanome, carcinome épidermoïde, carcinome basocellulaire, carcinome spinocellulaire, lipome, angiome).
La présente invention concerne également des composés de formule (I) ou 0-1 tels que définis ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement du cancer en association avec un agent anticancéreux, notamment dans le traitement du cancer du poumon ou du cancer colorectal.
Les composés de formule (I), (I') ou (r) peuvent également être utilisés en tant que traceurs ou sondes pour I imagerie. La présente invention concerne donc en outre 1-utilisation cl-un composé de formule (I), (I) ou (r) en tant que traceur ou sonde pour I
imagerie. Les composés sont avantageusement utilisés dans le domaine de la protéomique ou en tant que sonde fluorescente.
Avantageusement, les composés de formule (I), (I) ou (r) utilisés en imagerie sont ceux contenant une fonction alcyne ou azoture N3.

Préparation des composés :
Les inventeurs ont également développé une nouvelle méthode de synthèse utilisant en tant que réactif la 4-hydroxy-7-chloro-quinoline (CAS 86-99-7) selon le schéma réactionnel suivant :
CI. N CI N CI N CI N
. -11. ill ,... =
x OH OH CI
NHR
(II) (III) (IV) (I) õ
R= -......,---..,..õ---..N.---...õ-OH
La méthode comprend une première étape d'halogénation de la position 3 du cycle quinoline du composé (11). De telles méthodes sont connues de 11-lomme du Métier.
['halogénation est réalisée avec du N-bromo succinimide, du N-chloro succinimide ou du N-iodo succinimide. Plus avantageusement, [halogénation est réalisée dans 1-acide acétique à une température comprise entre 40 et 80 C, de préférence environ 60 C.
Dans une seconde étape, le groupement hydroxyle en position 4 du composé (111) est remplacé par un halogène, de préférence un atome de chlore. Avantageusement, cette réaction est réalisée avec du POCI3. Plus avantageusement, la réaction est effectuée à
100 C.
L'atome de chlore en position 4 de la chloroquinoline (IV) est ensuite remplacé par I âmine. Cette réaction est de préférence réalisée dans un solvant polaire, avantageusement la 1-rnéthy1-2-pyrrolidone, à une température comprise entre 150 et 200 C, avantageusement d-environ 160 C, en présence dune base, avantageusement une amine tertiaire telle que la diisopropylamine. De manière avantageuse, le chauffage est réalisé par micro-ondes.
[intermédiaire halogéné (IV) éventuellement protégé peut ensuite servir pour 1-obtention de certains des composés de formule (I) en utilisant des méthodes classiques pour 11-lomme du Métier. Un groupement R1, tel qu'aryle ou alkyle peut par exemple être introduit par une réaction de Suzuki avec un acide arylboronique ou la réaction de Kumada avec un réactif de Grignard. Les groupements perfluoroalkyles, tels que CF3 peuvent être introduits par une réaction catalysée par le cuivre. Par exemple, le composé
dans lequel X =
CF3 est introduit par une réaction entre la quinoline iodée de formule (IV) par une réaction avec du (phen)CuCF3, dans un solvant polaire tel que le DMF à une température d -environ 80 C.
C -est 1-ajout de la chaîne aromatique R telle que défini dans le schéma réactionnel ci-dessus lors de la dernière étape de synthèse des composés de la présente invention à partir du composé de formule (IV), qui permet d ôbtenir un mélange racémique ou un mélange sous forme énantiomériquement pure. De préférence, il s'agit del-énantiomère (R).
Un groupement OR'; SR5 ou NR3R4 peut être introduit par la réaction du dérivé
avec I âlcool, le sulfide ou 1-amine correspondante, éventuellement en présence d -un métal de transition en tant que catalyseur ou par voie thermique en présence dune base.
Les composés de formule (I) dans lesquels X représente S(0)R2, CN ou CO(R6) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
H
CI NH2 Cl N
+ HC(OCH2CH3)3 le I
X

(V) (VI) (VII) (VIII) Cl Cl Cl X
X
X
OH CI NHR
(IX) (X) (I) R = W OH
Dans une première étape, on fait réagir les composés (V), (VI) et (VII) à une température entre 110 et 150 C, avantageusement d-environ 130 C.
La cyclisation du composé (VIII) en le composé (IX) est ensuite réalisée dans un solvant aromatique à une température comprise entre 200 et 280 C, avantageusement environ 250 C. Avantageusement, le solvant est un mélange de biphényl (C12H10) et de diphényloxide (C121-1100), vendu sous la dénomination commerciale Dowtherma Le groupement hydroxyle du composé (IX) est ensuite remplacé par un halogène, de préférence un atome de chlore. Avantageusement, cette réaction est réalisée avec du POCI3.
Plus avantageusement, la réaction est réalisée à 100 C pendant 2 heures.

L'atome de chlore en position 4 de la chloroquinoline (IV) est ensuite remplacé par I âmine. Cette réaction est de préférence réalisée dans un solvant polaire, avantageusement le diméthyl sulfoxyde, à une température comprise entre 150 et 200 C, avantageusement d -environ 160 C, en présence dune base, avantageusement une amine tertiaire telle que la diisopropylannine.
De manière avantageuse, le chauffage est réalisé par micro-ondes.
La préparation des composés de formule (I) dans lequel X = C(0)1=6 peuvent également être réalisée à partir de la 4,7-dichloroquinoline (IV) selon le schéma réactionnel ci-dessous, illustratif de la préparation du composé dans lequel 1=r= CE,:
Cl110 CI CI CI
C(0)CF3 C(0)CF3 CI NMe2 NMe2 NHR
(XI) (XII) (XIII) (I) R =
Dans une première étape, I -atome de chlore du composé (XI) est substitué par un groupement N(CH3)2. La réaction est de préférence réalisée dans un solvant polaire, avantageusement I âcétonitrile, à une température comprise entre 40 et 60 C, avantageusement 50 C.
Le composé obtenu dans la première étape (XII) est ensuite mis à réagir avec un chlorure d âcyle ou un anhydride de formule R6C(0)0C(0)F6. La réaction est avantageusement réalisée en présence d -un catalyseur, par exemple la 4-dinnéthylanninopyiridine (DMAP) dans un solvant apolaire, avantageusement le xylène, à
une température comprise entre 100 et 180 C, avantageusement d-environ 150 C.
Dans une troisième étape, le groupement amine en position 4 du composé de formule (XIII) est substitué par I âmine de 11-ICQ. La réaction est réalisée dans un solvant polaire, avantageusement I âcétonitrile, à une température comprise entre 60 et 90 C, avantageusement à environ 80 C.

Méthode de criblage:
Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne une méthode d identification d-un composé utile pour le traitement du lupus érythémateux, avantageusement lupus érythémateux disséminé ou le traitement du cancer, et dépourvu de toxicité rétinienne comprenant les étapes de :
(a) sélectionner un composé test inhibiteur de la MPO, (b) déterminer la constante d âssociation KA du composé test avec la B-cristalline, et 10 (c) sélectionner le composé test n âyant pas d-affinité pour la B-cristalline.
La sélection des composés inhibiteurs de la MPO selon 1-étape (a) est réalisée selon une méthode comprenant les étapes de :
(al) mettre en contact un composé test avec la MPO, (a2) déterminer I âctivité de la MPO en présence de ce composé test, 15 (a3) comparer 1-activité de la MPO en présence de ce composé test avec celle de la MPO en 1-absence de ce composé test, et (a4) sélectionner le composé test réduisant I âctivité de la MPO.
L'activité de la MPO est mesurée par des méthodes bien connues de 11-lomme du Métier, en particulier celles présentées dans les exemples de la présente demande.
20 La détermination de la constante d -association KA du composé test avec la B-cristalline de [étape (b) est réalisée selon une méthode comprenant les étapes de:
(bl) mettre en contact un composé test avec la protéine B-cristalline, (b2) déterminer la constante d'association KA du composé test avec la B-cristalline, et 25 (b3) sélectionner le composé test n âyant pas d-affinité pour la B-cristalline.
Au sens de la présente invention, un composé n interagissant pas avec la B-cristalline est défini comme un composé dont la constante d association KA est égale à O.
Par < composé test , on entend, au sens de la présente invention, des composés de différentes natures et origines, en particulier les composés chimiques synthétiques, qui sont testés pour évaluer leur capacité d inhibition de la MPO et/ou leur affinité
pour la B-cristalline.

Exemples :
Synthèses des composés selon I invention :
1) Composé de formule (I) dans lequel X = CN
A une suspension de 4,7-dichloroquinoline-3-carbonitrile (53 mg, 0,23 mmol) dans 1,2 nnL de N,N-diméthylformamide sont ajoutés la 2-[(4-anninopentyl)(éthypannino]éthan-1-ol (124 mg, 0,71 mmol) et la triéthylannine (0,12 nnL, 0,71 mmol). Le milieu réactionnel est irradié aux micro-ondes 20 min à 180 C puis dilué dans I âcétate d'éthyle et lavé trois fois avec une solution de NaCI saturée. La phase organique est séchée sur Mg504, filtrée et concentrée puis purifiée sur colonne de silice avec un gradient dichlorométhane/méthanol 10/0 à 80/20.
Rendement 57%. Huile incolore ; RMN 1H (DMSO, 400 MHz) d 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz) ; 1,38 (3H, d, J = 6,4 Hz) ; 1,64-1,87 (m, 4H) ; 3,08-3,18 (m, 6H) ; 3,69 (2H, dt, J
= 5,1, 1,5 Hz) ;
4,62 (1H, m) ; 7,71 (1H, dd, J= 9,1, 2,3 Hz) ; 7,90 (1H, d, J= 2,2 Hz) ; 8.18 (1H, dl, J= 8.1 Hz), 8,59 (1H, d, J = 9,1 Hz) ; 8,69 (s, 1H) ; 9,14 (sl, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 8,3 ;
19,8; 20,9; 32,9; 47,5; 49,8; 51,5; 53,3; 55,1 ; 82,6; 116,8; 119,1 ; 125,1 ;
126,2; 137,0;
146,5; 151,9; 154,0.
HRMS calculée pour C19H25CIN40 :360,1707 ; masse trouvée :360,1717 HNN -OH
CN
\
gbi Cl N
2) Composé de formule (I) dans lequel X = Cl A une suspension de 7-chloroquinolin-4-ol (500 mg, 2,78 mmol) dans 20 mL
d'acide acétique est ajouté le N-chlorosuccinimide (408 mg, 3,06 mmol). La réaction est chauffée à 60 C
pendant 5 heures puis diluée dans Veau et filtrée. Le solide blanc est lavé à
Veau et séché
sous vide.

Rendement 88%. Solide blanc ; RMN 1H (DMSO, 400 MHz) d 7,40 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (1H, s), 12,24 (1H, si) ; RMN 13C
(DMSO, 100 MHz) d 170,6; 139,9; 138,5; 136,5; 127,5; 124,2; 123,2; 117,7;
114,7.
OH
si Cl Cl N
3,7-dichloroquinolin-4-ol Une suspension de 3,7-dichloroquinolin-4-ol (500 mg, 2,33 mmol) dans 6,5 mL de trichlorure de phosphoryle est chauffée à 100 C pendant 2 heures. Une fois à température ambiante, la solution est versée dans un mélange eau/glace, filtrée et lavée avec une solution de NaHCO3 saturée puis de l'eau. Le solide blanc obtenu est séché et utilisé sans purification supplémentaire.
Rendement 92%. Solide blanc ; RMN 1H (DMSO, 400 MHz) d 7,88 (1H, dd, J = 9,1, 2,2 Hz) ;
8,24 (1H, d, J = 2,2 Hz) ; 8,26 (1H, d, J = 9,1 Hz) ; 9,07 (1H, s) ; RMN 13C
(DMSO, 100 MHz) d 124,8 ; 126,0 ; 127,0 ; 128,3 ; 129,7 ; 135,5 ; 138,3 ; 146,7 ; 151,0. SM
(ESI+) : nn/z = 232 [M+1].
Cl Cl Cl N
3,4,7-trichlorquinoline A une suspension de 3,4,7-trichlorquinoline (500 mg, 2,15 nnnnol) dans 5 nnL
de N-nnéthy1-2-pyrrolidone sont ajoutés la 2-[(4-aminopentyl)(éthyhamino]éthan-1-ol (750 mg, 4,3 nnnnol) et la triéthylannine (0,6 nnL, 4,3 nnnnol). Le milieu réactionnel est irradié aux micro-ondes 20 min à 160 C puis dilué dans 1-acétate d-éthyle et lavé trois fois avec une solution de NaCI
saturée. La phase organique est séchée sur Mg504, filtrée et concentrée puis purifiée sur colonne de silice avec un gradient dichlorométhane/méthanol 10/0 à 80/20 Rendement 85%. Huile incolore ; RMN 1H (DMSO, 400 MHz) d 0,83 (3H, t, J = 7,2 Hz) ; 1,26 (3H, d, J= 6,4 Hz) ; 1,34-1,69 (4H, m) ; 2,29-2,38 (6H, m) ; 3,35 (1H, m) ;
4,21-4,31 (2H, m) ;
6,06 (1H, d, J = 9,5 Hz) ; 7,57 (1H, dd, J = 9,1, 2,3 Hz) ; 7,88 (1H, d, J =
2,3 Hz) ; 8,35 (1H, d, J = 9,2 Hz) ; 8,49 (1H, s). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) d 11,4 ; 21,8 ; 23,3 ;
35,2 ; 47,4 ; 51,7;
53,0 ; 55,3 ; 58,9 ; 111,2 ; 120,2 ; 124,9 ; 125,6 ; 127,7 ; 133,7 ; 147,1 ;
147,7 ; 151,8.
HRMS calculée pour C18H25C12N30 : 369,1369 ; masse trouvée : 369,1375 HN N -OH
CI
CI le 3) Composé de formule (I) dans lequel X = I
A une suspension de 7-chloroquinolin-4-ol (500 mg, 2,78 mmol) dans 16 mL
d'acide acétique est ajouté le N-iodosuccinimide (626 mg, 2,78 mmol). La réaction est chauffée à 60 C
pendant 5 heures puis diluée dans Veau et filtrée. Le solide blanc est lavé à
Veau et séché
sous vide.
Rendement 87%. Solide blanc ; RMN 1H (DMSO, 400 MHz) d 7,39 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz) ;
7,62 (1H, d, J = 2,2 Hz) ; 8,10 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,55 (s, 1H) ; 12,21 (sl, 1H) ; RMN 13C
(DMSO, 100 MHz) d81,3 ; 117,6; 120,9; 124,4; 127,3; 140,3; 145,3; 172,5. SM
(ESI+) :
m/z = 523 [M+1]
OH
I
gbi CI N
7-chloro-3-iodoquinolin-4-ol Une suspension de 7-chloro-3-iodoquinolin-4-ol (500 mg, 1,64 mmol) dans 4,5 nnL de trichlorure de phosphoryle est chauffée à 100 C pendant 2 heures. Une fois à
température ambiante, la solution est versée dans un mélange eau/glace, filtrée et lavée avec une solution de NaHCO3 saturée puis de Veau. Le solide blanc obtenu est séché et utilisé sans purification supplémentaire.
Rendement 48%. Solide blanc ; RMN 1H (DMSO, 400 MHz) d 7,78 (1H, dd, J = 9,1, 2,2 Hz) ;
8,15 (1H, d, J = 2,2 Hz) ; 8,23 (1H, d, J = 9,1 Hz), 9,18 (s, 1H) ; RMN 13C
(DMSO, 100 MHz) d 97,2 ; 125,2 ; 126,5; 128,1 ; 129,5 ; 144,9 ; 147,3; 158,0. SM (ESI+) : nn/z =
523 [M+1]

Cl I

Cl N
4,7-dichloro-3-iodoquinoline A une solution de 4,7-dichloro-3-iodoquinoline (50 mg, 0,154 mmol) dans 1,5 mL
de DMF est ajouté le (Phen)CuCF3 (62,8 mg, 0,201 mmol). Après une nuit à 50 C, 1 éq. de (Phen)CuCF3 est ajouté et la réaction est poursuivie 6 heures à 80 C. Le milieu réactionnel est dilué dans l'éther et filtré sur de la Célite0. Le filtrat est successivement lavé avec une solution de HCI 1M, NaHCO3 et NaCI. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le brut est purifié sur colonne de silice avec un gradient cyclohexane/Et0Ac 10/0 à 50/50.
Rendement 83%. Solide blanc ; SM (ESI+) : m/z = 266 [M+1]
Cl e CF3 Cl N
4,7-dichloro-3-(trifluoromethyl)quinoline A une suspension de 4,7-dichloro-3-(trifluoronnéthyl)quinoline (34 mg, 0,127 mmol) dans 0,6 mL de N,N-diméthylformamide sont ajoutés le 2-[(4-aminopentyl)(éthyhannino]éthan-1-ol (66 mg, 0,38 mmol) et la diisopropyléthylamine (63 nt, 0,38 mmol). Le milieu réactionnel est irradié aux micro-ondes 20 min à 180 C puis dilué dans I âcétate d'éthyle et lavé trois fois avec une solution de NaCI saturée. La phase organique est séchée sur Mg504, filtrée et concentrée puis purifiée sur colonne de silice avec un gradient dichlorométhane/méthanol 10/0 à 80/20.
Rendement 19%. Huile incolore ; HRMS calculée pour C19H25C1F3N30 : 403,1638 ;
masse trouvée :403,1640 HN N -OH
Cl *

4) Composé de formule (I) dans lequel X = C(0)cPr Une solution de m-Chloroaniline (1,36 mL, 12,8 mmol), trinnéthyl orthofornnate (15,37 mmol, 5 1,68 mL) et de méthyl 3-cyclopropy1-3-oxopropanoate (1,82 g, 12,8 mmol) est chauffée à
130 C pendant 5 heures en présence d-un appareil de Dean-Stark. Le brut est purifié sur colonne de silice avec du dichlorométhane.
Rendement 49%. Solide blanc. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 0,90-0,94 (2H, m) ;
1,90-1,11 (2H, m) ; 3,19-3,25 (1H, m) ; 3,80 (1H, s) ; 7,01 (1H, dd, J= 8,1, 2,3 Hz) ;
7,11-7,13 (1H, m) ;
10 7,16 (1H, t, J= 2,3 Hz) ; 7,28 (1H, t, J= 8,1 Hz) ; 8,40 (1H, d, J= 12,9 Hz) ; 12,73 (1H, d, J=
12,9 Hz). 13C (CDCI3, 100 MHz) d 11,9 ; 18,9 ; 51,6 ; 103,7 ; 116,1 ; 117,8 ;
125,5 ; 131,0 ;
135,9 ; 140,6; 151,0 ; 167,6 ; 202,1. SM (ESI+) : nn/z = 294 [M+1]

go C

/
CI N

méthyl (Z/E)-3-((3-chlorophé nyl)amino)-2-(cyclopropanecarbonyl)acrylate Une suspension de méthyl (Z/E)-3-((3-chlorophényl)amino)-2-(cyclopropanecarbonyl)acrylate 20 (500 mg, 1,7 mmol) dans 5 mL de Dowtherm0 est chauffé 3 heures à 250 C.
A température ambiante, le milieu est dilué dans du cyclohexane et filtré. Le solide obtenu est utilisé sans purification supplémentaire.
Rendement 31%. Solide blanc ; RMN 1H (DMSO, 400 MHz) d 0,92-1,00 (4H, m) ;
3,55-3,62 (m, 1H) ; 7,46 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz) ; 7,68 (1H, d, J = 2,0 Hz) ; 8,23 (1H, d, J = 8,7 Hz) ;
25 8,49 (1H, s) ; RMN 13C (DMSO, 100 MHz) d 11,4; 19,0; 118,1 ; 125,1 ;
126,6; 128,0; 137,0 ; 139,8 ; 144,6; 174,7; 198,9. SM (ESI+) : nn/z = 248 [M+1]

gbi V
CI N
7-chloro-3-cyclopropanecarbonylquinoline-4-ol Une solution de 7-chloro-3-cyclopropanecarbonylquinoline-4-ol (50 mg, 0,218 mmol) et N,N-4-trinnéthylaniline (59 mg, 0,436 mmol) dans 3 mL de toluène est chauffée à reflux sous argon. Le trichlorure de phosphoryle (37 mg, 0,239 mmol) est ajouté et la réaction maintenue à reflux 16 heures. Le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane et lavé avec une solution HCI 1N puis NaCI saturée. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le produit est purifié par colonne de silice avec du dichlorométhane.
Rendement 90%. Solide blanc. RMN 1H (DMSO, 400 MHz) d 1,22-1,24 (4H, m) ; 2,73-2,67 (1H, m) ; 7,89 (1H, dd, J = 8,9, 2,2 Hz) ; 8,24 (1H, d, J = 2,2 Hz) ; 8,37 (1H, d, J = 8,9 Hz) ;
9,00 (s, 1H) ; RMN 13C (DMSO, 100 MHz) d 11,3; 19,0; 118,0; 125,0; 126,6;
128,0;
136,9; 139,8; 144,4; 174,7; 198,9. HRMS calculée pour C13H9C12N0 : 265,0061 ;
masse trouvée : 265,0063 Cl 0 gbi V
CI N
4,7-dichlor0-3-cyclopropanecarbonylquinoline A une suspension de 4,7-dichloro-3-cyclopropanecarbonylquinoline (48 mg, 0,180 mmol) dans 1,2 nnL de N,N-dinnéthylfornnamide sont ajoutés le 2-[(4-aminopentyl)(éthyl)amino]éthan-1-01 (94 mg, 0,540 mmol) et la triéthylannine (75 nt, 0,540 mmol). Le milieu réactionnel est irradié aux micro-ondes 20 min à 180 C puis dilué dans I âcétate d'éthyle et lavé trois fois avec une solution de NaCI saturée. La phase organique est séchée sur Mg504, filtrée et concentrée puis purifiée sur colonne de silice avec un gradient dichlorométhane/méthanol 10/0 à 80/20.
Rendement 56%. Huile incolore ; RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 1,0 (3H, t, J = 7,3 Hz) ; 1,03-1,07 (2H, m) ; 1,21-1,24 (2H, m) ; 1,42 (3H, d, J= 6,5 Hz) ; 1,45-1,71 (4H, m) ; 2,48 (2H, t, J
= 7,2 Hz) ; 2,54-2,59 (4H, m) ; 2,65-2,71 (1H, m) ; 3,55 (2H, t, J = 5,4 Hz) ;
4,19-4,26 (1H, m) ; 7,33 (1H, dd, J= 9,1 Hz, J= 2,1 Hz) ; 7,91 (1H, d, J = 2,1 Hz) ; 8,04 (1H, d, J= 9,1 Hz) ;
9,22 (1H, s) ; 10,60 (1H, d, J= 8,7 Hz) ; RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) d 11,35;
11,45; 17,76;
22,40; 23,58; 36,62; 47,54; 53,01 ; 53,51 ; 55,32; 58,36; 111,70; 118,05;
125,11 ;
127,76; 129,00; 137,53; 151,66; 153,33; 155,85 ;201,44.
HRMS calculée pour C22H30CIN302 : 403,2026 ; masse trouvée : 403,2039 ( CI
S ' 5) Composé de formule (1) dans lequel X = C(0)CF3 Une solution de 147-ch loro-4-(dinnéthylannino)q uinolin-3-yI]-2,2,2-trifluoroéthan-1-one (100 mg, 0,33 mmol) et 4-aminopentyl)(éthyl)amino]méthanol (58,2 mg, 0,363 mmol) dans 4 mL d -acétonitrile est chauffée à 85 C pendant 16 heures. Le milieu est concentré et le résidu purifié sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane/méthanol 10/0 à 80/20.
Rendement 21%. Huile incolore. RMN 1H (DMSO, 400 MHz) d 0,89 (3H, t, J = 6,9 Hz) ; 1,43 (3H, d, J = 6,5 Hz) ; 1,39-1,51 (2H, m) ; 1,64-1,75 (2H, m) ; 2,42-2,54 (6H, m) ; 3,41 (2H, t, J
= 6,4 Hz) ; 4,41-4,44 (1H, m) ; 7,60 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,5 Hz) ; 7,91 (1H, d, J = 2,5 Hz) ;
8,36 (1H, d, J = 9,1 Hz) ; 8,73 (1H, q, J = 2,3 Hz) ; 10,35 (1H, si) ; RMN 13C
(DMSO, 100 MHz) d 11,1 ; 20,9; 28,9; 30,3; 35,1 ; 47,3; 52,6; 53,1 ; 55,1 ; 103,9; 116,6 ; 117,0; 125,9 ; 128,2; 128,9; 137,9; 150,7; 151,7; 156,9; 178,2.
HRMS calculée pour C201-125CIF3N302: 431,1587 ; masse trouvée :431,1580 H N --'N '-OH
CI le : COCF3 6) Composé de formule (1) dans lequel X = Cl A une suspension de 3,4,7-trichloroquinoline (50 mg, 0,21 mmol) dans 0,5 nnL
de N-nnéthy1-2-pyrrolidone sont ajoutés la (S)-2-[(4-aminopentyl)(éthyl)annino]éthan-1-ol (75 mg, 0,43 mmol), et la triéthylannine (60 pL, 0,43 mmol). Le milieu réactionnel est irradié aux micro-ondes 45 min à 160 C puis dilué dans 1-acétate d -éthyle et lavé trois fois avec une solution de NaCI

saturée. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée puis purifiée sur colonne de silice avec un gradient dichlorométhane/méthanol 10/0 à 80/20.
Rendement 94%. Huile incolore ; RMN 1H (CDC13, 400 MHz) d 1,07 (3H, t, J = 7,2 Hz) ; 1,27 (3H, d, J = 6,3 Hz) ; 1,56-1,73 (4H, m) ; 2,59-2,68 (6H, m) ; 3,61 (2H, t, J =
4,5 Hz) ; 4,00-4,07 (1H, m) ;4,47 (1H, d, J= 9,8 Hz) ; 7,42 (1H, d, J= 9,1 Hz, 2,3 Hz) ; 7,91 (1H, d, J= 9,0 Hz) ; 7,96 (1H, d, J = 2,1 Hz) ; 8,57 (1H, s). RMN 13C (CDC13, 100 MHz) :
11,08; 22,49;
23,29; 36,38; 47,97; 51,08; 53,46; 54,40; 55,76; 58,10; 115,69; 120,59;
124,54;
126,71 ; 129,28; 135,32; 148,01 ; 148,96; 150,84. HRMS calculée pour C18H25C12N30 :
369,13747 ; masse trouvée : 369,13797.
HN)\/\N OH
CI
el CI N
7) Composé de formule (1) dans lequel X = Cl A une suspension de 3,4,7-trichloroquinoline (50 mg, 0,21 nnnnol) dans 0,5 nnL
de N-nnéthy1-2-pyrrolidone sont ajoutés la (R)-2-[(4-aminopentyl)(éthyl)annino]éthan-1-ol (75 mg, 0,43 nnnnol), et la triéthylannine (60 pL, 0,43 mmol). Le milieu réactionnel est irradié aux micro-ondes 45 min à 160 C puis dilué dans 1-acétate d -éthyle et lavé trois fois avec une solution de NaC1 saturée. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée puis purifiée sur colonne de silice avec un gradient dichlorométhane/méthanol 10/0 à 80/20.
Rendement 85%. Huile incolore ; RMN 1H (CDC13, 400 MHz) d 1,08 (3H, t, J = 7,3 Hz) ; 1,29 (3H, d, J = 6,8 Hz) ; 1,59-1,73 (4H, m) ; 2,58-2,70 (6H, m) ; 3,62 (2H, t, J =
4,9 Hz) ; 4,02-4,09 (1H, m) ; 4,49 (1H, d, J= 10Hz) ; 7,43 (1H, d, J= 9,1 Hz, 2,2 Hz) ; 7,93 (1H, d, J= 9,1 Hz) ; 7,98 (1H, d, J= 2,2 Hz) ; 8,59 (1H, s).; RMN 13C (CDC13, 100 MHz) :
11,84 ; 20,12;
23,95; 34,25; 47,47; 48,87; 53,23; 55,21 ; 58,51 ; 100,42; 115,03; 127,44;
129,06; 129,26; 133,66; 150,42; 151,67; 151,98; HRMS calculée pour C18H25C12N30 :
369,13747 ; masse trouvée : 369,13792.

HN N -OH
CI
el CI N
Ainsi, de manière similaire aux exemples 6) et 7), la préparation de composés selon la présente invention sous forme d-un mélange énantiomériquement pure sera réalisée par I -ajout de la chaîne aromatique (R) ou (S)-2-[(4-aminopentyl)(éthyDamino]éthan-1-ol lors de la dernière étape de synthèse.
8) Composé de formule (1) dans lequel U et W = Cl A une suspension de 4,5,7-trichloroquinoline (100 mg, 0,43 nnnnol) dans 1 nnL
de N-nnéthy1-2-pyrrolidone sont ajoutés la 2-[(4-aminopentyl)(éthyDamino]éthan-1-ol (150 mg, 0,86 mmol), et la triéthylannine (120 pL, 0,86 nnnnol). Le milieu réactionnel est irradié aux micro-ondes 45 min à 160 C puis dilué dans 1-acétate d'éthyle et lavé trois fois avec une solution de NaCI
saturée. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée puis purifiée sur colonne de silice avec un gradient dichlorométhane/méthanol 10/0 à 80/20.
Rendement 60%. Huile incolore ; RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 1,04 (3H, t, J = 7,2 Hz) ; 1,33 (3H, d, J = 6,4 Hz) ; 1,57-1,73 (4H, m) ; 2,52-2,66 (6H, m) ; 3,56 (2H, t, J =
5,3 Hz) ; 3,63-3,66 (1H, m) ; 6,38 (1H, d, J = 5,6 Hz) ; 7,14 (1H, d, J = 7,4 Hz) ; 7,33 (1H, d, J = 2,2 Hz) ;
7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz) ; 8,43 (1H, d, J = 5,6 Hz) ; RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) d 11,84;
20,12; 23,95; 34,25; 47,47; 48,87; 53,23; 55,21 ; 58,51 ; 100,42; 115,03;
127,44;
129,06; 129,26; 133,66; 150,42; 151,67; 151,98 ; HRMS calculée pour C18H25C12N30 :
369,13747 ; masse trouvée : 369,13776.
CI HN'NOH
O
Cl N

9) Composé de formule (1) dans lequel U et W = Cl A une suspension de 4,5,7-trichloroquinoline (79 mg, 0,34 mmol) dans 0,5 nnL
de N-nnéthy1-2-pyrrolidone sont ajoutés la (S)-2-[(4-aminopentyl)(éthyDamino]éthan-1-ol (89 mg, 0,51 mmol), 5 et la triéthylamine (95 pL, 0,68 mmol). Le milieu réactionnel est irradié
aux micro-ondes min à 160 C puis dilué dans 1-acétate d -éthyle et lavé trois fois avec une solution de NaCI
saturée. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée puis purifiée sur colonne de silice avec un gradient dichlorométhane/méthanol 10/0 à 80/20.
Rendement 60%. Huile incolore ; RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 1,05 (3H, t, J = 7,2 Hz) ; 1,32 10 (3H, d, J = 6,4 Hz) ; 1,59-1,71 (4H, m) ; 2,54-2,65 (6H, m) ; 3,58 (2H, t, J = 5,3 Hz) ; 3,62-3,68 (1H, m) ; 6,37 (1H, d, J = 5,6 Hz) ; 7,13 (1H, d, J = 7,3 Hz) ; 7,31 (1H, d, J = 2,2 Hz) ;
7,82 (1H, d, J = 2,2 Hz) ; 8,41 (1H, d, J = 5,6 Hz) ; RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) d 11,84;
20,12; 23,95; 34,25; 47,47; 48,87; 53,23; 55,21 ; 58,51 ; 100,42; 115,03;
127,44;
129,06; 129,26; 133,66; 150,42; 151,67; 151,98; HRMS calculée pour C18H25C12N30 :
15 369,13747 ; masse trouvée : 369,13652.
CI HN N)\/\ OH
lel Cl N
10) Composé de formule (1) dans lequel U et W = Cl A une suspension de 4,5,7-trichloroquinoline (100 mg, 0,43 mmol) dans 1 nnL de N-nnéthy1-2-pyrrolidone sont ajoutés la (R)-2-[(4-aminopentyl)(éthypannino]éthan-1-ol (150 mg, 0,86 mmol), et la triéthylamine (120 pL, 0,86 mmol). Le milieu réactionnel est irradié aux micro-ondes 45 min à 160 C puis dilué dans I âcétate d'éthyle et lavé trois fois avec une solution de NaCI saturée. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée puis purifiée sur colonne de silice avec un gradient dichlorométhane/méthanol 10/0 à 80/20.
Rendement 60%. Huile incolore ; RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 1,05 (3H, t, J = 7,2 Hz) ; 1,32 (3H, d, J = 6,4 Hz) ; 1,58-1,72 (4H, m) ; 2,53-2,67 (6H, m) ; 3,57 (2H, t, J =
5,3 Hz) ; 3,62-3,67 (1H, m) ; 6,37 (1H, d, J = 5,6 Hz) ; 7,13 (1H, d, J = 7,3 Hz) ; 7,32 (1H, d, J = 2,2 Hz) ;

7,83 (1H, d, J = 2,2 Hz) ; 8,42 (1H, d, J = 5,6 Hz) ; RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) d 11,84;
20,12; 23,95; 34,25; 47,47; 48,87; 53,23; 55,21 ; 58,51 ; 100,42; 115,03;
127,44;
129,06; 129,26; 133,66; 150,42; 151,67; 151,98; HRMS calculée pour C18H25C12N30 :
369,13747 ; masse trouvée : 369,1365.
CI HN N -OH
O
Cl N
11) Composé de formule (1) dans lequel U et V = Cl A une suspension de 4,6,7-trichloroquinoline (100 mg, 0,43 nnnnol) dans 1 nnL
de N-nnéthy1-2-pyrrolidone sont ajoutés la 2-[(4-aminopentyl)(éthyDamino]éthan-1-ol (150 mg, 0,86 mmol), et la triéthylannine (120 pL, 0,86 nnnnol). Le milieu réactionnel est irradié aux micro-ondes 45 min à 160 C puis dilué dans 1-acétate d'éthyle et lavé trois fois avec une solution de NaCI
saturée. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée puis purifiée sur colonne de silice avec un gradient dichlorométhane/méthanol 10/0 à 80/20.
Rendement 50%. Huile incolore ; RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 1,03 (3H, t, J = 7,2 Hz) ; 1,32 (3H, d, J = 6,4 Hz) ; 1,56-1,73 (4H, m) ; 2,47-2,62 (6H, m) ; 3,59 (2H, t, J =
5,6 Hz) ; 3,66-3,72 (1H, m) ; 5,10 (1H, d, J = 7,4 Hz) ; 6,40 (1H, d, J = 5,6 Hz) ; 7,94 (1H, s) ; 8,04 (1H, s) ;
8,49 (1H, d, J = 5,5 Hz). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) d 11,90 ; 20,51 ; 24,23 ;
34,45 ; 47,85;
48,67; 53,21 ; 55,01 ; 58,66 ; 99,71 ; 118,50; 121,49; 128,76; 131,03; 133,43;
147,92;
148,44; 152,33 ; HRMS calculée pour C18H25C12N30 : 369,13747 ; masse trouvée :

369,13648.
HNN '-OH
Cl 1.1 Cl N

12) Composé de formule (1) dans lequel U et Y = Cl A une suspension de 4,7,8-trichloroquinoline (100 mg, 0,43 mmol) dans 1 nnL de N-nnéthy1-2-pyrrolidone sont ajoutés la 2-[(4-aminopentyl)(éthyDamino]éthan-1-ol (150 mg, 0,86 mmol), et la triéthylannine (120 pL, 0,86 mmol). Le milieu réactionnel est irradié aux micro-ondes 45 min à 160 C puis dilué dans 1-acétate d'éthyle et lavé trois fois avec une solution de NaCI
saturée. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée puis purifiée sur colonne de silice avec un gradient dichlorométhane/méthanol 10/0 à 80/20.
Rendement 51%. Huile incolore ; RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 1,07 (3H, t, J = 7,2 Hz) ; 1,30 (3H, d, J = 6,4 Hz) ; 1,56-1,83 (4H, m) ; 2,58-2,69 (6H, m) ; 3,62 (2H, t, J =
5,4 Hz) ; 3,65-3,73 (1H, m) ; 5,40 (1H, d, J = 7,7 Hz) ; 6,43 (1H, d, J = 5,5 Hz) ; 7,40 (1H, d, J = 9,1 Hz) ;
7,80 (1H, d, J = 9,1 Hz) ; 8,58 (1H, d, J = 5,5 Hz) ; RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) d 11,15;
20,46 ; 23,72 ; 34,23 ; 48,05 ; 48,75 ; 53,40 ; 55,31 ; 58,29 ; 99,91 ; 118,42 ; 119,56; 125,46;
131,76 ; 133,89 ; 146,38; 149,80; 152,22 ; HRMS calculée pour C18H25C12N30 :369,13747 ;
masse trouvée :369,13711.
HN----....õ,..--...,_,N....,.......--\, OH
Cl \
lel N
CI
13) Composé de formule (1) dans lequel X=Br A une suspension de 7-chloroquinolin-4-ol (500 mg, 2,78 mmol) dans 16 mL
d'acide acétique est ajouté le N-iodosuccinimide (626 mg, 2,78 mmol). La réaction est chauffée à 60 C
pendant 5 heures puis diluée dans Veau et filtrée. Le solide blanc est lavé à
Veau et séché
sous vide.
Rendement 88%. Solide blanc ; RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7,41 (1H, d, J = 8,7 Hz) ; 7,64 (1H, s) ; 8,13 (1H, d, J= 8,8 Hz) ; 8,53 (1H, s) ; 12,32 (1H, si); RMN 13C
(CDCI3, 100 MHz) d 104,75 ; 117,68 ; 122,78 ; 124,33 ; 127,62 ; 136,45 ; 140;04 ; 140,77 ; 170,84 ; SM (ESI+) :
m/z = 257 [M+1].

OH
gbi Br CI N
3-bromo-7-chloroquinolin-4-ol Une suspension de 7-chloro-3-bromoquinolin-4-ol (500 mg, 1,64 nnnnol) dans 4,5 nnL de trichlorure de phosphoryle est chauffée à 100 C pendant 2 heures. Une fois à
température ambiante, la solution est versée dans un mélange eau/glace, filtrée et lavée avec une solution de NaHCO3 saturée puis de Veau. Le solide blanc obtenu est séché et utilisé sans purification supplémentaire.
Rendement 90%. Solide blanc ; RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7,86 (1H, dd, J = 9,1, 2,1 Hz) ;
8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz) ; 8,27 (1H, d, J = 6,1 Hz) 9,12 (1H, s) ; RMN 13C
(CDCI3, 100 MHz) d 118,48; 126,08; 126,14; 129,12; 129,79; 136,74; 141,80; 147,75; 153,10 ; SM
(ESI+) :
nn/z = 275 [M+1].
CI
gbi Br CI N
3-bromo-4,7-dichloroquinoline A une suspension de 3-bromo-4,7-trichloroquinoline (200 mg, 0,72 nnnnol) dans 2 nnL de N-méthy1-2-pyrrolidone sont ajoutés la 2-[(4-aminopentyl)(éthyhamino]éthan-1-ol (188 mg, 1,08 nnnnol), et la triéthylannine (358 pL, 2,16 nnnnol). Le milieu réactionnel est irradié aux micro-ondes 45 min à 160 C puis dilué dans 1-acétate d'éthyle et lavé trois fois avec une solution de NaCI saturée. La phase organique est séchée sur Mg504, filtrée, concentrée puis purifiée sur colonne de silice avec un gradient dichlorométhane/méthanol 10/0 à 80/20.
Rendement 11%. Huile incolore ; RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 1,04 (3H, t, J = 7,2 Hz) ; 1,28 (3H, d, J = 6,4 Hz) ; 1,55-1,66 (4H, m), 2,51-2,54 (2H, m) ; 2,59-2,64 (4H, m) ; 3,58 (t, J = 5,3 Hz, 2H) ; 3,96-4,04 (1H, m) ; 4,46 (1H, d, J = 10,3 Hz) ; 7,41 (1H, dd, J =
9,1, 2,3 Hz) ; 7,92 (1H, d, J = 9.1 Hz) ; 7,97 (1H, d, J = 2,2 Hz) ; 8,69 (1H, s) ; RMN 13C
(CDCI3, 100 MHz) d 11,42 ; 22,37 ; 23,59 ; 36,57 ; 47,68 ; 53,29 ; 55,04 ; 55,35 ; 58,28 ; 107,35 ; 120,89; 124,89;
126,50 ; 129,13 ; 135,36 ; 149,42 ; 149,65 ; 152,69 ; HRMS calculée pour C18H25BrCIN30 :
413,0869 ; masse trouvée : 413,0867.

HN N -OH
elBr CI N
14) Composé de formule (1) dans lequel X=cPr La 4,7-dichloro-3-iodoquinoline (350 mg, 1,08 mmol) et I âcide cyclopropylboronic (139 mg, 1,63 mmol) sont mis en solution dans une solution dégazée de THF/K3PO4 aqueux 0.5 M
(1/2 ; 4 nnI/8nnL). Le catalyseur XPhos Pd G2 (42 mg, 0,054 mmol) est ajouté
sous argon et la réaction est chauffée 2 heures à 80 C. A température ambiante, Le milieu réactionnel est filtré sur Celite puis extrait deux fois au dichlorométhane. La phase organique est lavée à
Veau et séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée puis purifiée sur colonne de silice avec un gradient cyclohexane / dichlorométhane 5/5 à 2,5/7,5.
Rendement 26%. Huile incolore ; RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 0,89-0,93 (2H, m) ;
1,16-1,21 (2H, m) ; 2,29-2,36 (1H, m) ; 7,56 (dd, J = 9,03, 1,76 Hz, 1H) ; 8,05 (1H, d, J = 2,01 Hz, 1H), 4,62 (1H, m) ; 7,71 (1H, dd, J = 9,1,2,3 Hz) ; 7,9 (1H, d, J = 2,2 Hz) ; 8,18 (1H, d, J = 8,1 Hz) ; 8,59 (1H, d, J = 9,1 Hz) ; 8,69 (1H, s) ; 9,14 (1H, si) ; RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) d 7,88 ;
12,07 ; 124,68 ; 125,31 ; 128,43 ; 128,52 ; 133,42 ; 135,15 ; 142,06 ; 147,59 ; 149,85 ; SM
(ESI+) : nn/z = 238 [M+1].
CI
A
Cl N
4,7-dichloro-3-cyclopropylquinoline A une suspension de 4,7dichloro-3-cyclopropylquinoline (69 mg, 0,29 mmol) dans 0,5 mL de N-méthy1-2-pyrrolidone sont ajoutés la 2-[(4-anninopentyl)(éthyl)annino]éthan-1-ol (75 mg, 0,43 mmol), et la diisopropyléthylannine (143 pL, 0,87 mmol). Le milieu réactionnel est irradié
aux micro-ondes 45 min à 160 C puis dilué dans 1-acétate d'éthyle et lavé
trois fois avec une solution de NaCI saturée. La phase organique est déchée sur MgSO4, filtrée, concentrée puis purifiée sur colonne de silice avec un gradient dichlorométhane/méthanol 10/0 à 80/20.
Rendement 21%. Huile incolore ; RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 0,68-0,77 (2H, m) ;
1,07 (2H, m) ; 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz) ; 1,26 (1H, m) ; 1,27 (3H, d, J = 6,27) ; 1,60-1,82 (8H, m) ; 2,72 5 (2H, m) ; 2,79-2,82 (4H, m) ; 3,72 (2H, m) ; 4,12 (1H, si) ; 4,61 (1H, si) ; 7,39 (1H, dd, J = 9,1, 2,0 Hz, 1H) ; 7,94 (1H, d, J = 9,1 Hz) ; 7,99 (1H, d, J = 2,0 Hz) ; 8,50 (1H, s) ; RMN 13C
(CDCI3, 100 MHz) d 6,01 ; 6,06 ; 22,29 ; 30,94 ; 36,14 ; 48,17 ; 53,52 ; 53,64 ; 55,93 ; 57,57;
119,03; 120,47; 124,39; 125,65; 128,19; 134,62; 151,83; 152,12; HRMS masse calculée pour C21 H30CIN30 : 375,20774 ; masse trouvée : 375,20701.
HNNOH
A
lel Cl N
15) Composé de formule (1) dans lequel X= CH2OCH2CxCH
A une suspension de LiAIH4 (56 mg, 1,49 nnnnol) dans 30 mL de THF anhydre est ajoutée, à
0 C, une solution d -éthy1-4,7-dichloroquinoline-3-carboxylate (270 mg, 1 nnnnol) dans 5 nnL de THF anhydre. Après 3 heures d âgitation à température ambiante, la réaction est neutralisée avec une solution aqueuse de soude 1N et extraite 5 fois à 1-acétate d-éthyle.
La phase organique est lavée avec une colonne de silice avec un gradient dichlorométhane/méthanol 10/0 à 95/5.
Rendement 50%. Solide blanc ; RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 5,05 (1H, d, J = 5,7 Hz) ; 7,62 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,2 Hz) ; 8,14 (1H, d, J = 2,0 Hz) ; 8,21 (1H, d, J = 9,0 Hz) ; 9,02 (1H, s) ;
RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) d 58,98; 123,91 ; 125,65; 127,94; 128,71 ; 132,68;
134,74;
138,55 ; 147,82; 151,53; SM (ESI+) : nn/z = 228 [M+1].
Cl gbi OH
Cl N
(4,7-dichloroquinolin-3-yl)nnéthanol A une solution de 4,7-dichloroquinolin-3-yl)nnéthanol (110 mg, 0,48 mmol) dans 8 nnL de THF
anhydre, à 0 C, est ajouté par petites portion du NaH (46 mg, 1,93 mmol) après 10 min d'agitation le 3-bromopropyne (430 mg, 2,9 mmol) est ajouté goutte à goutte.
Après une nuit à température ambiante, le milieu est neutralisé avec de la glace, dilué à 1-acétate d-éthyle et lavé 4 fois avec une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentré sous vide. Le résidue est purifié sur colonne de silice avec un gradient dichlorométhane/méthanol 10/0 à 90/10.
Rendement 62%. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 2,54 (1H, t, J = 2,3 Hz) ; 4,33 (2H, d, J = 2,3 Hz) ; 4,92 (1H, s) ; 7,6 (1H, dd, J= 8,9 Hz, 2,1 Hz) ; 8,12 (1H, d, J= 2,3 Hz) ; 8,19 (1H, d, J=
8,8 Hz) ;8,95 (1H, s).
Cl gbi CI
CI N
4 ,7-d ichloro-3-((prop-2-yn-1-yloxy)nnéthyl)quinoline A une suspension de 4,7-dichloro-3-((prop-2-yn-1-yloxy)nnéthyl)quinoline (80 mg, 0,30 mmol) dans 1 mL de N-méthy1-2-pyrrolidone sont ajoutés la 2-[(4-aminopentyl)(éthyhannino]éthan-1-ol (104 mg, 0,60 mmol), et la triéthylamine (83 pL, 0,60 mmol). Le milieu réactionnel est irradié aux micro-ondes 45 min à 160 C puis dilué dans 1-acétate d'éthyle et lavé trois fois avec une solution de NaCI saturée. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée puis purifiée sur colonne de silice avec un gradient dichlorométhane/méthanol 10/0 à 80/20.
Rendement 31%. Huile jaune ; RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz) ; 1,25-1,28 (4H, m) ; 1,59-1,74 (4H, m) ; 2,63-2,57 (3H, m) ; 2,66-2,72 (4H, m) ;
3,63 (2H, t, J = 4,9 Hz) ; 3,98-4,05 (1H, m) ; 4,21 (2H, d, J = 2,3 Hz) ; 4,73 (2H, s) ; 4,92 (1H, d, J = 9,7 Hz) ;
7,38 (1H, dd, J = 9,4, 2,3 Hz) ; 7,95-7,98 (2H, m) ; 8,48 (1H, s) ; RMN 13C
(CDCI3, 100 MHz) d 11,06; 22,59; 23,40; 36,53; 47,90; 53,39; 54,14; 55,53; 57,24; 58,01 ; 68,27;
75,92;
79,32; 114,89; 119,90; 125,18; 125,76; 128,86; 135,44; 150,76; 152,80; 152,95;
HRMS
masse calculée pour C22H30CIN302 : 403,20265 ; masse trouvée : 403,20029.

HN \/\N OH
gbi 0 Cl N
Affinité des composés avec la MPO et r- B-C
A 1-aide de la technologie de résonance plasmonique de surface (Biacore 3000), les constantes d interactions entre les analogues de HCQ (HCQa) et les cibles myéloperoxydase (MPO) et r- B-cristalline ( B-C) ont été mesurées à 25 C selon 12 séries différentes d-expérimentation. Tout d'abord, des analogues dl-ICQ à cinq concentrations différentes (10-6 à 10-8 M) ont été injectées à un débit de 10-6 l/min pendant 250 s sur les cibles MPO et B-C
ainsi que sur les témoins ERK1 et ERK2, suivie dune phase de dissociation de 150 s.
Les paramètres cinétiques ont été mesurés en utilisant le logiciel BlAevaluation 4.1.
L-ensemble des valeurs d-unité de résonnances obtenues avec les témoins ont été
soustraites à celles obtenues avec MPO et B-C pour compenser les liaisons non spécifiques. Les résultats de ces tests d-affinité sont présentés dans les tableaux 1 et 2.
Les différences des valeurs de Kd pour les enzymes myéloperoxydase (MPO) et B-cristalline ( B-C) dans les tableaux 1 et 2 sont dues à la variabilité des lots commerciaux.
Néanmoins, 1-écart entre les Kd des composés HCQ et CB137 reste identique selon ces deux tests.
Tableau 1 Kd (M) Kd (M) Molécules Référence sur MPO
sur crystallin CI N
gW1 /
HCQ
7.1e-7 2.2e-8 FIN ,......,....,...===-....--,....,..õ,,OF1 commercial Cl CI
CB137 6.59? 1.75e-7 HN H
.H2SO4.
Cl CB133 7.11e-7 2.19e-9 HN (:)H
.T FA
CI
CI
CB072 1.1? 1.6e-7 HN H
.T FA
Cl ON
CB029 7.1e-8 3.5e-8 H N N H
.T FA
Cl CF3 CB108 1.4e-8 8.1e-7 FIN
.T FA
Cl 1.1 CF3 0 CB114 6.0e-8 2.2e-5 HN 1\10H
.T FA
Cl 0 CB103 3.6e-8 6.6e-7 FIN
.T FA

CI N
0 Kd non * /
mesurable car 7.5? situé
en HN O NT36F9 dessous du rN----NN ---N.,.-OH seuil de détection .TFA
CI N
*Kd non mesurable car NT69 HN 7.1? situé en OH
dessous du N
seuil de .TFA détection Analyses des composés sous forme de sels de sulfate selon la méthode décrite précédemment :
Tableau 2 Molécules Référence Kd (M) Kd (M) Sur MPO
sur crystallin HN'N'-OH
HCQ
4x10-6 1x10-commercial gbi CI N H2s04 HN'N'-OH
Cl CB137 6x10-8 3x10-gbi CI N H2s04 Cl HNF\j'-OH
CB300 4x10-6 2x10-l CI N H2s04 z 7x10 1x10-5 Enantiomère R
gbi ci 9x10-8 2x10-4 Enantiomère R

HN N OH
CB317 9x10-6 1x10-4 CI
HN
N OH
CB341 5x10-6 2x10-5 Efficacité de CB137 dans un modèle de lupus Animaux 5 Les souris MRL/MPJ - Fas (Ipr) (MRL-Ipr) et C57131/6 pour les expériences comportementales proviennent du Laboratoire Jackson et sont distribuées au hasard en 5 groupes.
Tous les animaux ont été maintenus à température contrôlée (23 C +/- 1 C) avec un cycle de 12 heures de jour/nuit, eau et nourriture ad libitum.
10 Traitement avec HCQ ou CB137 Les souris ont reçu la dose indiquée dhydroxychloroquine (Tokyo Chemical Industry), CB137 ou véhicule par voie intrapéritonéale (IP), toutes les 24 heures et pendant 5 jours sur une période de 10 semaines. Pour les souris MRUIpr, le traitement a commencé à 7 semaines d'âge, et s -est terminé à 23 semaines d'âge où une proportion importante des souris non 15 traitées sont mortes. Pour les souris C5761/6, le même programme de traitement a été

effectué et les souris ont été sacrifiées après 70 injections IP. HCQ et CB137 ont été à
chaque fois fraîchement préparés dans du sérum physiologique et injectés aux souris dans un volume final de 50 jiL. les souris MRL/Ipr ont été examinés quotidiennement pour détecter des lésions cutanées. Pour l'analyse histologique, les animaux ont été
sacrifiés et les tissus ont été rapidement disséqués et post-fixés immédiatement.
Toutes les expériences animales ont été réalisées sous la supervision des enquêteurs autorisés et suivant les règlements actuels de l'UE. Les expériences ont été
approuvées par le comité d'éthique local et national sous le numéro d'enregistrement 02.952,01.
Survie des souris MRL/Ipr (modèle de Lupus) Les souris ayant reçu une injection i.p. de CB137 à 10 mg/kg ont une survie significativement augmentée par rapport aux souris traitées par HCQ à la même dose (figure 1).
Développement de la maladie Les dermatites sont moins fréquentes chez les souris traitées par CB137 10 mg/kg comparée aux souris contrôle (vehicle) et aux souris traitées par HCQ (10 ring/kg) (figure 2).
Détermination de la rétinopathie Afin de démontrer que 1-accumulation dl-ICQ dans la partie arrière (rétine) peut conduire à
des rétinopathies, les tests ci-après ont été réalisés.
Test de la falaise visuelle : Des souris ont été placées sur une feuille de verre horizontale sous laquelle on retrouve d'un côté, une surface à texture régulière (un quadrillage) collée immédiatement en dessous du verre et de l'autre côté, la même surface texturée se trouvant beaucoup plus bas que le verre. Le score est basé sur le pourcentage de pas sur la partie élevée et sur la partie au-dessus du vide est calculé.
Test de placement visuel : Des souris sont soulevées par la queue à environ 15 cm de haut puis redescendus de manière décélérée vers le sol. Le score est basé sur la distance entre le nez de la souris et la grille avant que 1-animal ne tende ses membres antérieurs en direction de la grille.
Histologie : Des souris de 7 semaines ont subi 5 fois par semaine des injections de 10 mg/kg d 1-ICQ ou 5, 10 et 15 mg/kg de 1-analogue CB137 pendant une durée de 62 jours.
Après 1-attribution crun numéro, les souris ont été randomisées selon leur poids et traitement.

Les souris ont été réparties par 5 dans des cages, une souris ayant été
traitée avec le véhicule, une avec HCQ 10 mg/kg, une avec CB137 5 mg/kg, une avec CB137 10 mg/kg et une avec CB137 15 mg/kg. Les souris sont hébergées dans un environnement maintenu à
une température de 22 C, 35-55% d'humidité et avec des cycles de lumière/obscurité de 12h.
A la fin de 1-expérience, les souris sont euthanasiées par dislocation cervicale. Les globes oculaires sont isolés et conservés dans une solution contenant 4% de paraformaldéhyde, 5%
de glutaraldéhyde et 0,1 M de cacodylate de sodium pendant une nuit à 4 C.
Les échantillons sont lavés, déshydratés et incrustés dans de la paraffine. Les sections rétiniennes de 4 rnm sont colorées avec du bleu de toluidine à 1% suivi par 1%
de bleu de méthylène. La toxicité rétinienne des échantillons est ensuite déterminée par analyse des coupes au microscope.
L'analyse histologique des rétines de souris traitées par HCQ, CB137 montre que HCQ induit des lésions rétiniennes. CB137, quant à lui, n induit pas plus de lésion que chez les souris contrôles (véhicule) (figures 3 et 4). La figure 3 représente deux photographies représentatives d-une coupe transversale de rétine (coloration toluidine et bleu de méthylène) avec la photo de gauche représentant la rétine d-un souris traitée par 10mg/
kg d 1-1CQ
(dommages rétinien indiqués par les flèches), et la photo de droite représentant la rétine saine dune souris traitée par 10mg/kg de CB137.
Efficacité du composé CB137 dans un modèle vascularite Souris Des souris femelles de souche C57131/6 issues du laboratoire Jackson, âgées de 8 à 10 semaines et pesant environ 20 g, sont utilisées dans toutes les expériences.
Les souris sont maintenues à une température de 23 C 1 C avec un cycle lumière/obscurité
de 12h. Les souris ont accès à Veau et à la nourriture ad libitum et sont hébergées au moins une semaine avant le début de toutes expériences.
Préparation del-anticorps anti-albumine sérique bovine (BSA) La fraction gamma-globuline d-un sérum hyperinnnnun provenant d-un lapin immunisé avec de lâlbumine issu de sérum bovin (BSA) a été obtenu par précipitation au sulfate d âmmonium puis la fraction obtenue est dialysée. La concentration en immunoglobulines a été évaluée par un dosage protéique à 1-aide de la méthode de l'acide bicinchoninique (BCA) (ThernnoFisher, Strasbourg, France). L-enrichissement de I ânticorps anti-BSA
a été vérifié
par ELISA direct.
Modèle de vascularite pulmonaire induite par des complexes immuns Un prélèvement de sang rétro-orbital a été réalisé grâce à des capillaires contenant de [héparine sur des souris anesthésiées à I isoflurane la veille de la manipulation. Le lendemain, les souris sont anesthésiées avec un mélange de kétamine et de xylasine (90 mg/kg et 125 mg/kg respectivement). Le complexe immun IgG est induit dans les poumons par instillation intratrachéale de 0,5 mg d ânticorps de lapin anti-BSA (MP
Biomedicals, Strasbourg, France) et parl-administration de 0,5 mg par souris d ântigène BSA
dans la veine caudale (Werner et al., 2001 and Warren et al.; 1989). Le traitement indiqué
(PF-1355, CB137 ou le solvant seul) est administré par voie entérale. Les animaux sont euthanasiés 4 heures après instillation intratrachéale.
Prélèvement du fluide broncho-alvéolaire et quantification des cellules.
Les animaux sont euthanasiés 4 heures après linstillation intratrachéale par une injection létale de pentobarbital. Un prélèvement sanguin sous-mandibulaire est effectué. La cage thoracique est ouverte de manière à révéler les poumons et la trachée. Pour récupérer le fluide broncho-alvéolaire, une sonde est placée dans la trachée et les poumons sont lavés trois fois avec 0,5 mL de solution saline supplémentée de 2,5 nnM EDTA à pH
7,4. Les cellules sont centrifugées après chaque lavage. Le surnageant du premier lavage est conservé pour mesurer 1-activité de la MPO et les surnageants issus des lavages suivants sont éliminés. Les culots cellulaires, pour chaque souris, sont rassemblés et resuspendus dans 200 1.1L de PBS. Les globules rouges sont éliminés à 1-aide d-une solution hypotonique (Lonza, Basel, Switzerland) Le nombre total de cellules, à 1-exclusion d-éventuels globules rouges résiduels et des cellules mortes colorées par le bleu de trypan, est déterminé au microscope optique sur une cellule de Malassez.
Cytonnétrie en flux Les cellules issus des lavages broncho-alvéolaires sont placées dans du PBS
supplémenté
de 2,5 mM EDTA et 2% de sérum de veau f - tal et marquées à 4 C pendant 20 minutes à
I âide d ânticorps monoclonaux directement couplés à un fluorochrome : Rat anti-Mouse F4/80-APC (clone BM8 ; concentration finale 2 pg/mL ; eBiosciences, Switzerland) ; Rat Anti-Mouse Gr-1-PE (clone RB6-8C5 ; concentration finale 2 pg/mL ; BD, USA) et Rat Anti-Mouse CD45-FITC (clone 30F11 ; concentration finale 5 pg/mL ; BD, USA). Les cellules sont ensuite centrifugées (deux minutes à 300g), puis resuspendues dans du PBS supplémenté
de 2,5 mM EDTA et 2% de sérum de veau f - tal, et le marqueur de mort cellulaire 7-AAD
(concentration final 1,25 pg/mL ; BD, USA) est ajouté afin d identifier les cellules mortes. Les données expérimentales sont acquises à I bide du FACSCalibur (BD, USA).
L'analyse par le logiciel FlowJo (Treestar, OR, USA) permet d'exclure les cellules mortes (7-AAD++) et de quantifier les proportions de pneumocytes (CD45-), macrophages (CD45++ F4/80+
Gr-l+) et neutrophiles (CD45+ F4/80- Gr-1++) dans le lavage broncho-alvéolaire.
[induction du modèle de vascularite induit une augmentation des neutrophiles présents dans les lavages broncho-alvéolaires. HCQ, semble légèrement augmenter la quantité
de neutrophiles par rapport au contrôle +. En revanche, CB137 diminue la quantité
de neutrophiles présente dans les poumons (figure 5).
Préparation des coupes de poumons.
Les poumons sont prélevés puis fixés dans du PFA 4% (1h à température ambiante puis une nuit à 4 C). Ils sont ensuite lavés dans deux bains de PBS 1X pendant 10 minutes. Ils sont déshydratés dans une série de bains d éthanol (2 bains de 15 minutes) de concentration croissante (25%, 50%, 75%, 95% et 100%). Une fois déshydratés, les poumons sont plongés dans deux bains de toluène de 4h puis inclus dans la paraffine. Les blocs de paraffine sont ensuite coupés en coupe de 4 lm d'épaisseur. Les coupes de poumons sont colorées à
rhématoxyline et à [éosine. Les lames sont plongées dans 2 bains de toluène pendant 5 minutes puis dans des bains d'alcool de concentrations décroissantes (100%, 95%, 75%, 50% et 25%) pendant 5 minutes chaque bain puis dans 2 bains d -eau pendants minutes. Les lames sont ensuite plongées dans une solution d liématoxyline pendant 2,5 minutes et rincées sous un filet d -eau pendant 15 minutes. Elles sont ensuite immergées dans un bain d -éosine pendant 5 minutes, rincées dans 2 bains d -éthanol 100% pendant 30 secondes puis plongées dans 2 bains de toluène pendant 10 minutes.
Une série de coupes a été récupérées pour être colorées au trichrome de Masson à I âide du kit de coloration au trichrome selon Masson de Roth (#7089). La première partie du protocole est la même (toluène, éthanol puis eau). Les lames sont ensuite plongées dans un bain d liénnatoxyline du kit (solution A + B ratio 1 : 1) pendant 2,5 minutes puis rincées sous un filet d -eau pendant 15 minutes. Les lames sont plongées successivement dans la coloration de Goldner n 1 (5 minutes) puis dans I -acide acétique 1% (30 secondes), la coloration de Goldner n 2 (2 minutes), dans I âcide acétique 1% (30 secondes) la coloration de Goldner n 3 (3 minutes), dans 1-acide acétique 1% (2 minutes), dans 2 bains d-éthanol 100% (2 x 3 secondes) et dans 2 bains de toluène (2 x 10 minutes).
5 Analyse histologique des coupes de poumons Les coupes de poumons sont examinées sous un microscope optique (Axio LabA1 de marque Zeiss) pour évaluer lintensité de linflux de neutrophiles, le niveau d'hémorragie, et repérer les altérations structurales. Un minimum de 10 champs au grossissement 400x est analysé par animal.
Le CB137 et 11-ICQ permettent dinhiber les vascularites pulmonaires induites par les complexes immuns. Les souris sont traitées au PBS, à 11-ICQ (10 mg/kg) ou au CB137 (10, 30 ou 100 mg/kg) per os avant dinduire des vascularites pulmonaires.
Brièvement, ces vascularites sont induites en instillant un anticorps anti-BSA (50 pg) dans les poumons et I ântigène respectif dans la veine de la queue. Les photos (figure 6) représentent des coupes de poumons colorés à [éosine et hématoxyline. (a) contrôle négatif (b) Induction des complexes immuns (ImmComp) avec le solvant (c) avec 10 mg/kg dl-ICQ (d) avec 10 mg/kg de CB137 (e) avec 30 mg/kg de CB137 (f) avec 100 mg/kg de CB137. Sur la figure 6, les flèches en trait plein indiquent les vaisseaux sanguins. Il faut également noter 1-afflux important de neutrophiles (identifié par des flèches en pointillé) et [hémorragie dans (b).
Ces résultats indiquent que le composé CB137 limite linflannnnation pulmonaire induite par les complexes immuns.

Claims (16)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule (l), son sel, solvate ou hydrate pharmaceutiquement acceptable, sous la forme d'un énantiomère ou d'un mélange d'énantiomères :
dans laquelle U représente :
F, Cl, Br, CN, ou N3 ;
et V, W, X et Y représentent indépendamment:
~ H à condition que V, W, X et Y ne représentent pas tous simultanément H ;
~ F, Cl, Br, CN ou N3 ;
~ Si(R a)(R b)(R c), où
R a, R b et R c, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C3, ou aryle ;
~ R1, où
R1 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; un groupement perfluoroalkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à
C4, de manière préférée CF3, CF2CF3 ou CH(CF3)2 ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle ;
~ S(O)n R2, où
n = 0, 1 ou 2, R2 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 ;
aryle, de préférence phényle ou tolyle ; aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle, ~ NR3R4, où
R3 représente H, un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 ;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ;
aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle, R4 représente H ; un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 ;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ;
aralkyle, de préférence benzyle ; hétéroaryle ; C(O)-alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 ;
C(O)-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; C(O)-aryle, de préférence phényle ;
C(O)-aralkyle, de préférence benzyle ; C(O)-hétéroaryle ; SO2-alkyle en C1 à
C6, de préférence en C1 à C4 ; SO2-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; SO2-aryle, de préférence phényle ; SO2-hétéroaryle ; C(O)N(R5)2 ; où R5 est tel que défini pour R8 ;
C(O)OR6, où R6 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à
C4 ; ou aralkyle, de préférence benzyle ; ou R8 et R4 peuvent être liés ensemble pour former un cycle non aromatique de 5 à 8 atomes ou un imide cyclique de 5 à 8 chaînons ;
~ SR5, où
R5 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle, ~ C(O)R6, où
R6 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; alkyle perfluoré, de préférence trifluoromethyle ;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; hétéroaryle ; O-alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 ; O-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; O-aryle, de préférence phényle ; O-aralkyle, de préférence benzyle ; O-hétéroaryle ; ou N(R7)(R8) ;
à condition que lorsque X représente C(O)R6, alors R6 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ;
alkyle perfluoré, de préférence trifluoromethyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ;
aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; hétéroaryle ;
ou N(R7)(R8) ;
R7 et R8, identiques ou différents, représentent H ; un groupement alkyle en à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle ;
~ OR7, où
R7 représente : H ; un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; hétéroaryle ; C(O)-alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 ; C(O)-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; C(O)-aryle, de préférence phényle ; C(O)-aralkyle, de préférence benzyle ; C(O)-hétéroaryle ; C(O)O-alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 ; C(O)O-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; C(O)O-aryle, de préférence phényle ; C(O)O-aralkyle, de préférence benzyle ; C(O)O-hétéroaryle ; (CH2)m CCR8 ; (CH2)p CH=CR8 ;
où m = 1 à 6 et p = 1 à 6 ; ou ~ CH2OR7 ; CH2SR5 ; CH2NR3R4 ; ou CH2N3.

2. Composé de formule (l) selon la revendication 1 dans laquelle U représente Cl, V, W et Y représentent H et X représente :
~ F, Cl, Br, CN, ou N3 ;
~ Si(R a)(R b)(R c), où
R a, R b et R c, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C3, ou aryle ;
~ R1, où
R1 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; un groupement perfluoroalkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à
C4, de manière préférée CF3, CF2CF3 ou CH(CF3)2 ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle ;
~ S(O)n R2, où
n = 0, 1 ou 2, R2 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 ;
aryle, de préférence phényle ou tolyle ; aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle, ~ NR3R4, où
R3 représente H, un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 ;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ;
aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle, R4 représente H ; un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 ;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ;
aralkyle, de préférence benzyle ; hétéroaryle ; C(O)-alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 ;
C(O)-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; C(O)-aryle, de préférence phényle ;
C(O)-aralkyle, de préférence benzyle ; C(O)-hétéroaryle ; SO2-alkyle en C1 à
C6, de préférence en C1 à C4 ; SO2-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; SO2-aryle, de préférence phényle ; SO2-hétéroaryle ; C(O)N(R5)2 ; où R5 est tel que défini pour R3 ;
C(O)OR6, où R6 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à
C4 ; ou aralkyle, de préférence benzyle ; ou R3 et R4 peuvent être liés ensemble pour former un cycle non aromatique de 5 à 8 atomes ou un imide cyclique de 5 à 8 chaînons ;
~ SR5, où
R5 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle, ~ C(O)R6, où
R6 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; alkyle perfluoré, de préférence trifluorométhyle ;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; hétéroaryle ; ou N(R7)(F8) R7 et R8, identiques ou différents, représentent H ; un groupement alkyle en à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; ou hétéroaryle ;
~ OR7, où
R7 représente : H ; un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; aryle, de préférence phényle ; aralkyle, de préférence benzyle ; hétéroaryle ; C(O)-alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 ; C(O)-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; C(O)-aryle, de préférence phényle ; C(O)-aralkyle, de préférence benzyle ; C(O)-hétéroaryle ; C(O)O-alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 ; C(O)O-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; C(O)O-aryle, de préférence phényle ; C(O)O-aralkyle, de préférence benzyle ; C(O)O-hétéroaryle ; (CH2)m CCR8 ; (CH2)p CH=CR8 ;
où m = 1 à 6 et p = 1 à 6 ;
~ CH2OR7 ; CH2SR5 ; CH2NR3R4 ; ou CH2N3.

3. Composé de formule (l) selon la revendication 2 dans laquelle X représente :
~ F ; Cl ; Br ; ou CN ;
~ R1, où
R1 représente avantageusement un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; un groupement perfluoroalkyle en C1 à
C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée CF3, CF2CF3 ou CH(CF3)2 ; ou cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ;
? S(O)n R2, où R2 représente avantageusement un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence méthyle ;
? C(O)R6, où R6 représente un groupement alkyle perfluoré, de préférence trifluorométhyle ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ;
? OR7, où R7 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à
C4, de manière préférée méthyle ; un groupement perfluoroalkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée CF3, CF2CF3 ou CH(CF3)2 ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ;
? NR3R4 ; où R3 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 ;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle et R4 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 ; cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; ou R3 et R4 sont liés ensemble pour former un cycle non aromatique de 5 à 8 atomes ou un imide cyclique de 5 à 8 chaînons ; ou ? CH2OR7 où R7 représente un groupement alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée méthyle ; un groupement perfluoroalkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4, de manière préférée CF3, CF2CF3 ou CH(CF3)2 ;
cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; (CH2)m CCR8 ; (CH2)p CH=CF8 où R8 représente H, Si(R a)(R b)(R c), ou R1 et m = 1 à 6 et p = 1 à 6.

4. Composé de formule (l) selon la revendication 2 ou 3 dans laquelle X
représente F, Cl, Br, CF3, CN, SO2CH3, CH3, CH2CH3, cyclopropyle, C(O)c Pr, C(O)CF3, N(CH3)2, OCF3, ou CH2OCH2CCH.

5. Composé de formule (l) selon l une des revendications 1 à 4 pour son utilisation en tant que médicament.

6. Composé de formule (l) pour son utilisation selon la revendication 5 en tant qu agent anti-inflammatoire.

7. Composé de formule (l) pour son utilisation selon la revendication 5 pour son utilisation dans le traitement des vascularites.

8. Composé de formule (l) pour son utilisation selon la revendication 5 dans le traitement du lupus érythémateux.

9. Composé de formule (l) pour son utilisation selon la revendication 5 dans le traitement du cancer en association avec un agent anticancéreux, notamment le cancer colorectal ou le cancer du poumon.

10. Composé de formule (l), son sel, solvate ou hydrate pharmaceutiquement acceptable, sous la forme d'un énantiomère ou d'un mélange d'énantiomères :
dans laquelle U1 représente :
F, Cl, Br, CN, CF3, ou N3 ;
et V1, W1, X1 et Y1 représentent indépendamment l, NO2 ou H, à condition que V1, W1, X1 et Y1 ne représentent pas tous simultanément H, pour son utilisation en tant qu'agent anti-inflammatoire.

11. Composé de formule (l ) selon la revendication 10 dans laquelle :
U1 représente Cl, V1, W1, et Y1 représentent H et X1 représente l ou NO2, pour son utilisation en tant qu'agent anti-inflammatoire.

12. Composé de formule (l ) tel que défini à la revendication 10, son sel, solvate ou hydrate pharmaceutiquement acceptable, sous la forme d'un énantiomère ou d-un mélange d'énantiomères, pour son utilisation dans le traitement du lupus érythémateux.

13. Composé de formule (l ) son sel, solvate ou hydrate pharmaceutiquement acceptable, sous la forme d'un énantiomère ou d'un mélange d'énantiomères :

dans laquelle U, représente :
F, Cl, Br, CN, CF3, ou N3 ;
et V2, W2, X2 et Y2 représentent indépendamment H, à condition que V2, W2, X2 et Y2 ne représentent pas tous simultanément H, ou C(O)R6, où R6 représente O-alkyle en C1 à C6, de préférence en C1 à C4 ; O-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; O-aryle, de préférence phényle ; O-aralkyle, de préférence benzyle ; ou O-hétéroaryle ;
pour son utilisation dans le traitement du lupus érythémateux.

14. Composé de formule (l') selon la revendication 13 dans laquelle :
U2 représente Cl, V2, W2, et Y2 représentent H et X2 représente C(O)R6, où R6 représente O-alkyle en C1 à
C6, de préférence en C1 à C4 ; O-cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ; O-aryle, de préférence phényle ; O-aralkyle, de préférence benzyle ; ou O-hétéroaryle ;
pour son utilisation dans le traitement du lupus érythémateux

15. Composé de formule (l) ou (I~) tel que défini à la revendication 10 ou 13 pour son utilisation dans le traitement du cancer en association avec un agent anticancéreux, avantageusement dans le traitement du cancer colorectal ou du cancer du poumon.

16. Composé de formule (l ) ou (I~) tel que défini à la revendication 10 ou 13 pour son utilisation dans le traitement des vascularites.