CA2975571A1 - Novel combination of 8-cyclopropyl-3-[2-(3-fluorophenyl)ethyl]-7,8-dihydro-3h-[1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione with an antidepressant, and the pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

Novel combination of 8-cyclopropyl-3-[2-(3-fluorophenyl)ethyl]-7,8-dihydro-3h-[1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione with an antidepressant, and the pharmaceutical compositions containing same Download PDF

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Abstract

Association entre le 8-cyclopropyi-3-[2-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydiO-3H- [1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione de formule suivante (I); ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et un antidépresseur. Médicaments.Association of 8-Cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine 4.9-dione of the following formula (I); or an addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base, and an antidepressant. Drugs.

Description

NOUVELLE ASSOCIATION ENTRE LE
8-CYCLOPROPYL-342-(3-FLUOROP.HENYL)ETHYL1-7,8-DIELYDRO-3H-[1 ,310XA1INO[6,5-gi[1,2,3TBEN7OTRIAZINE-zi,9-DIONE ET UN ANTIDEPRESSEUR
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LA CONTIENNENT
La présente invention concerne une nouvelle association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényOéthyli-7,8-dihydro-31141,3]oxazino[6,5-gi [ ,2 ,T]benzotriazine-4,9-di one de formule (D
O
/
If \,.Ç.(1) ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable; et un antidépresseur pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement des troubles de l'humeur, des troubles de l'anxiété, du trouble obsessionnel-compulsif et de l'état de stress post-traumatique.
Le 8-cyclopropy1-342-(3-fitiorophénypethy11-7,8-dihydro-3H-W3ioxazino[6,5-al,2,3]
benzotriazine-4;9-dione est un modulateur allostérique positif .des récepteurs glutamatergiques AMPA. ( Q.n-wriino-341ydroxy-5-meihyl-4-isoxazole-propionic acid ) décrit dans la demande de brevet WO 2008/085..506. Plus précisément, le composé de formule (I) possède des propriétés procognitives, améliore la plasticité
synaptique et démontre des propriétés neuroprotectrices, lui conférant une activité
intéressante dans le traitement des désordres du système nerveux central.
La présente invention concerne l'association entre le 8-cyclopropyl-3-[2-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-3.H-[1,3]oxazino[6,5-g][l ,2õ3]benzotriazine49-dione de formule (I) ou ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable; et un antidépresseur; ainsi que ses propriétés intéressantes pour le traitement des troubles de l'humeur, en particulier le trouble dépressif majeur, les dépressions saisonnières, les dépressions résistantes, les troubles bipolaires, le trouble cyclothymique et le trouble dysthymique, ainsi que du trouble obsessionnel-compulsif, de l'état de stress post-traumatique et des troubles de l'anxiété, en particulier le trouble anxiété généralisée, le trouble panique, l'état de stress aigu et le trouble d'anxiété sociale (phobie. sociale).

_7 -Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, la dépression et les troubles bipolaires affectent environ 460 millions de personnes dans le monde (Source :. OMS, Mediacenter Fact sheet N 396, Octobre 2014). L'Enquête Mondiale sur la Santé Mentale conduite dans 17 pays par -l'OMS a montré qu'environ 5 % de la population a rapporté un épisode dépressif en 2012. Sur le plan mondial, les pathologies mentales et de dépendance à une substance représentent 7,4 %. de l'ensemble des incapacités ajustées: à la durée de vie (DALYs Disability Adju.sted Life Years) liées à une pathologie. Les troubles dépressifs représentent la première cause des DALYS dues aux pathologies mentales et de dépendance à
une substance (40,5 Ã,V0). suivies dés troubles anxieux (14,6 %) (Whiteford et al.
Lance] 2013, 382, 1575-1586). Le trouble dépressif majeur est une maladie à forte prévalence, qui touchait près de 17,2 millions de patients adultes. en 2014 aux Etats-Unis.
Cette pathologie est associée a un coût économique, social et familial important, exacerbé chez les patients présentant une réponse inadéquate à un premier traitement antidépresseur. Bien que de nombreux antidépresseurs soient actuellement disponibles, l'ensemble des besoins médicaux n'est pas couvert : en effet, environ 50 % des patients ne répondent pas à un traitement antidépresseur initial et deux tiers des patients ne parviennent pas à obtenir une.
rémission complète après un traitement antidépresseur approprié, entrainant un risque important de rechute, de chronicité .et de suicide (Cameron et al. _Psychiatry .Res. 2014,.
220(S1), S45-57).
Les antidépresseurs actuels, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. et de la noradrénaline, les antidépresseurs trieyeliques ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture des catécholamines, possèdent des mécanismes d'action similaires via une augmentation des concentrations synaptiques en monoamines et provoquent à des niveaux variés des effets indésirables. tels que des troubles gastro-intestinaux, un dysfonctionnement sexuel, la prise de poids et des problèmes eardiovasculaires, ainsi qu'une pharmacodépendance. Le délai d'apparition .des effets thérapeutiques des antidépresseurs standards reste long (environ 4 semaines),, ce qui constitue un défi majeur dans le traitement de la dépression où le taux de suicide est élevé
lors de la période initiale de prise en charge. Par ailleurs, dans la plupart des cas, l'arrêt de.
ces traitements se traduit par l'apparition d'un syndrome de discontinuation., avec une - -réapparition de certains symptômes dépressifs, qui est difficile à gérer par le clinicien et par le patient.
Depuis le début des années 2000> plusieurs travaux ont mis en évidence que les agents ciblant le système glutamatergique pouvaient être une option pour le développement de nouveaux traitements antidépresseurs à délai d'action rapide (Mathew et al.
Rev. Bras..
Psiquiatr, 2005,. 27(3), 243-248 ; All et al. Curr. Pharm, Design 2005, 11, 1511-1527). En effet, plusieurs études ont montré l'implication du système glutamatergique, en particulier via les neurotrophines telles que le eDNF, dans la pathophysiologie de la dépression. Par exemple, il a été observé une augmentation de l'expression dul3DNF lors d'un traitement antidépresseur chronique (Nibuya et al. J Neurosci. 1995, 15, 7539-47; Nibuya et al. J
Neeesri. 1996, 16, 2365-72) ou encore que le. 13DNF était efficace dans des modèles animaux prédictifs d'une. activité .antidépressive (Siucialc et al. Pharmacol.
Biochem.
Behav, 1997, 56, 131-7; Shirayama et al.. J Neurosci. 2002, 22, 3251-61). De plus, il a été
montré que les modulateurs AMPA augmentaient l'expression des neurotrophines telles que le I3DNF dans de nombreux modèles de dépression précliniques in vitro et in vivo (Lauterborn et al. J _)Veurosti. 2000, 20, 8-21 ; Legutko et al.
Nenropharmaeology 2001, 40, 1019-27 ; Mackowiak et al. Yempharmaco/ogy 2002, 43, 1-10).
Chez les patients souffrant de dépression présentant une réponse inadéquate à
leur traitement, l'alternative thérapeutique préconisée par les Guidelines est soit de changer.
d'antidépresseur, soit d'adjoindre un second antidépresseur ayant un mécanisme d'action, différent, ou soit d'associer un autre traitement tel qu'un antipsychotique.
Dans le premier cas où l'antidépresseur est changé, un syndrome de sevrage a été fréquemment observé la semaine suivant l'arrêt du traitement du précédent antidépresseur. Les symptômes psychiques sont les plus fréquemment signalés (Dominguez et al.
Pharmacotherapy 1995, 15, 778-780; Fava et al. Am. J Psychiatry 1997, 154, 1760-1762 ; Judge et al:
In!. Clin, Psychapharmaeol. 2002, 17, 217-225). De plus, il a été montré qu'un arrêt progressif de l'antidépresseur initial réalisé en même temps que l'initiation du nouveau traitement retardait mais ne diminuait pas significativement les symptômes de discontinuation observés (Rosenbaum et al. Biol. Psychiany 1998, 44, 77-87 ; raya et al. 1997 ; Ridge. et al. 2002; Michelson et al. Br, J Psychiatry 2000, 176, 363-368; Tint et al. J

=
Psychopharmacol. 2008, 22, 330-332 ; Lejoyeux et al. J. Clin. Psychiatry 1997, 58, 11-15 ;
Price et al. B. f Clin. Pharmacol. 1996..
42, 757-763 ; Lejoyeux et al. CAS Spect. 2015, 20, 29-38). D'autre part, l'intérêt thérapeutique de l'association de deux antidépresseurs reste -très controversé, .aucun antidépresseur n'a été approuvé jusqu'à
maintenant en tant que traitement en association chez les patients souffrant de dépression.
Enfin, même si elle apporte une amélioration thérapeutique, la combinaison d'un antidépresseur avec un antipsychotique (trois antipsychotiques ont été approuvés par la MA dans cette indication).
est d'une utilisation limitée pour des raisons de tolérance (Rogoz, Pharmacol.
Pep. 2013, 65, 1535-1544 ; Wright et al. Phwynacotherapy 2013, 33, 344-59 ; Fleurenee el ai.
P.sychopharmacol. .Bull. 2009, 42, 57-90).
Par conséquent, il apparaît important d'avoir dans l'arsenal thérapeutique pour la prise en charge de la dépression, un traitement qui soit efficace pour les patients présentant une réponse inadéquate à un premier traitement, qui présente un délai d'action rapide dès son initiation et qui soit bien toléré en association avec les antidépresseurs actuels.
De façon surprenante, la présente invention a montré que les effets des antidépresseurs actuels sont potentialisés par ceux du 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthyli-7,8-dihydro-3H-[1,3ioxazino[6,5-g][1,2,31benzotriazine-4,9-dione ou de ses sels d'addition à
un acide ou à une base pharmaceutiqueinent acceptable. Ainsi, la coadministration de ces deux classes de composés pourrait permettre d'améliorer l'état dépressif des patients par rapport à la simple administration d'un antidépresseur sans toutefois augmenter les effets délétères associés au traitement initiai (en particulier, troubles gastro-intestinaux, dysfonctionnement sexuel, prise de poids, problèmes cardiovasculaires et pharmacodépendance). Autrement dit, des doses thérapeutiques d'antidépresseurs inférieures à celles classiquement utilisées en mono-administration deviennent donc envisageables, avec des performances antidépressives équivalentes voire supérieures et des effets délétères. moindres.
Plus surprenant, l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophénypéthyl]-7,8-di hydro-3H41,31 oxazino [6,5-g] [1,2,3] berrzotriazine-4,9-dione, ou un de ses sels d'addition, administré à une dose subactive et un antidépresseur lui aussi administré à une dose subactive montre une nette potentialisation .de l'efficacité
antidépressive dans les - -=
modèles animaux de dépression.
Ces effets, non prévisibles, permettent d'envisager l'utilisation des associations entre le 8-eyelopropyl-342-(3-fluorophénypéthyll-7,8-dihydro-31-/-[l,3]oxazino [6,5-g] [1,2,3]
benzotriazine-4,9-dione, ou un de ses sels d'addition, et un antidépresseur dans le traitement des troubles de l'humeur, des troubles de l'anxiété, du trouble obsessionnel-compulsif et de l'état de stress post-traumatique. Avantageusement, ces effets permettent d'envisager aussi l'utilisation des associations entre le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophénypethyll-7,8-dihydro-3 H41,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione, ou un de ses sels d'addition, et un antidépresseur dans le traitement des troubles de l'humeur, des troubles de l'anxiété, du trouble obsessionnel-compulsif et de l'état de stress post-traumatique pour les patients présentant une réponse inadéquate à un premier traitement.
Les troubles de l'humeur selon l'invention incluent les troubles dépressifs, en particulier le trouble dépressif majeur, les dépressions saisonnières et les dépressions résistantes, les troubles bipolaires, le trouble cyclothymique ainsi que le trouble dysthymique. Les troubles de l'anxiété selon l'invention incluent le trouble anxiété
généralisée, le trouble panique, l'état de stress aigu, et le trouble anxiété sociale. Le trouble dépressif majeur, les dépressions résistantes. Je trouble anxiété généralisée et le trouble obsessionnel-compulsif sont particulièrement visés. Le tronble dépressif majeur est particulièrement préféré. Plus particulièrement, la présente invention concerne des associations entre le 8-cyelopropyl-34243-11 uorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-3H-[1,3]oxazino [6,5-g] [1,2,3]
benzotriazine-4,9-dione, ou un de ses sels d'addition, et un antidépresseur dans le traitement du trouble dépressif majeur pour les patients présentant une réponse inadéquate à un premier traitement antidépresseur.
Préférentiellement, le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényOéthy11-7,8-dihydro-3H-[1,3]
oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione est utilisé sous la forme de base dans le cadre de l'invention.
Parmi les antidépresseurs selon l'invention, on choisira préférentiellement parmi :

- les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine tels .que fluoxétine, paroxétine, sertraline, citalopram, escitalopram, indalpine, zimelidine, dapoxétine, vortioxétine, vilazod.one ou fluvoxamine ;
les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline tels que venlafaxine, milnacipran, duloxétine, néfazodone ou desvenlafaxine ;
- les antidépresseurs tricycliques tels qu'amitriptyline, amoxapine, clomiprainine, dosulépine, doxépine, imipramine, maprotiline, opipramol, quinupramine ou trimipramine ;
- les inhibiteurs sélectifs de la recapture des catécholamines tels que le bupropion ;
- les agonistes mélatoninergiques et antagonistes 5-1-IT2c tels que l'agornélatine - les agents thymorégulateurs utilisés dans le traitement de la dépression tels que le 'Selon l'invention, l'association entre le 8-eyclopropy1-3-[243-fluorophényl)éthy11-7,8-dihydro-3H41,31oxazino [6,5-g][1;2,31benzotriazine-4,9-di one, ou un de ses sels d'addition,et l'agomélatine est particulièrement préférée.
Un mode de réalisation préféré est l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthy11-7,8-dihydro-311-[1,3]oxazino[6,5-gi [1. ,2,3]-benzotriazin e-4,9-dione, OU
un de ses sels d'addition, et un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine.
Un mode de réalisation préféré est l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthy11-7,8-dihydro-3H-[1,31oxazino[6,5-g1{1 ,2,3]benzotriazine-4,9-dione, ou un de ses sels d'addition, et un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.
Parmi les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine selon l'invention, on choisira préférentiellement fluoxétine, paroxétine, sertraline, citalopram, escitalopram, vilazodone ou vortioxétine. Parmi les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, on choisira préférentiellement venlafaxine.,. duloxétine .ou desvenlafaxine.
Parmi les antidépresseurs tricycliques, on choisira préférentiellement la clomipramine.
Parmi les inhibiteurs sélectifs de la recapture des catécholamines, le bupropion est un antidépresseur préféré.
Plus particulièrement, l'association du 8-cyclopropy1-3-[2-(3-fluorophénypethyl]-7,8-dihydro-31[-[1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3ibenzotriazine4,9-dione et d'un antidépresseur choisi parmi fluoxétine, paroxétine, sertralineõ citalopram, eseitalopra.m, vilazodone, vortioxétine, venlafaxine, duloxétine, d.esvenlafaxine, clomipramine, agomélatine.ou bupropion, est -utilisée dans le traitement des troubles de l'humeur, en particulier le trouble dépressif majeur, les dépressions saisonnières, les dépressions résistantes, les troubles bipolaires, le trouble cyclothymique et le trouble dysthymique, ainsi que du trouble obsessionnel-compulsif, de l'état de stress post-traumatique et des troubles de l'anxiété, en particulier le trouble anxiété généralisée, le trouble panique,. l'état de stress aigu elle trouble anxiété sociale.
Un mode de réalisation préféré est l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-311-{1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3ibenzotriazine-4,9-dione, ou -un de ses sels d'addition, et un antidépresseur choisi parmi fluoxétine, paroxétine, sertraline, citalopram ou eseitalo-pram.
Un mode de réalisation préféré est l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthyli-7,8-dihydro-3H41,31oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9,-dione, ou un de .ses sels d'addition, et la fluoxétine.
Un mode de réalisation, préféré est l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthy11-7,8-dihydro-311-[i,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione, ou un de ses .sels d'addition., et la paroxétine.
Un mode de réalisation préféré est l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophénype thy11-7,8-dillydro-3H-[1,3] ox azino [6,5-g] [ ,2,.3]b enzotriazin e-z1,9-dione, ou un de ses sels d'addition, et la sertraline.
Un mode de réalisation préféré est l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-31/-[1,3]oxazino[6,5-gl[1,2,3]benzotriazine4,9-dione, ou un de ses sels d'addition, et le citalopram.
Un mode de réalisation préféré est l'association entre le 8-cyclopropy1-34243-fluorophényl)éthyll-7,8-dihydro3H-{1,3ioxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione, ou un de ses sels d'addition, et l'escitalopram.
L'invention concerne aussi l'utilisation de l'association. entre le 8-cyclopropy1-342-(3-fluarophényl)éthylj-7,8-dihydro-3H41,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione ou ses Sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et un antidépress.eur, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques .destinées au traitement des troubles de l'humeur, en particulier le trouble dépressif majeur, les dépressions saisonnières, les dépressions résistantes, les troubles bipolaires, le trouble cyclothymique et le trouble dysthymique, ainsi que du trouble obsessionnel-compulsif, de l'état dé stress.
post-traumatique et des troubles de l'anxiété, en particulier le trouble anxiété généralisée, le trouble panique, l'état de stress aigu et le trouble anxiété sociale.
Plus particulièrement, l'invention concerne l'utilisation de l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophénypéthyli-7,8-dihydro-3H41,31oxazino[6,5-g][1,2,3]
benzotriazine-4,9-dione ou ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et d'un antidépresseur choisi parmi fluoxétine, paroxétine, seitraline, citalopram, escitalopram, vilazodone, vortioxétine, venlafaxine, duloxétine, desvenlafaxine, clornipramine, ag,ornélatine ou bupropion, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des troubles de l'humeur, en particulier le trouble dépressif majeur, les dépressions saisonnières, les dépressions résistantes, les troubles bipolaires, le trouble cyclothymique et le trouble dysthymique, ainsi que du trouble obsessionnel-compulsif, de l'état de stress post-traumatique et .des troubles de l'anxiété, en particulier le trouble anxiété généralisée, le trouble panique, l'état de stress aigu et le trouble anxiété sociale.
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre le 8-eyelopropy1-342-(3-fluorophényl)éthylj-7õ8-dihydro-31/41,3]oxazino[6,5-g]
[1,2,31benzotriazine-4,9-dione ou ses sels d'addition à un acide ou à. une base pharmaceutiquement acceptable, et un antidépresseur en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Avantageusement, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre le 8-cyclopropy1-3-{2-(3-fluorophényOéthyrj-7,8-dihydro-31141,3]
oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione ou ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et d'un antidépresseur choisi parmi fluoxétine, paroxétine, sertraline, citalopram, escitalopram, vilazodone, vortioxétine, venlafaxine, duloxétine, .desvenlafaxine, clomipramine, .agomélatine ou bupropion, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
10. Un mode de réalisation particulier concerne les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-111-[1,3]
oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione ou ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et un antidépresseur en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation dans le traitement des.
troubles de l'humeur, en particulier le trouble dépressif majeur, les dépressions saisonnières, les .dépressions résistantes, les troubles bipolaires, le trouble .cyclothymique et le trouble dysthymique, ainsi que du trouble obsessionnel-compulsif, de l'état de stress post-traumatique et des troubles de l'anxiété, en particulier le trouble anxiété généralisée, le trouble panique, l'état de stress aigu, et le troubles anxiété sociale.
Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, la fraction massique en principes actifs .(masse des principes actifs sur la masse totale de la composition) est comprise entre 5 et 50 %.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on retiendra plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration par voie orale, parentérale et notamment intraveineuse, per ou transeutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire, respiratoire et plus spécifiquement les comprimés simples ou dragéifiés., les comprimés sublinguaux, les gélules, les glossettes, les capsules, les tablettes, les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les suppositoires, les crèmes, - 10.-.
pommades, gels dermiques, les patchs transdermiques, les poudres en sachets, etc_ Outre le 8-cyclopropy1-3[2-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-3H-[1,31oxazino[6,5-gl [1,2,3ibenzotriazine-4,9-dione et le composé antidépresseur, les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent un ou plusieurs excipients ou véhicules choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, les stabilisants, les conservateurs, des absorbants, des colorants, des édulcorants, les aromatisants, etc...
A titre d'exemple et de manière non limitative, on peut citer :
- pour les diluants : le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, la glycérine ;
- pour les lubrifiants : la silice, le talc, l'acide stéarique et ses sels de magnésium ou de calcium, le polyéthylène glycol ;
- pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la gélatine, la tragacantheõ la méthylcellulose, la earboxyméthylcellulose de sodium et la polyvinylpyrrolidone ;
- pour les désintégrants : l'agar, l'acide alginique et son sel de sodium, les mélanges effervescents.
Les composés de l'association peuvent être administrés de manière: simultanée ou séquentielle. La voie d'administration préférée est la voie orale, Les compositions pharmaceutiques correspondantes peuvent permettre la libération instantanée ou différée des principes actifs. Par ailleurs, les composés de l'association peuvent être administrés sous la forme de deux compositions pharmaceutiques distinctes, contenant chacune l'un des principes actifs, au bien sous la forme d'une seule composition pharmaceutique, dans laquelle les principes actifs sont mélangés.
Les compositions pharmaceutiques préférées sont les comprimés.
La posologie utile varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitements éventuellement associés .et s'échelonne entre 1 et 200 mg de 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthyll-7,8-dihydro-31141,31oxazino[6,5-g]
[1,2,3ibenzotriazine-4,9-dione en équivalent base par 24 heures, préférentiellement 5 à
150 mg par jour, plus préférentiellement de 5 à 100 mg par jour et, encore plus préférentiellement de 5 à 50 mg par jour. La dose de l'antidépresseur sera égale ou inférieure à celle utilisée lorsqu'il est administré seul. Dans le cas de duloxétine, la posologie est comprise entre 10 et 120 mg par jour. Dans le cas de hupropion, la posologie est comprise entre 50 et 300 mg par jour. Dans le cas d'escitalopram, la posologie est comprise entre 1 et 20 mg par jour, plus préférentiellement de 10 à 20 mg par jour. Dans le cas de venlafaxine, la posologie est comprise entre 10 et 375 mg par jour.
Dans le cas de sertraline, la posologie est comprise entre 10 et 200 mg par jour, plus préférentiellement de 50 à 200 mg par jour. Dans le cas de vortioxétine, la posologie est comprise entre 1 et 40 mg par jour. Dans le cas de vilazodoneõ la posologie est comprise entre 1 et 80 mg par jour. Dans le cas de la tluoxétine, la posologie est comprise entre 1 et 80 mg par jour, plus préférentiellement de 20 à 80 mg par jour. Dans le cas de la desvenlafaxine, la posologie est comprise entre I et 100 mg par jour. Dans le cas de la paroxétine, la posologie est comprise entre I et 100 mg par jour. Dans le cas de la clomipramine, la posologie est comprise entre 5 et 250 mg par jour. Dans le cas de Pagomélatine, la posologie est comprise entre I et 75 mg par jour. Dans le cas du citalopram, la posologie est comprise entre 10 et 100 mg par jour, plus préférentiellement de 20 à 40 mg par jour.
Dans le cas de la paroxétine, la posologie est comprise entre 10 et 100 mg par jour, plus préférentiellement de 20 à 75 mg par jour.

Dans les modes de réalisation préférés de l'invention, l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthyll-7õ8.-dihydro-3H-{1,31oxazino[6,5.-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione et l'antidépresseur est administrée aux doses suivantes :
Composition 1 Composition 2 Composition 3 8-cyc1opropy1-342-(3-fluorophényl) éthy1]-7,8-dihydro-3H41,3]oxazino 15 mg 50 mg 100 mg [6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione [Antidépresseur choisi parmi :
eseitalopram , 10 mg 10 mg 10 mg fluoxétinel 20 mg 20 mg 20 mg citalopram 20 mg 20 mg 20 inc-, ne éti narox - = - 20 mg 20 mc, 20 mg sertraline 50 mg 50 mg 50 mg . .

ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A : l'est d'enfouissement des billes chez la souris NIVIRI
Des études préciiniques ont été conduites dans un modèle empirique très sensible aux traitements antidépresseurs (Sanchez et al. Psychopharmacologl; 1997, 1.29, 197-205 ;
Dekeyne, Thérapie 2005, 60, 477-484 ; Nicolas et al. Etir. J. Pharmacol. 2006, 547, 106-115). Ces études ont démontré le potentiel d'une association du 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophénypéthyli-7,8-dihydro-3H-{1,3]oxazino[6,5-g]
[1,2,3]benzotriazi ne-4,9-dione avec des antidépresseurs dans le traitement de la dépression et de l'anxiété tels que le trouble dépressif majeur ou la dépression résistante, ou les troubles d'anxiété généralisée chez les patients insuffisamment pris en charge par les traitements antidépresseurs existants. L'enfouissement spontané des billes chez la. souris ( ilfarbte Burying ). est un comportement anxieux-dépressif considéré comme pertinent dont l'inhibition suggère une activité antidépressive et anxiolytique et/ou anti-impulsive d'un traitement (Dekeyne, Thérapie. 2005 ; Sanchez and al, 1997; Nicolas et al. 2006). Le. .8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthy11-7,8-dihydro-31-141,31oxazino[6,5-g][1õ2,31benzotriazine-4,9-dione, le eitalopram et la paroxétine ont été évalués dans ce test seul après administration unique intrapéritonéale et en coadministration avec des doses subaetives des 3 composés et avec des doses actives de eitalopram et de paroxétine afin d'étudier un potentiel synergique entre ces composés.
Les études ont été effectuées comme ci-après :
Des souris mâles de souche. NIVIRI, pesant 18-25 g le jour de l'expérience, ont étés placées individuellement dans des boîtes en Ma.erolon (30.x 18 x 19 cm) contenant 5 cm de sciure..
Vingt-quatre billes en verre oeil de chat ont été réparties régulièrement sur la sciure à la périphérie de la boite. Les animaux sont traités par voie intrapéritonéale soit par le 8-cy clopropy1-342-(3-fluarophényl)éthyl]-7õ8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6õ5-g] [1,2,3]
benzotriazine-4,9-dione (3-10-30 mg/kg, i.p.) ou par son véhicule (contrôle, 0,9 % NaCI et NEW ASSOCIATION BETWEEN THE
8-cyclopropyl-342- (3-FLUOROP.HENYL) ETHYL1-7,8-3H-DIELYDRO
[1, 310XA1INO [6.5-gi [1,2,3TBEN7OTRIAZINE-zi, 9-DIONE AND ANTIDEPRESSOR
AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IT
The present invention relates to a new association between 8-cyclopropyl 342- (3-fluorophenyl) ethyl-7,8-dihydro-31141,3] oxazino [6,5-g] [2 T] benzotriazine-4,9 di one of formula (D
O
/
If \ ,. G. (1) or an addition salt thereof with an acid or a pharmaceutically acceptable base acceptable; and one antidepressant for obtaining pharmaceutical compositions useful in the treatment mood disorders, anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder, compulsive and the state of post-traumatic stress.
8-Cyclopropyl-3,42- (3-formiorophenyl) -ethyl-7,8-dihydro-3H-W3-oxazino [6.5-al, 2,3]
benzotriazine-4; 9-dione is a positive allosteric modulator.

glutamatergic AMPA. (Qn-wriino-341-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid) described in the patent application WO 2008 / 085..506. More specifically, the composed of formula (I) has procognitive properties, improves plasticity synaptic and demonstrates neuroprotective properties, conferring activity interesting in the treatment of disorders of the central nervous system.
The present invention relates to the association between 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3.H- [1,3] oxazino [6,5-g] [l , 2O3] benzotriazine49-dione of formula (I) or its addition salts with an acid or a base pharmaceutically acceptable; and an antidepressant; as well as its interesting properties for the treatment mood disorders, especially major depressive disorder, depressions seasonal, resistant depressions, bipolar disorder, the disorder cyclothymic and dysthymic disorder, as well as obsessive-compulsive disorder, of the condition of stress post-traumatic stress disorder and anxiety disorders, particularly generalized anxiety, panic disorder, acute stress disorder and social anxiety disorder (social phobia).

_7 -According to the World Health Organization, depression and disorders bipolar affect approximately 460 million people worldwide (Source: WHO, Mediacenter Fact sheet N 396, October 2014). The Global Survey of Mental Health conducted in 17 country by WHO has shown that about 5% of the population reported an episode depressed 2012. Globally, mental illnesses and addiction to substance represent 7.4%. of all adjusted disabilities: to life expectancy (DALYs Disability Adju.sted Life Years) related to a pathology. The troubles depressed people represent the first cause of DALYS due to mental pathologies and addiction to a substance (40.5 Ã, V0). anxiety disorders (14.6%) (Whiteford et al.
Lance] 2013, 382, 1575-1586). Major depressive disorder is a serious illness prevalence, which affected nearly 17.2 million adult patients. in 2014 in the United States.
This pathology is associated with a significant economic, social and family cost, exacerbated in the patients presenting an inadequate response to a first antidepressant treatment. Good that of many antidepressants are currently available, all needs is not covered: approximately 50% of patients do not respond to not to a initial antidepressant treatment and two-thirds of patients fail not to get one.
complete remission after appropriate antidepressant treatment, resulting in risk relapse, chronicity, and suicide (Cameron et al.
.Res. 2014,.
220 (S1), S45-57).
Current antidepressants, such as selective recapture of the Serotonin, the reuptake inhibitors of serotonin. and some norepinephrine, trieyelic antidepressants or selective reuptake inhibitors catecholamines, have similar mechanisms of action through an increase in concentrations synaptics to monoamines and cause varying levels of undesirable. such that gastrointestinal disorders, sexual dysfunction, weights and eardiovascular problems, as well as drug dependence. The delay of appearance .des therapeutic effects of standard antidepressants remains long (approximately 4 weeks) ,, which is a major challenge in the treatment of depression where the rate of suicide is high during the initial period of care. Moreover, in most cases, the judgment of.
these treatments result in the appearance of a syndrome of discontinuation.
with a - -recurrence of some depressive symptoms, which is difficult to manage by the clinician and by the patient.
Since the beginning of the 2000s, several studies have shown that agents targeting the glutamatergic system could be an option for the development of new fast-acting antidepressant treatments (Mathew et al.
Rev. Arms..
Psiquiatr, 2005 ,. 27 (3), 243-248; All et al. Curr. Pharm, Design 2005, 11, 1511-1527). In Indeed, several studies have shown the involvement of the glutamatergic system, in particular via neurotrophins such as eDNF, in the pathophysiology of depression. By For example, an increase in the expression of dul3DNF was observed during a treatment chronic antidepressant (Nibuya et al., J Neurosci, 1995, 15, 7539-47, Nibuya et al. J
Neeesri. 1996, 16, 2365-72) or that the. 13DNF was effective in models predictive animals of a. antidepressant activity (Siucialc et al., Pharmacol.
Biochem.
Behav, 1997, 56, 131-7; Shirayama et al., J. Neurosci. 2002, 22, 3251-61). Of more, he was showed that AMPA modulators increased the expression of neurotrophins such that I3DNF in many models of preclinical depression in vitro and in vivo (Lauterborn et al., J.) Veurosti. 2000, 20, 8-21; Legutko et al.
Nenropharmaeology 2001, 40, 1019-27; Mackowiak et al. Yempharmacology 2002, 43, 1-10).
In patients with depression who have an inadequate response to their treatment, the therapeutic alternative recommended by the Guidelines is either to change.
antidepressant, or to add a second antidepressant with a mechanism Action, different, or to associate another treatment such as an antipsychotic.
In the first In cases where the antidepressant is changed, a withdrawal syndrome was frequently observed the week after discontinuation of the previous antidepressant. The symptoms psychic disorders are the most frequently reported (Dominguez et al.
Pharmacotherapy 1995, 15, 778-780; Fava et al. Am J Psychiatry 1997, 154, 1760-1762; Judge et al:
In !. Wink, Psychapharmaeol. 2002, 17, 217-225). In addition, it has been shown that a progressive the initial antidepressant achieved at the same time as the initiation of the new treatment delayed but did not significantly decrease the symptoms of discontinuation observed (Rosenbaum et al., Biol Psychiany 1998, 44, 77-87, raya et al., 1997 ; Ridge. and al. 2002; Michelson et al. Br, J Psychiatry 2000, 176, 363-368; Tint et al. J

=
Psychopharmacol. 2008, 22, 330-332; Lejoyeux et al. J. Clin. Psychiatry 1997, 58, 11-15;
Price et al. B. f Clin. Pharmacol. 1996 ..
42, 757-763; Lejoyeux et al. CAS Spect. 2015, 20, 29-38). On the other hand, the therapeutic interest of the association of two antidepressants remains -very controversial, no antidepressant has been approved until now as than combination therapy in patients with depression.
Finally, even if she brings a therapeutic improvement, the combination of an antidepressant with a antipsychotic drugs (three antipsychotics have been approved by the MA in this indication).
is of limited use for reasons of tolerance (Rogoz, Pharmacol.
Pep. 2013 65, 1535-1544; Wright et al. Phwynacotherapy 2013, 33, 344-59; Fleurenee el have.
P.sychopharmacol. .Bull. 2009, 42, 57-90).
Therefore, it appears important to have in the therapeutic arsenal for taking in burden of depression, a treatment that is effective for patients presenting a inadequate response to a first treatment, which has a delay in action fast as soon as initiation and that is well tolerated in combination with antidepressants current.
Surprisingly, the present invention has shown that the effects of antidepressants are potentiated by those of 8-cyclopropyl-342- (3-fluorophenyl) éthyli-7,8 dihydro-3H- [1,3ioxazino [6,5-g] [1,2,31benzotriazine-4,9-dione or its salts of addition to an acid or a pharmaceutically acceptable base. So, the coadministration of these two classes of compounds could improve the depressive state of patients by compared to the simple administration of an antidepressant without however increase the effects deleterious effects associated with initial treatment (in particular, gastrointestinal intestinal, sexual dysfunction, weight gain, cardiovascular problems and drug dependence). In other words, therapeutic doses of antidepressants lower than those conventionally used in single administration become therefore conceivable, with equivalent antidepressive performances, even superior and deleterious effects. lower.
More surprisingly, the association between 8-cyclopropyl-342- (3-fluorophénypéthyl] -7,8 dihydro-3H41,31 oxazino [6,5-g] [1,2,3] berrzotriazine-4,9-dione, or one of its salts of addition, administered at a subactive dose and an antidepressant also administered to a subactive dose shows a clear potentiation of efficacy antidepressant in - -=
animal models of depression.
These unforeseeable effects make it possible to consider the use of associations between 8-Eyelopropyl-342- (3-fluorophenypethyl) -7,8-dihydro-31 - / -[1,3] oxazino [6.5-g] [1,2,3]
benzotriazine-4,9-dione, or an addition salt thereof, and an antidepressant in the treatment of mood disorders, anxiety disorders, disorders obsessive-compulsive and post-traumatic stress disorder. Advantageously, these effects allow to consider also the use of associations between 8-cyclopropyl-342- (3-fluorophenylthyllyl-7,8-dihydro-3H41,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione, or one of its addition salts, and an antidepressant in the treatment of mood disorders, disorders of anxiety, obsessive-compulsive disorder and the state of post-stress traumatic for patients with an inadequate response to a first treatment.
The mood disorders according to the invention include depressive disorders, especially the major depressive disorder, seasonal depression and depression resistant, the Bipolar disorder, cyclothymic disorder and trouble dysthymic. The Anxiety disorders of the invention include anxiety disorder widespread, the disorder panic, acute stress state, and social anxiety disorder. The trouble major depression, resistant depressions. I have generalized anxiety disorder and the disorder obsessive compulsive are particularly targeted. The major depressive phase is particularly prefer. More In particular, the present invention relates to associations between cyelopropyl-34243-11 uorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3]
benzotriazine-4,9 dione, or an addition salt thereof, and an antidepressant in the treatment trouble major depressive disorder for patients with an inadequate response to first antidepressant treatment.
Preferably, 8-cyclopropyl-342- (3-fluorophenyl) ethyl-7,8-dihydro-3H-[1,3]
oxazino [6.5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione is used in the basic form in the frame of the invention.
Among the antidepressants according to the invention, preference will be chosen among:

selective serotonin reuptake inhibitors, such as fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, escitalopram, indalpine, zimelidine, dapoxetine, vortioxetine, vilazod.one or fluvoxamine;
serotonin reuptake inhibitors and norepinephrine reuptake inhibitors than venlafaxine, milnacipran, duloxetine, nefazodone or desvenlafaxine;
tricyclic antidepressants such as amitriptyline, amoxapine, clomiprainine, dosulpin, doxepin, imipramine, maprotiline, opipramol, quinupramine or trimipramine;
selective inhibitors of catecholamine reuptake such as bupropion;
the melatoninergic and antagonist 5-1-IT2c agonists such as the agornélatine - Thymoregulatory agents used in the treatment of depression such as According to the invention, the association between 8-eyclopropyl-3- [243-fluorophenyl) éthy11-7,8-dihydro-3H41,31oxazino [6,5-g] [1; 2,31benzotriazine-4,9-di one, or one of its salts addition, and agomelatine is particularly preferred.
A preferred embodiment is the combination of 8-cyclopropyl-342- (3-fluorophenyl) ethyl-7,8-dihydro-311- [1,3] oxazino [6,5-g] [1. , 2,3] -benzotriazin e-4,9-dione, OR
one of its addition salts, and a selective inhibitor of the reuptake of serotonin.
A preferred embodiment is the combination of 8-cyclopropyl-342- (3-fluorophenyl) ethyl-7,8-dihydro-3H- [1,31oxazino [6,5-g] {1,2,3] benzotriazine-4,9-dione, or one of its addition salts, and a serotonin reuptake inhibitor and some noradrenaline.
Among the selective serotonin reuptake inhibitors according to the invention, we will choose preferentially fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, escitalopram, vilazodone or vortioxetine. Among the inhibitors of serotonin reuptake and the norepinephrine, venlafaxine will be chosen preferentially. duloxetine .or desvenlafaxine.
Among the tricyclic antidepressants, preference will be given to clomipramine.
Among selective inhibitors of catecholamine reuptake, the bupropion is a preferred antidepressant.
More particularly, the combination of 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophénypethyl] -7,8 dihydro-31 [- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3ibenzotriazine] 4,9-dione and a antidepressant selected from fluoxetine, paroxetine, sertralineõ citalopram, eseitalopra.m, vilazodone, vortioxetine, venlafaxine, duloxetine, d.esvenlafaxine, clomipramine, agomélatine.ou bupropion, is used in the treatment of mood disorders, in particular the trouble major depression, seasonal depressions, resistant depressions, the troubles bipolar disorder, cyclothymic disorder and dysthymic disorder, as well as trouble Obsessive Compulsive Disorder, Posttraumatic Stress Disorder and Disorders anxiety, particular generalized anxiety disorder, panic disorder ,. the state of acute stress she social anxiety disorder.
A preferred embodiment is the combination of 8-cyclopropyl-342- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-311- {1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3ibenzotriazine-4,9-dione, or one of its addition salts, and an antidepressant chosen from fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram or eseitalo-pram.
A preferred embodiment is the combination of 8-cyclopropyl-342- (3-fluorophenyl) éthyli-7,8-dihydro-3H41,31oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9, -dione, or one of its addition salts, and fluoxetine.
One preferred embodiment is the combination of 8-cyclopropyl-342-(3-fluorophenyl) éthy11-7,8-dihydro-311- [i, 3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione, or one of his .sal of addition, and paroxetine.
A preferred embodiment is the combination of 8-cyclopropyl-342- (3-fluorophenype thy11-7,8-dillydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [, 2, .3] b enzotriazin e-z1,9-dione, or one of its addition salts, and sertraline.
A preferred embodiment is the combination of 8-cyclopropyl-342- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-31 / - [1,3] oxazino [6,5-gl [1,2,3] benzotriazine4,9-dione, or one of its addition salts, and citalopram.
A preferred embodiment is the combination of 8-cyclopropyl-34243-fluorophenyl) ethyl-7,8-dihydro3H- 1,3ioxazino {[6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9 dione, or one of its addition salts, and escitalopram.
The invention also relates to the use of the combination. between 8-cyclopropy1-342- (3-fluarophényl) -ethyl-7,8-dihydro-3H41,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9 dione or its salts of addition to a pharmaceutically acceptable acid or base, and a antidepressant, for obtaining pharmaceutical compositions.
to treatment mood disorders, especially major depressive disorder, depressions seasonal, resistant depressions, bipolar disorder, the disorder cyclothymic and dysthymic disorder, as well as obsessive-compulsive disorder, of the condition of stress.
post-traumatic stress disorder and anxiety disorders, particularly generalized anxiety, panic disorder, acute stress disorder and social anxiety disorder.
More particularly, the invention relates to the use of the association enter 8-cyclopropyl-3,42- (3-fluorophenyl) ethyl-7,8-dihydro-3H41,31oxazino [6,5-g] [1,2,3]
benzotriazine-4,9-dione or its addition salts with an acid or a base pharmaceutically acceptable, and an antidepressant selected from fluoxetine, paroxetine, seitraline, citalopram, escitalopram, vilazodone, vortioxetine, venlafaxine duloxetine, desvenlafaxine, clornipramine, ag, ornelatin or bupropion, for obtaining pharmaceutical compositions for the treatment of mood disorders, in particular, major depressive disorder, seasonal depression, depressions resistant, bipolar disorder, cyclothymic disorder and dysthymic, as well as obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, traumatic and.
anxiety disorders, in particular generalized anxiety disorder, panic disorder, the state of acute stress and social anxiety disorder.
The invention also relates to pharmaceutical compositions containing the association between 8-eyelopropyl-342- (3-fluorophenyl) ethyl] -7õ8-dihydro-31 / 41.3] oxazino [6,5-g]
[1,2,31benzotriazine-4,9-dione or its addition salts with an acid or a based pharmaceutically acceptable, and an antidepressant in combination with one or many pharmaceutically acceptable excipients.
Advantageously, the invention relates to pharmaceutical compositions containing the association between 8-cyclopropyl-3- {2- (3-fluorophenyl) ethy] -7,8-dihydro-31141.3]
oxazino [6.5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione or its addition salts with an acid or at a pharmaceutically acceptable base, and an antidepressant selected from fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, escitalopram, vilazodone, vortioxetine, venlafaxine duloxetine, desvenlafaxine, clomipramine, agomelatine or bupropion, combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
10. A particular embodiment relates to the compositions pharmaceutical containing the combination of 8-cyclopropyl-342- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-111- [1,3]
oxazino [6.5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione or its addition salts with an acid pharmaceutically acceptable, and an antidepressant in combination with one or many pharmaceutically acceptable excipients for their use in the treatment of.
mood disorders, especially major depressive disorder, depressions seasonal patterns, resistant forms of depression, bipolar disorders, cyclothymic disorder and dysthymic disorder, as well as obsessive-compulsive disorder, of the condition of stress post-traumatic stress disorder and anxiety disorders, particularly generalized anxiety, panic disorder, acute state of stress, and social anxiety disorders.
In the pharmaceutical compositions according to the invention, the mass fraction in active ingredients (mass of the active ingredients on the total mass of the composition) is between 5 and 50%.
Among the pharmaceutical compositions according to the invention, more especially those suitable for oral administration, parenteral and including intravenous, per or transeutaneous, nasal, rectal, perlingual, ocular, respiratory tract and more specifically simple or sugar-coated tablets.
tablets sublinguals, capsules, glossettes, capsules, lozenges, preparations injectables, aerosols, eye or nasal drops, suppositories, creams, - 10.-.
ointments, dermal gels, transdermal patches, powders in sachets, etc_ In addition to 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H-[1,31oxazino [6,5-gl [1,2,3-Bibenzotriazine-4,9-dione and the antidepressant compound, the compositions pharmaceutical compositions according to the invention contain one or more excipients or vehicles selected from diluents, lubricants, binders, disintegration, stabilizers, preservatives, absorbents, dyes, sweeteners, flavoring, etc.
By way of example and in a nonlimiting manner, mention may be made of:
- for diluents: lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, the cellulose, glycerin;
- for lubricants: silica, talc, stearic acid and its salts magnesium or calcium, polyethylene glycol;
- for binders: aluminum magnesium silicate, starch, gelatin, the tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and polyvinylpyrrolidone;
- for disintegrators: agar, alginic acid and its sodium salt, blends Effervescent.
The compounds of the combination may be administered simultaneously or sequentially. The preferred route of administration is orally, compositions corresponding pharmaceutical products may allow instantaneous release or deferred active ingredients. Moreover, the compounds of the association can be administered in the form of two separate pharmaceutical compositions, containing each one active ingredients, to the good in the form of a single composition pharmaceutical which active ingredients are mixed.
Preferred pharmaceutical compositions are tablets.
The appropriate dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of Directors the nature of the condition and any associated treatments .et ranges from 1 to 200 mg of 8-cyclopropyl-342- (3-fluorophenyl) ethyl-7,8-dihydro-31141,31oxazino [6,5-g]
[1,2,3-Bibenzotriazine-4,9-dione in equivalent basis per 24 hours, preferentially 5 to 150 mg per day, more preferably 5 to 100 mg per day and, still more more preferably 5 to 50 mg per day. The dose of the antidepressant will be equal or less than that used when administered alone. In the case of duloxetine, the dosage is between 10 and 120 mg per day. In the case of hupropion, Dosage is between 50 and 300 mg per day. In the case of escitalopram, the dosage is between 1 and 20 mg per day, more preferably from 10 to 20 mg per day. In the the case of venlafaxine, the dosage is between 10 and 375 mg per day.
In the case of sertraline, the dosage is between 10 and 200 mg per day, plus preferentially 50 to 200 mg daily. In the case of vortioxetine, the dosage is included between 1 and 40 mg daily. In the case of vilazodone® the dosage is between 1 and 80 mg day. In the case of tluoxetine, the dosage is between 1 and 80 mg per day more preferably 20 to 80 mg per day. In the case of desvenlafaxine, Dosage is between 1 and 100 mg per day. In the case of paroxetine, the dosage is between 1 and 100 mg per day. In the case of clomipramine, the dosage is between 5 and 250 mg per day. In the case of Pagomelatin, the dosage is between 1 and 75 mg per day. In the case of citalopram, the dosage is included between 10 and 100 mg per day, more preferably 20 to 40 mg per day.
In the case of paroxetine, the dosage is between 10 and 100 mg per day, plus preferably from 20 to 75 mg per day.

In the preferred embodiments of the invention, the association between the 8-cyclopropy1-342- (3-fluorophenyl) ethyl-7õ8.-dihydro-3H {1,31oxazino [6,5.-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9 dione and the antidepressant is administered at the following doses:
Composition 1 Composition 2 Composition 3 8-cyc1opropy1-342- (3-fluorophenyl) ethy1] -7,8-dihydro-3H41,3] oxazino 15 mg 50 mg 100 mg [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione [Antidepressant selected from:
eseitalopram, 10 mg 10 mg 10 mg Fluoxetinal 20 mg 20 mg 20 mg citalopram 20 mg 20 mg 20 inc-, was not narox - = - 20 mg 20 mc, 20 mg sertraline 50 mg 50 mg 50 mg . .

PHARMACOLOGICAL STUDY
EXAMPLE A: The burrowing of the balls in the NIVIRI mouse Preclinical studies have been conducted in a very empirical model.
sensitive to antidepressant treatments (Sanchez et al., Psychopharmacologl 1997, 1.29, 197-205;
Dekeyne, Therapy 2005, 60, 477-484; Nicolas et al. ETIR. J. Pharmacol. 2006 547, 106-115). These studies have demonstrated the potential of a combination of 8-cyclopropyl 342- (3-fluorophénypéthyli-7,8-dihydro-3H {1,3] oxazino [6,5-g]
[1,2,3] benzotriazi ne-4,9-dione with antidepressants in the treatment of depression and anxiety such as the major depressive disorder or resistant depression, or disorders generalized anxiety in patients inadequately treated by treatment antidepressants existing. The spontaneous burial of logs in the. mouse (ilfarbte Burying). is a anxious-depressive behavior considered relevant, including inhibition suggests a antidepressant and anxiolytic and / or anti-impulsive activity of a treatment (Dekeyne, Therapy. 2005; Sanchez et al, 1997; Nicolas et al. 2006). The. .8-cyclopropy1-342- (3-fluorophenyl) éthy11-7,8-dihydro-31-141,31oxazino [6,5-g] [1õ2,31benzotriazine-4,9-dione, the eitalopram and paroxetine were evaluated in this test alone after single administration intraperitoneal and coadministered with subaetal doses of 3 compounds and with active doses of eitalopram and paroxetine to study potential synergistic between these compounds.
The studies were conducted as follows:
Male mice of strain. NIVIRI, weighing 18-25 g on the day of the experiment, have been placed individually in Ma.erolon boxes (30.x18x19 cm) containing 5 cm sawdust Twenty-four cat eye glass beads were regularly distributed on sawdust at periphery of the box. The animals are treated intraperitoneally either by 8-Cyclopropyl-342- (3-fluarophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6õ5-g] [1,2,3]
benzotriazine-4,9-dione (3-10-30 mg / kg, ip) or by its vehicle (control, 0.9% NaCl and

2 % Tween 80), soit par les antidépresseurs .(citalopram et paroxétine à 1, 3 et 10 mg/kg, i.p.) ou par leurs véhicules. (contrôle, 0,9 % NaC1 et 0,9 % NaC1 et 2.'1./0 Tween 80 respectivement), soit par une coadministration de 8-cyclopropy1-3-[2-(3-fluorophénypéthy11-7,8-dihydro-3H-[1,3}oxazino[6,5-g][1,2,31benzotriazine-4,9-dione (30 mg/kg, i.p.) et de citalopram (1, 3 et 10 mg/kg, i.p.) ou par la coadministration de 8-cyclopropy1-3 - [2-(3-fluorophényl)éthyl].-7,8-dihydro-3H- [i] oxazino [6,.5-g] [1,2,311 benzotriazine-4,9-dione (30 mg/kg, i.p.) et de .paroxétine (1, 3 et 10 meg, ip,) 30 minutes avant de placer les .animaux dans la cage remplie de billes. Au terme de 30 minutes d'exploration libre, les animaux sont retirés de la boîte et le nombre de billes enfouies aux.
deux tiers est comptabilisé. Les résultats sont analysés par ANOVA puis par le test de Dunett.
Test d'enfouissement des billes chez la souris NAIRI avec le 8-gyclopropyl-3-12-Dilluoro ohénvItéthyLL-7,8-dihydro-31-111,31oxazino [6,5-g] [1,2,3Ibenzotriazine-4.9-dione seul Les résultats indiquent que, sur un range de doses (3, 10 et 30 mg/kg, i.p.), le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)ahy11-7,8-dihydro-3H-[1,3]oxazino[6,5-gl [1,2,3]
benzotriazine-4,9-dione ne modifie pas de façon significative l'enfouissement spontané des billes chez la souris NMRI (- 30 % (mais non significatif), -13 % et -17 %respectivement) (cf Figure 1).
Test d'enfouissement des billes chez la souris du citalopram seul ou en coadministration avec le 8-Giclopropy1-3-P-0-fluorophényl)éthyli-7,8-dihydro-3H-r1,3 7oxazino[6,5-g111,2,31benzotriazine49-dione Donné seul, le .citalopram réduit significativement le nombre de billes enfouies à partir de la dose de 10 mg/kg i.p. (-35 % de billes enfouies, p. < 0,01 vs. groupe contrôle); suggérant un effet antidépresseur (cf. Figure 2A).
La coadministration de 8-cyclopropy1-3-[2-(3-fluorophénylpétlryl]-7,8-dihydro-3H-[1,3]
oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione à dose subactive (30 mgikg, 4.) avec le citalopram à doses subactives (1 et 3 mg/kg, i.p.) et active (10 mg/kg, i.p.) inhibent significativement le comportement spontané d'enfouissement de billes chez la souris (-70 %, -76 % et -83 ci` de billes enfouies respectivement vs: -23 -10 .%
et -35 % de billes enfouies respectivement avec le citalopram seul), démontrant une potentialisation de l'effet dû à la coadministration du 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényOéthyli-7,8-dihydro-3H-[1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4.,9-dione et du citalopram (cf.
Figure .2B).
Test d'enfouissement des billes chez la souris de la paroxétine seule ou de la COCIClinfiliSfratiOil avec le 8-(yclo-t2_ropyt-3_L2-(3-jluorophényl)éthylli-7,8-dihvdro-3H-[L3j oxazinoi-6,5-W1,2,31benzotriazine-4,9-dione Donnée seule, la parnxétine réduit significativement le nombre de billes à
partir de la .dose de 3 mg/kg (-44 % et -62 % de billes enfouies aux doses de 3 et 10 mg/kg respectivement, p < 0,05 et p < 0,01 vs. groupe contrôle), suggérant un effet antidépresseur (cf. Figure 3A), La co adm inistrati on de 8-cyclopropy1-3 4243 -fluorophényl)éthyl] -7,8-di hydro-3 [1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione à dose subactive (30 mg/kg, i.p.) avec la paroxétine à dose subactive (1 mg/kg, .et. actives (3 et la mg/kg, i.p.) inhibent significativement le comportement spontané d.'enfouissement de billes chez la souris.
(-78. %, -88 % et -94 % de billes enfouies respectivement vs. -8 %, -44 % et -62 5'io de billes enfouies respectivement avec la paroxétine seule), démontrant une potentialisation de l'effet dû à la coadministration du 8-cyclopropy1-3-[2-(3-fluorophénypéthyl]-7,8-dihydro-3H-{1,311oxazino[6õ5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione et .de la paroxétine (cf. Figure 3 B ) L'ensemble de ces données démontre que l'association du 8-cyclopropy1-3-[2-(3-fluorophénypéthyli-7,8-dihydro31141,3]oxazino[6,5-g][1,2,3] benzotriazine-4,9-dione et.
d'un antidépresseur à doses subactives induit une potentialisation de l'effet antidépresseur et peut donc avoir, en particulier chez les patients insuffisamment pris en charge par les traitements antidépresseurs existants, un potentiel thérapeutique dans le traitement des troubles de l'humeur, en particulier le trouble dépressif majeur, les dépressions saisonnières, les dépressions résistantes, les troubles bipolaires, le trouble cyclothymique et le trouble dysthymique, ainsi que du trouble obsessionnel-compulsif, de l'état de stress post-traumatique et des troubles de l'anxiété, en particulier le trouble anxiété généralisée, le trouble panique, l'état de stress aigu et le trouble anxiété sociale.

EXEMPLE B: Test d'observation primaire d'ilrwin Les effets en terme de sécurité du 8-cyclopropy1-342-(3.-fluorophénypéthyl]-7,8-dihydro-311-[1,31oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione et du citalopram (sous forme d'un bromhydrate) administrés seuls ou en association, ont été étudiés en utilisant le test d'observation primaire d'invin ehez le rat Wistar (n = 6 individus par groupe). Les changements comportementaux, les symptômes physiologiques et neurotoxiques, la température rectale, ainsi que le diamètre de la pupille ont été enregistrés suivant une grille d'observation standardisée, dérivée de celle d' hwin.
Il a été observé que le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthyfj-7,8-dihydro-[1 ,3]oxazina[6,5-g][1,2,3jbenzotriazine-4,9-dione (de 10 à 100 mg/kg de base per os) et le citalopram (à 100 mg/kg de base per os) donnés seuls ou en coadministration en aiguë
n'induisaient aucun changement chez le rat suivant la grille d'observation standardisée.
A la dose de. 100 mg/kg de base per os, le citalopram administré seul n'induit pas d'effets notables sur le comportement de l'animal, exceptées une rougeur modérée apparaissant au niveau de la surface plantaire chez tous les animaux entre 3,5 et. 7,5 heures après .administration et une diminution, de température .entre 2 et 5,5 heures après administration en comparaison avec le groupe contrôle.
Aucune potentialisation des effets notables sous citalopram à 100 mg/kg mentionnés ci-dessus n'a été observée lorsque l'antidépresseur a été coadministré avec le 8-cyclopropyl-2% Tween 80) or antidepressants (citalopram and paroxetine 1, 3 and 10 mg / kg, ip) or by their vehicles. (control, 0.9% NaCl and 0.9% NaCl and 2.1.
Tween 80 respectively), or by coadministration of 8-cyclopropyl-3-- [2-(3-fluorophénypéthy11-7,8-dihydro-3H- [1,3} oxazino [6,5-g] [1,2,31benzotriazine-4,9-dione (30 mg / kg, ip) and citalopram (1, 3 and 10 mg / kg, ip) or by the coadministration of 8-Cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [i] oxazino [6,5];
g] [1,2,311 benzotriazine-4,9-dione (30 mg / kg, ip) and .paroxetine (1, 3 and 10 meg, ip,) 30 minutes before placing the animals in the cage filled with marbles. At the end of 30 minutes free exploration, the animals are removed from the box and the number of logs buried in.
two-thirds is accounted for. The results are analyzed by ANOVA and then by test of Poop.
Burrow burial test in NAIRI mice with 8-gyclopropyl-3-12-Dilluoro octyltinyl-7,8-dihydro-31-111,31oxazino [6,5-g] [1,2,3Ibenzotriazine-4.9-dione alone The results indicate that, over a range of doses (3, 10 and 30 mg / kg, ip), the 8-cyclopropy1-342- (3-fluorophenyl) ahy11-7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-gl [1,2,3]
benzotriazine-4,9-dione does not significantly alter burial spontaneous NMRI mouse beads (-30% (but not significant), -13% and -17 %respectively) (see Figure 1).
Burrow burial test in mice of citalopram alone or in coadministration with 8-Cyclopropyl-3-P-O-fluorophenyl) ethyl-7,8-dihydro-3H-r1,3 7oxazino [6,5-g111,2,31benzotriazine49-dion Given alone, the citalopram significantly reduces the number of beads buried from the dose of 10 mg / kg ip (-35% buried beads, p <0.01 vs. group control); suggesting an antidepressant effect (see Figure 2A).
Co-administration of 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenylpermyl) -7,8-dihydro-3H- [1,3]
oxazino [6.5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione at a subactive dose (30 mg / g, 4.) with the citalopram in subacute doses (1 and 3 mg / kg, ip) and active (10 mg / kg, ip) inhibit significantly the spontaneous behavior of burying logs in the mouse (-70%, -76% and -83 ci` respectively buried balls vs: -23 -10.%
and -35%

buried beads respectively with citalopram alone), demonstrating a potentiation of the effect of coadministration of 8-cyclopropyl-342- (3-fluorophenyl) ethyl-7,8-dihydro 3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione and citalopram (cf.
Figure .2B).
Burrow burrowing test in mice of paroxetine alone or the COCIClinfiltration with 8- (2-hydroxy-3-yl) - (3-fluorophenyl) ethyllithium 7,8-dihydro-3H [L3j oxazinoi-6,5-W1,2,31benzotriazine-4,9-dione Given alone, parnxetine significantly reduces the number of from the .dose 3 mg / kg (-44% and -62% of beads buried at doses of 3 and 10 mg / kg respectively, p <0.05 and p <0.01 vs. control group), suggesting an antidepressant effect (see Figure 3A), 8-cyclopropyl-4243-fluorophenyl) ethyl] -7,8-diol administrate hydro-3 [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione at a subactive dose (30 mg / kg, ip) with the paroxetine at a subactive dose (1 mg / kg, .and. active (3 and mg / kg, ip) inhibit significantly the spontaneous behavior of burrowing logs in the mouse.
(-78%, -88% and -94% buried beads respectively vs. -8%, -44% and -62 5'io balls buried respectively with paroxetine alone), demonstrating a potentiation of the effect due to the coadministration of 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenypethyl) -7,8-dihydro 3H- {1,311oxazino [6õ5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione and paroxetine (see Figure 3 B) All of these data demonstrate that the combination of 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenylethyl-7,8-dihydro-3,141,3,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione and.
an antidepressant with subactive doses induces potentiation of the effect antidepressant and may therefore have, especially in patients inadequately taken in charge by the existing antidepressant treatments, a therapeutic potential in the treatment of mood disorders, especially major depressive disorder, depressions seasonal, resistant depressions, bipolar disorder, the disorder cyclothymic and dysthymic disorder, as well as obsessive-compulsive disorder, of the condition of stress post-traumatic stress disorder and anxiety disorders, particularly generalized anxiety, panic disorder, acute stress disorder and social anxiety disorder.

EXAMPLE B: Ilrwin primary observation test The safety effects of 8-cyclopropyl-342- (3-fluorophenypethyl) -7,8-dihydro 311- [1,31oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione and citalopram (in form of a hydrobromide) administered alone or in combination, were studied using the test of primary observation of invin ehez Wistar rat (n = 6 individuals per group). The behavioral changes, physiological and neurotoxic symptoms, rectal temperature, as well as the diameter of the pupil were recorded following a grid standardized observation, derived from that of hwin.
It has been observed that 8-cyclopropyl-342- (3-fluorophenyl) ethyl-7,8-dihydro-[1, 3] oxazina [6.5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione (from 10 to 100 mg / kg of base per os) and the citalopram (100 mg / kg oral basis) given alone or in coadministration with acute did not induce any change in the rat following the observation grid standardized.
At the dose of. 100 mg / kg oral basis, citalopram alone does not induce no effects noticeable on the behavior of the animal, except moderate redness appearing at level of the plantar surface in all animals between 3.5 and. 7.5 hours after .administration and a decrease in temperature between 2 and 5.5 hours after administration in comparison with the control group.
No potentiation of significant effects under citalopram at 100 mg / kg mentioned above above was observed when the antidepressant was coadministered with the 8-cyclopropyl-

3 42-(3-fluorophényl)éthyrj-7,8-dihydro-3H41 ,31oxa.zino[6,5-g]
[1,2,3]benzotriazine-4,9-dione (de 10. à 100 mg/kg de base per os). De plus, cette bonne tolérance de l'association des deux produits a été observée malgré une légère augmentation de l'exposition chez les animaux traités par citalopram, d'après les analyses pharmaeocinétiques.
En conclusion, les résultats présentés ci-dessus mettent en évidence un bon profil de sécurité de la combinaison. du 8-cyclopropyl-342-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-3H-[1,3]oxmino[6,5-g][1,2,31benzotriazine-4,9-dione (à 10 et 100 mg/kg de base per os) avec le citalopram (à 100 mg/kg de base per s').

=
EXEMPLE C: Etude clinique Une étude clinique de Phase II (vs. placebo) est réalisée pour évaluer l'efficacité (en utilisant l'échelle de dépression de Hamilton) et la tolérance du 8-cyclopropyl-342-(3-fluorophényi)eth)11-7,8-dihydro-311-[1,3]oxazino[6,5-g] [1,2,31benzotriazine-42- (3-fluorophenyl) ethyl-7,8-dihydro-3H41, 31oxazolin [6.5-g]
[1,2,3] benzotriazine-4,9 dione (from 10 to 100 mg / kg oral basis). In addition, this good tolerance of the association of both products was observed despite a slight increase in exposure in animals treated with citalopram, according to pharmacokinetic analyzes.
In conclusion, the results presented above highlight a good profile of safety of the suit. 8-cyclopropyl-342- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H
[1,3] oxmino [6,5-g] [1,2,31benzotriazine-4,9-dione (at 10 and 100 mg / kg base per os) with citalopram (at 100 mg / kg base per second).

=
EXAMPLE C Clinical Study A Phase II clinical study (vs. placebo) is performed to evaluate effectiveness (in using the Hamilton Depression Scale) and the tolerance of 8-cyclopropyl-342- (3-fluorophenyl) eth) 11-7,8-dihydro-311- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,31benzotriazine-

4,9-dione administré aux doses de 15 et 50 mg par jour,. en association avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (fluoxétine, citalopram ou paroxétine à la dose de 20 mg par jour ou plus ; escitalopram à la dose de 10 mg par jour ou plus. ; ou sertraline à la dose de 50 mg par Jour ou plus) chez 400 patients souffrant de troubles dépressifs majeurs et ayant eu une réponse inadéquate au traitement par l'inhibiteur sélectif de la recapture de- la sérotonine en cours. Cette étude est divisée en trois parties comprenant :
- une période de sélection de 3 à 14 jours au cours de laquelle le patient continue le traitement par l'inhibiteur sélectif de la reea.pture de la sérotonine en cours ;
- une période de traitement en double aveugle de 8 semaines au cours de laquelle le patient est traité par l'inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine en cours .associé, soit à un placebo, soit au 8-cyclopropy1-312-(3-fluorophénypéthyl]-7,8-dihydro-31111,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione administre à la dose de 15 ou de 50 mg par jour ; et - une période d'observation de 2 semaines après arrêt du 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthy11-7,8-dihydro-3H-[1,3]oxazino[6,.5-g][1,2,31'benzotriazine-4,9-dione au cours de laquelle le patient continue le traitement par l'inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine.

WO 2016/151264,9-dione administered at doses of 15 and 50 mg daily. in association with a selective inhibitor recapture of serotonin (fluoxetine, citalopram or paroxetine 20 mg per day or more; escitalopram at a dose of 10 mg daily or more. ; or sertraline at the dose of 50 mg per day or more) in 400 patients with depressive disorders major and having had an inadequate response to treatment with the selective inhibitor of recapture of serotonin in progress. This study is divided into three parts including:
- a selection period of 3 to 14 days during which the patient continue on treatment with the selective serotonin reuptake inhibitor.
Classes ;
- a period of double-blind treatment of 8 weeks during which the patient is treated with the selective serotonin reuptake inhibitor In progress combined with either placebo or 8-cyclopropyl-1,312- (3-fluorophenypethyl) -7,8 dihydro-31111,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione administers the dose 15 or 50 mg daily; and - a 2-week observation period after stopping 8-cyclopropyl-342- (3-fluorophenyl) éthy11-7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6 .5 g] [1,2,31'benzotriazine-4,9-dione during which the patient continues treatment with the inhibitor selective recapture of serotonin.

WO 2016/15126

5 PCT/FR2016/050681 EXEMPLE D: Composition pharmaceutique Les formules pour la préparation de comprimés dosés entre 1 et 200 mg de 8-eyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthy11-7,8-dihydro-3H-[1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione en équivalent base par 24 heures,. préférentiellement 5 à 150 mg par jour, plus préférentiellement de 5 à 100 mg par jour et, encore plus préférentiellement de. 5 à 50 mg par jour,. comprennent une dose posologique en antidépresseur selon l'invention ; des liants tels que l'amidon de maïs, la maltodextrine, le glycolate d'amidon sodique ;
des lubrifiants tels que la silice colloïdale, le stéarate de magnésium ; des diluants tels que le lactose monohydrate.
A titre d'exemple, la formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 15 mg en 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthy11-7,8-dihydro-31/41,31oxazino[6,5-g-1[1,2,31 benzotriazine-4,9-dione et 10 mg en escitalopram est la suivante :
8.-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthy 11 -7,8-dihydro-3H-11 ,31 oxazina[6,5-g] [1,2,31 benzotriazine-4,9-dione = : . . .=
15 g ....................... .escitalopram . = . . . . . . . . . .
. . . . . .. . = .. = . . 10 g Amidon de maïs ..............................................................
20. cY
Maitodextrine . . . = = .== = = === . =
= = . ..= . . õ . .7,5 g Silice colloïdale = : . . . =
0,2 g Glycolate d'amidon sodique . . . .. 1. . . . =
= 3 ......................................................................
Stéarate de magnésium 1 g Lactose monohydra te . . .
43,3 g 5 PCT / FR2016 / 050681 EXAMPLE D Pharmaceutical Composition Formulas for the preparation of tablets dosed between 1 and 200 mg of 8-eyclopropy1-342- (3-fluorophenyl) éthy11-7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9 dione in equivalent basis per 24 hours ,. preferably 5 to 150 mg per day, plus preferably from 5 to 100 mg per day and, even more preferentially of. 5 to 50 mg per day,. include a dosage of antidepressant according to the invention; binders such as corn starch, maltodextrin, sodium starch glycolate;
lubricants such as colloidal silica, magnesium stearate; diluents such that lactose monohydrate.
By way of example, the preparation formula for 1000 tablets dosed at 15 mg 8-cyclopropyl-342- (3-fluorophenyl) ethyl-7,8-dihydro-31 / 41,31 oxazino [6,5-g]
1 [1,2,31 benzotriazine-4,9-dione and 10 mg in escitalopram is as follows:
8-cyclopropyl-342- (3-fluorophenyl) ethyl-7,8-dihydro-3H-11,31 oxazina [6.5-g] [1,2,31 benzotriazine-4,9-dione =. . . =
15 g ....................... .escitalopram. =. . . . . . . . . .
. . . . . .. = .. =. . 10 g Corn starch ............................................... ...............
20. cY
Maitodextrin. . . = =. == = = ===. =
= =. .. =. . õ. .7,5 g Colloidal silica =:. . . =
0.2 g Sodium starch glycolate . . .. 1.. . . =
= 3 .................................................. ....................
Magnesium stearate 1 g Lactose monohydrate. . .
43.3 g

Claims (15)

REVENDICATIONS - 19 - 1. Association entre le 8-cyclopropyl-342-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-3H-[1,3]
oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione de formule (I) :
ou un de ses sels d'addition à un acide .ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et un antidépresseur. 1. Association between 8-cyclopropyl-342- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3]
oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione of formula (I):
or an addition salt thereof to an acid or a pharmaceutically acceptable base acceptable, and an antidepressant. 2. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le 8-cyclopropyl-3-[2-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-3H-[1 ,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione est utilisé sous la forme de base. 2. Association according to claim 1 characterized in that the 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione is used in the basic form. 3. Association selon la revendication 1 on 2 caractérisée en ce que l'antidépresseur est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, un antidépresseur tricyclique, un inhibiteur sélectif de la recapture des catécholamines, un agoniste mélatoninergique et antagoniste 5-HT2c, ou un agent thymorégulateur. 3. Association according to claim 1 or 2 characterized in that the antidepressant is a selective serotonin reuptake inhibitor, an inhibitor of recapture of the serotonin and norepinephrine, a tricyclic antidepressant, a selective inhibitor recapture of catecholamines, a melatoninergic agonist and antagonist 5-HT2c, or a mood stabilizer. 4. Association selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que l'antidépresseur est un inhibiteur sélectif .de la recapture de la sérotonine. 4. Association according to claim 1 or 2 characterized in that the antidepressant is a selective inhibitor of serotonin reuptake. 5. Association selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que l'antidépresseur est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. 5. Association according to claim 1 or 2 characterized in that the antidepressant is a serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor. 6. Association selon la revendication 3 caractérisée en ce que l'antidépresseur est flumétine, paroxétinc, sertraline, citalopram, escitalopram, vilazodone, vortioxétine, venlafaxine, duloxétine, desvenlafaxine, clomipramine, agomélatine ou bupropion. 6. Association according to claim 3 characterized in that the antidepressant is flumetine, paroxetinc, sertraline, citalopram, escitalopram, vilazodone, vortioxetine, venlafaxine, duloxetine, desvenlafaxine, clomipramine, agomelatine or bupropion. 7. Association selon la revendication 6 caractérisée en ce que l'antidépresseur est fluoxétine, paroxétine, sertraline, citalopram ou eseitalopram. 7. Association according to claim 6 characterized in that the antidepressant is fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram or eseitalopram. 8. _Association selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que le 8-cyclopropyl-3-[2-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-3H-[1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]
benzotriazine-4,9-dione est administré à la dose journalière comprise entre 1 et 200 mg en équivalent base. 8. _Association according to one of claims 1 to 7 characterized in that the 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3]
benzotriazine-4,9-dione is administered at a daily dose of between 1 and 200 mg in base equivalent. 9. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif le 8-cyclopropyl-3-[2-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-3H-[1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, en association avec un antidépresseur selon l'une des revendications 1 à 8 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement .acceptables. 9. Pharmaceutical composition containing 8-cyclopropyl as the active ingredient 3- [2-(3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione, or an acid or base addition salt thereof pharmaceutically acceptable, in combination with an antidepressant according to one of the Claims 1 to 8 in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients .acceptables. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 pour son utilisation dans le traitement des troubles de l'humeur, des troubles de l'anxiété, du trouble obsessionnel-compulsif et de l'état de stress post-traumatique. 10. Pharmaceutical composition according to claim 9 for its use in the treatment of mood disorders, anxiety disorders, disorders obsessive-compulsive and post-traumatic stress disorder. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 pour son utilisation dans le traitement du trouble dépressif majeur, des dépressions saisonnières, des dépressions résistantes, des troubles bipolaires, des troubles cyclothymiques, des troubles dysthymiques, du trouble anxiété généralisée, du trouble panique, de l'état de stress aigu, du trouble anxiété sociale, du trouble obsessionnel-compulsif et de l'état de stress post-traumatique. 11. Pharmaceutical composition according to claim 10 for its use in the treatment of major depressive disorder, seasonal depression, depressions resistant, bipolar disorders, cyclothymic disorders, unrest dysthymic disorders, generalized anxiety disorder, panic disorder, stress acute, social anxiety disorder, obsessive-compulsive disorder and the state of post-traumatic stress. 12. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 8 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des troubles de l'humeur, des troubles de l'anxiété, du trouble obsessionnel-compulsif et de l'état de stress post-traumatique. 12. Use of an association according to one of claims 1 to 8 for the manufacturing a drug for the treatment of mood disorders, disorders of anxiety, obsessive-compulsive disorder and post-traumatic stress disorder.
traumatic. 13. Utilisation d'une association selon la revendication 12 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du trouble dépressif majeur, des dépressions saisonnières, des dépressions résistantes, des troubles bipolaires, des troubles cyclothymiques, des troubles dysthymiques, du trouble anxiété généralisée, du trouble panique, de l'état de stress aigu, du trouble anxiété sociale, du trouble obsessionnel-compulsif et de l'état de stress post-traumatique. 13. Use of an association according to claim 12 for the manufacture of a drug for the treatment of major depressive disorder, depressions seasonal patterns, resistant depressions, bipolar disorders, unrest cyclothymic disorders, dysthymic disorders, generalized anxiety disorder, trouble panic, acute stress disorder, social anxiety disorder, disorder obsessive-compulsive and post-traumatic stress disorder. 14. Association selon l'une des revendications. 1 à 8 pour son utilisation dans le traitement des troubles de l'humeur, des troubles de l'anxiété, du trouble obsessionnel-compulsif et de l'état de stress post-traumatique. 14. Association according to one of the claims. 1 to 8 for its use in the treatment mood disorders, anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder, compulsive and the state of post-traumatic stress. 15. Association selon la revendication 14 pour son utilisation dans le traitement du trouble dépressif majeur, des dépressions saisonnières, des dépressions résistantes, des troubles bipolaires, des troubles cyclothymiques, des troubles dysthymiques, du trouble anxiété généralisée, du trouble panique; de l'état de stress aigu, du trouble anxiété sociale, du trouble obsessionnel-compulsif et de l'état de stress post-traumatique. 15. Association according to claim 14 for its use in the treatment of the disorder major depressive, seasonal depression, resistant depressions, of the bipolar disorders, cyclothymic disorders, dysthymic disorders, of generalized anxiety disorder, panic disorder; the state of acute stress, trouble social anxiety, obsessive-compulsive disorder and post-traumatic stress disorder.

traumatic.
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