EP3273996A1 - Novel combination of 8-cyclopropyl-3-[2-(3-fluorophenyl)ethyl]-7,8-dihydro-3h-[1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione with an antidepressant, and the pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

Novel combination of 8-cyclopropyl-3-[2-(3-fluorophenyl)ethyl]-7,8-dihydro-3h-[1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione with an antidepressant, and the pharmaceutical compositions containing same

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EP3273996A1
EP3273996A1 EP16718421.7A EP16718421A EP3273996A1 EP 3273996 A1 EP3273996 A1 EP 3273996A1 EP 16718421 A EP16718421 A EP 16718421A EP 3273996 A1 EP3273996 A1 EP 3273996A1
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EP
European Patent Office
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disorder
antidepressant
dione
disorders
fluorophenyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP16718421.7A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Sylvie BRETIN
Laurence Danober
Pierre Lestage
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Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
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Filing date
Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to a novel combination of 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) e
  • compositions useful in the treatment of mood disorders, anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder, compulsive and post-traumatic stress disorder are useful in the treatment of mood disorders, anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder, compulsive and post-traumatic stress disorder.
  • the present invention relates to the combination of 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydroxybenzyl
  • depression and bipolar disorder affect approximately 460 million people worldwide (Source: WHO, Mediaeenter Fact Sheet No. 396, October 2014).
  • the Global Survey of Mental Health conducted in 17 countries by the WHO showed that about 5% of the population reported a depressive episode in 2012.
  • DALYs: disability adjusted life Years
  • Depressive disorders are the leading cause of DALYS due to mental disorders and substance dependence (40.5%) followed by anxiety disorders (14.6%) (Whiteford et al., Lcmcet 2013, 382, 1575-3586).
  • Major depressive disorder is a high-prevalence disease, affecting nearly 17.2 million adult patients in 2014 in the United States.
  • BDNF was effective in animal models predictive of antidepressant activity (Siuciak et al., Pharmacol Biockem, Behav 1997, 56, 131-7, Shirayama et al, J Neurosci, 2002, 22). , 3251-61).
  • AMPA modulators increase the expression of neurotrophins such as BDNF in many models of preclinical depression in vitro and in vivo (Lauterborn et al., J. Neurosci 2000, 20, 8-21). Legutko et al., Neuropharmacology 2001, 40, 101-27, Maekowiak et al Neuropharmacology 2002, 43, 1-10).
  • the therapeutic alternative recommended by the Guidelines is either to change the antidepressant, or to add a second antidepressant with a different mechanism of action, or to associate u other treatment such as an antipsychotic.
  • a withdrawal syndrome was frequently observed the week after stopping the previous antidepressant treatment.
  • the psychic symptoms are the most frequently reported (Dominguez et al., Pharmacotherapy 1995, 15, 778-780, Fava et al., J. Psychiairy 1997, 154, 1760-1762, Judge et al, Clin Clin Psychopharmacol 2002, 17, 21 7-225).
  • the present invention has shown that the effects of current antidepressants are potentiated by those of 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] ] oxazino [6,5-g] [2,3] benzotriazine-4,9-dione or its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • the coadministration of these two classes of compounds could improve the depressive state of patients compared to the simple administration of an antidepressant without increasing the deleterious effects associated with the initial treatment (in particular, gastrointestinal disorders, sexual dysfunction, weight gain, cardiovascular problems and drug dependence).
  • therapeutic doses of antidepressants lower than those conventionally used in mono-administration therefore become possible, with antidepressant performance equivalent or even higher and less deleterious effects.
  • these effects make it possible to envisage also the use of the associations between 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-d or one of its addition salts, and a antidepressant for the treatment of mood disorders, anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder and post-traumatic stress disorder for patients with an inadequate response to initial treatment.
  • the mood disorders according to the invention include depressive disorders, in particular major depressive disorder, seasonal depressions and resistant depressions, bipolar disorders, cyclothymic disorder and dysthymic disorder.
  • Anxiety disorders according to the invention include, generalized anxiety disorder, panic disorder, acute state of stress, and anxiety, social disorder.
  • Major depressive disorder resistant depression, generalized anxiety disorder and obsessive-compulsive disorder are particularly targeted.
  • Major depressive disorder is particularly preferred.
  • the present invention relates to combinations of 8-cycloilopropyl-3- [2-fluorophenyl]
  • 8-cyclopiOpyl-3- [2- (3 "fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3 H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione is used in the basic form within the scope of the invention.
  • antidepressants preference will be chosen from: selective serotonin reuptake inhibitors such as fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, escitaiopram, indalpine, zimelidine, dapoxetine, vortioxetine, vilazodone or fluvoxamine;
  • selective serotonin reuptake inhibitors such as fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, escitaiopram, indalpine, zimelidine, dapoxetine, vortioxetine, vilazodone or fluvoxamine
  • serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors such as venlafaxine, milnacipran, duloxetine, nefazodone or desvenlafaxine;
  • tricyclic antidepressants such as amitriptyline, amoxapine, cloripramine, dosuiepine, doxepin, imipramine, maprotiline, opipramol. quinupramine or trimipramine;
  • Thymoregulatory agents used in the treatment of depression such as lithium.
  • a preferred embodiment is the association between '8-cyclopropyl-3- [2- (3- fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydr ⁇ or one of its addition salts, and a selective inhibitor of recapture of serotonin.
  • a preferred embodiment is the combination of 8-cyclo-1-opropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) hexyl] -7,8-dihydro-3 / 7- [1,3] oxazino [6.5]. -] 2.3 l 5 ⁇ or one of its addition salt thereof and a serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor.
  • fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, escitaiopram, vilazodone or vortioxetine will preferably be chosen.
  • serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors veniafaxiae should first be selected. duloxetine or desvenlafaxine.
  • tricyclic antidepressants preference will be given to clomipramine.
  • bupropion is a - / -
  • desvenlafaxine, clomipramine, agomelatine or bupropion is used in the treatment of mood disorders, particularly major depressive disorder, seasonal depression, resistant depression, bipolar disorder, cyclothymic disorder and dysthymic disorder, as well as obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder and anxiety disorders, particularly generalized anxiety disorder, panic disorder, acute stress disorder and social anxiety disorder.
  • a preferred embodiment is the combination of 8-cyc lopropyl-3 - [2- (3 - 'fluorophenyl) étîiyI] -7,8-dihydro-3H- [I, 3] oxazino [6,5-] [1, 2] benzotizin-4,9-dione, or an addition salt thereof, and an antidepressant selected from fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram or escitalopram,
  • a preferred embodiment is the combination of 8-cyciopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydi-3H- [1,3] or an addition salt thereof. , and fluoxetine.
  • a preferred embodiment is the combination of 8-cyeloprop I-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydri or an addition salt thereof and paroxetine.
  • a preferred embodiment is the combination of S-cyciopropyl-3- 2- (3-fluoro-phenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3 or one of its addition salts, and sertraline.
  • a preferred embodiment is the combination of 8-cyciopropyl ⁇ 3- [2- (3- fluorophenyl) ethyl] -7,8 "dihydro-3H- [3 s 3] oxazino [ ' ⁇ 6.5 g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dkme, or one of its addition salts, and citaiopram.
  • a preferred embodiment is the combination of 8-eyclopropyl-3- [2- (3-
  • the invention also relates to the use of the combination between 8 ⁇ cyclopropyl-3 ⁇ [2 ⁇ (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dmhydro-3H- [1,3] oxaa ⁇ or its salts.
  • a pharmaceutically acceptable acid or base for obtaining pharmaceutical compositions for the treatment of mood disorders, in particular major depressive disorder, seasonal depressions, resistant depressions, disorders bipolar disorder, cyclothymic disorder and dysthymic disorder, as well as obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder and anxiety disorders, in particular generalized anxiety disorder, panic disorder, acute stress and social anxiety disorder.
  • the invention relates to the use of the combination of 8-cycopoly> pyI-3- [2- (3-fluorophenyl)]
  • an antidepressant selected from fluoxetine, paroxetme, sertraline, citiopram, escitalopram, vilazodone, vortioxetine, venlafaxine, cluloxetine
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing the combination of 8-cyclopropyl-3 - [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6.5].
  • -g] [l 5 2,3] benzotriazine-4,9-dione or its addition salts with an acid or base pharmaceutically acceptable, and an antidepressant in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions comprising the association between the 8-cyciopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) étliyl] -7 8 5-dihydro-3H-l, 3] oxazino [6,5 ⁇ g] [1,2,3] beryllotazine-4,9-dione or its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, and an antidepressant selected from fiuoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, escitaioprarn , vilazodone, vortioxetine, venlafaxine, duloxetine, desvenlafaxine, clomipramine, agomelatine or bupropion, in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients,
  • a particular embodiment relates to the pharmaceutical compositions containing the combination of 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H - [L3] oxazino [6, 5-g] [ 15 2,3] benzotriazine-4,9-dione or its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, and an antidepressant in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients for their use in the treatment of disorders Mood, particularly major depressive disorder, seasonal depression, resistant depression, bipolar disorder, cyclothymic disorder and dysthymic disorder, as well as obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder and anxiety disorders, in particular generalized anxiety disorder, panic disorder, acute stress disorder, and social anxiety disorders.
  • disorders Mood particularly major depressive disorder, seasonal depression, resistant depression, bipolar disorder, cyclothymic disorder and dysthymic disorder, as well as obsessive-compulsive disorder
  • the mass fraction of active principles is between 5 and 50%.
  • compositions according to the invention those which are suitable for oral, parenteral and especially intravenous, per or transcutaneous, nasal, rectal, perlingual, ocular and respiratory administration, and more specifically simple or sugar-coated tablets, are particularly suitable.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention contain one or more excipients or carriers selected from diluents, lubricants, binders, disintegrators, stabilizers, preservatives, absorbents, colourants , sweeteners, flavorings, etc.
  • lactose lactose, dextrose, suerose, mannitol, sorbitol. cellulose, glycerine;
  • binders aluminum magnesium silicate, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and polyvinylpyrrolidone;
  • the compounds of the combination can be administered simultaneously or sequentially.
  • the preferred route of administration is the oral route.
  • the corresponding pharmaceutical compositions may allow the instantaneous or delayed release of the active ingredients.
  • the compounds of the combination may be administered in the form of two separate pharmaceutical compositions, each containing one of the active ingredients, or in the form of a single pharmaceutical composition, in which the active ingredients are mixed.
  • Preferred pharmaceutical compositions are tablets.
  • the appropriate dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the condition and any associated treatments and ranges from 1 to 200 mg of 8-cyciopropyl-3- [2- (3-fluoro-phenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine -4.9-dione in equivalent base per 24 hours, preferably 5 to 150 mg per day, more preferably 5 to 100 mg per day and even more preferably 5 to 50 mg per day.
  • the dose of the antidepressant will be equal to or lower than that used when administered alone.
  • the dosage is between 10 and 120 mg per day. In the case of bupropion, the dosage is between 50 and 300 mg per day. In the case of escitatopram, the dosage is between 1 and 20 mg per day, more preferably from 10 to 20 mg per day. In the case of venlafaxine, the dosage is between 10 and 375 mg per day. In the case of sertraline, the dosage is between 10 and 200 mg per day, more preferably 50 to 200 mg per day. In case of vortioxetine, the dosage is between 1 and 40 mg per day. In the case of vilazodone, the dosage is between 1 and 80 mg per day.
  • the dosage is between 1 and 80 mg per day, more preferably 20 to 80 mg per day. In the case of desvenlaiaxin, the dosage is between 1 and 100 mg per day. In the case of paroxetine, the dosage is between 1 and. 100 mg a day. In the case of ciomipramine, the dosage is between 5 and 250 mg per day. In the case of agomelatin, the dosage is between 1 and 75 mg per day. In the case of citalopram, the dosage is between 1 and 100 mg per day, more preferably 20 to 40 mg per day. In the case of paroxetine, the dosage is between 10 and 100 mg per day, more preferably 20 to 75 mg per day.
  • the association between 8-cyclo-opropy-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6] , 5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione and the antidepressant is administered at the following doses:
  • composition 1 Composition 2 Composition 3
  • Antidepressant selected from:
  • mice Male NMRI strain mice, weighing 18-25 g on the day of the experiment, were individually placed in Macrolon dishes (30 x 18 x 19 cm) containing 5 cm of sawdust. Twenty-four glass beads "ml of cat” were evenly distributed on sawdust at the periphery of the box. The animals are treated intraperitoneally either with 8-cyclop.TOpyl-3- [2- (3-fluorophenamine)
  • Benzouiazine-4,9-dione (3-10-30 mg kg, ip) or by its vehicle (control, 0.9% NaCl and 2% Tween 80), or by antidepressants (citaiopram and paroxetine at 1, 3 and 10 mg / kg, ip) or by their vehicles (control, 0.9% NaCl and 0.9% NaCl and 2% Tween 80 respectively), or by coadministration of 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [l, ⁇
  • paroxetine significantly reduces the number of beads from the dose of 3 mg / kg (-44% and -62% of beads buried at doses of 3 and 10 mg / kg respectively, p ⁇ 0.05 and p ⁇ 0.01 vs. control group), suggesting an antidepressant effect (see Figure 3 A).
  • antidepressant and may have, especially in patients inadequately supported by existing antidepressant treatments, a therapeutic potential in the treatment of mood disorders, in particular major depressive disorder, seasonal depression, resistant depression, bipolar disorder, cyclothymic disorder and dysthymic disorder, as well as obsessive-compulsive disorder of post-traumatic stress disorder and anxiety disorders, particularly generalized anxiety disorder, panic disorder, acute stress and social anxiety disorder.
  • EXAMPLE B Invin's Primary Observation Test
  • citalopram administered alone did not induce any significant effects on the behavior of animai, except moderate redness at the plantar surface in all animals between 3.5 and 7.5 hours after administration and a decrease in temperature between 2 and 5.5 hours after administration in comparison with the control group.
  • dione in base equivalent per 24 hours preferably 5 to 150 mg per day, more preferably 5 to 100 mg per day and even more preferably 5 to 50 mg per day, comprise a dosage dose of antidepressant according to the invention; binders such as corn starch, maltodextrin, sodium starch glycolate; lubricants such as colloidal silica, magnesium stearate; diluents such as lactose monohydrate.
  • the preparation formula for 1000 tablets dosed at 1.5 mg in 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [ 6.5 ⁇ ] [1, 2,3] benzotriazine-4,9-dione and 10 ' mg in escitalopram is as follows:
  • Glycol has sodium starch. 3

Abstract

The invention relates to a combination of 8-cyclopropyl-3-[2-(3-fluorophenyl)ethyl]-7,8-dihydro-3H-[1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione, of the following formula [I], or one of the acid addition salts or pharmaceutically acceptable base addition salts thereof, with an antidepressant. The invention is of use in drugs.

Description

NOUVELLE ASSOCIATION ENTRE LE  NEW ASSOCIATION BETWEEN THE
8-CYCLOPROPYL-3-[2-(3-FLtJOROPHENYL)ETHYL]-758-DlTTYDRO~3H- [1 ,3]OXAZINO[6,5-g][I,2; ]BE ZOTRlAZINE-4,9-DIONE ET UN ANTIDEPRESSEUR ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LA CONTIENNENT 8-cyclopropyl-3- [2- (3-FLtJOROPHENYL) ETHYL] -7-DlTTYDRO 5 8 ~ 3H- [1, 3] oxazino [6,5-g] [I, 2; ] BE ZOTRlAZINE-4,9-DIONE AND AN ANTIDEPRESSANT AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IT
La présente invention concerne une nouvelle association entre le 8-cyclopropyl- 3-[2-(3-fluorophényl)é^  The present invention relates to a novel combination of 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) e
dione de formule (I)  dione of formula (I)
ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et un antidépresseur pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement de troubles de l'humeur, des troubles de l'anxiété, du trouble obsessionnel-compulsif et de l'état de stress post-traumatique. or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid or base, and an antidepressant for obtaining pharmaceutical compositions useful in the treatment of mood disorders, anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder, compulsive and post-traumatic stress disorder.
Le 8-cyclopropyl-3-[2-(3-fluorop ényl)^ 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluoropenyl)]
ben/.otriazine-4.9-dione est un modulateur allostérique positif des récepteurs glutamatcrgiques AMP A. (« r-ammo-3-hydroxy-5-methyl-4-rsoxa∑ole-propionic acid ») décrit dans la demande de brevet WO 2008/085506. Plus précisément, le composé de formule (I) possède des propriétés procognitives, améliore la plasticité synaptique et démontre des propriétés neuroprotectrices, lui conférant une activité intéressante dans le traitement des désordres du système nerveu central. ben / .otriazine-4.9-dione is a positive allosteric modulator of AMPA glutamate receptors A. ("r-ammo-3-hydroxy-5-methyl-4-roxaole-propionic acid") described in patent application WO 2008/085506. More specifically, the compound of formula (I) has procognitive properties, improves synaptic plasticity and demonstrates neuroprotective properties, giving it an interesting activity in the treatment of disorders of the central nervous system.
La présente invention concerne l'association entre le 8-cyclopropyl- 3-[2-(3-fîuoraphényl)éthyl]-7,8~dihyd The present invention relates to the combination of 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydroxybenzyl
dione de formule (I) ou ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et un antidépresseur, ainsi que ses propriétés intéressantes pour le traitement des troubles de l'humeur, en particulie le trouble dépressif majeur, les dépressions saisonnières, les dépressions résistantes, les troubles bipolaires, le trouble cyclothymique et le trouble dysthymique, ainsi que du trouble obsessionnel-compulsif, de l'état de stress post-traumatique et des troubles de l'anxiété, en particulier le trouble anxiété généralisée, le trouble panique, l'état de stress aigu et le trouble d'anxiété sociale (phobie sociale). _ ? _ dione of formula (I) or its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, and an antidepressant, as well as its interesting properties for the treatment of mood disorders, in particular major depressive disorder, depressions seasonal, resistant depression, bipolar disorder, cyclothymic disorder and dysthymic disorder, as well as obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder and anxiety disorders, in particular generalized anxiety disorder, panic disorder, acute stress disorder and social anxiety disorder (social phobia). _? _
Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, la dépression et les troubles bipolaires affectent environ 460 millions de personnes dans le monde (Source : OMS, Mediaeenter Fact sheet N°396, Octobre 2014). L'Enquête Mondiale sur la Santé Mentale conduite dans 17 pays par l'OMS a montré qu'environ 5 % de la population a rapporté un épisode dépressif en 2012. Sur le plan mondial, les pathologies mentales et de dépendance à une substance représentent 7,4 % de l'ensemble des incapacités ajustées à la durée de vie (DALYs := Disability Adjusted Life Years) liées à une pathologie. Les troubles dépressifs représentent la première cause des DALYS dues aux pathologies mentale et de dépendance à une substance (40,5 %) suivies des troubles anxieux (14,6 %) (Whiteford et al. Lcmcet 2013, 382, 1575-3586). Le trouble dépressif majeur est une maladie à forte prévalence, qui touchait près de 17,2 millions de patients adultes en 2014 aux Etats-Unis. Cette pathologie est associée à un coût économique, social et familial important, exacerbé chez les patients présentant une réponse inadéquate à un premier traitement antidépresseur. Bien que de nombreux antidépresseurs soient actuellement disponibles, l'ensemble des besoins médicaux n'est pas couvert : en effet, environ 50 % de patients ne répondent pas à un- traitement antidépresseur initial et deux tiers des patients ne parviennent pas à obtenu* une rémission complète après un traitement antidépresseur approprié, entraînant un risque important de rechute, de chronicité et de suicide (Cameron et al. Psychiatry Res. 2014, 220(S1), S45-57). According to the World Health Organization, depression and bipolar disorder affect approximately 460 million people worldwide (Source: WHO, Mediaeenter Fact Sheet No. 396, October 2014). The Global Survey of Mental Health conducted in 17 countries by the WHO showed that about 5% of the population reported a depressive episode in 2012. Globally, mental illness and substance dependence represent 7 4% of all disability adjusted to life (DALYs: = disability adjusted life Years) related to a pathology. Depressive disorders are the leading cause of DALYS due to mental disorders and substance dependence (40.5%) followed by anxiety disorders (14.6%) (Whiteford et al., Lcmcet 2013, 382, 1575-3586). Major depressive disorder is a high-prevalence disease, affecting nearly 17.2 million adult patients in 2014 in the United States. This pathology is associated with a significant economic, social and family cost, exacerbated in patients with an inadequate response to a first antidepressant treatment. Although many antidepressants are currently available, all medical needs not covered: in fact, approximately 50% of patients do not respond to initial antidepressant treatment one- and two-third of patients fail to obtained a * complete remission after appropriate antidepressant treatment, leading to a significant risk of relapse, chronicity and suicide (Cameron et al., Psychiatry Res 2014, 220 (S1), S45-57).
Les antidépresseurs actuels, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, les antidépresseurs tricycliques ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture des catécholamines, possèdent des mécanismes d'action similaires via une augmentation des concentrations synaptiques en monoamines et provoquent à des niveaux variés des effets indésirables tels que des troubles gastro-intestinaux, un dysfonctionnement sexuel, la prise de poids et des problèmes cardiovasculaires, ainsi qu'une pharmacodépendance. Le délai d'apparition des effets thérapeutiques des antidépresseurs standards reste long (environ 4 semaines), ce qui constitue un défi majeur dans le traitement de la dépression où le taux de suicide est élevé lors de la période initiale de prise en charge. Par ailleurs, dans la plupart des cas, l'arrêt de ces traitements se traduit par l'apparition d'un, syndrome de discontinuation, avec une réapparition de certains symptômes dépressifs, qui est difficile à gérer par le clinicien et par le patient. Current antidepressants, such as selective serotonin reuptake inhibitors, serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, tricyclic antidepressants or selective catecholamine reuptake inhibitors, have similar mechanisms of action via an increase in synaptic concentrations of monoamines and at various levels induce adverse effects such as gastrointestinal disorders, sexual dysfunction, weight gain and cardiovascular problems, as well as drug dependence. The delay in the appearance of the therapeutic effects of standard antidepressants remains long (approximately 4 weeks), which constitutes a major challenge in the treatment of depression where the suicide rate is high during the initial period of management. Moreover, in most cases, the cessation of these treatments results in the appearance of a discontinuation syndrome with a recurrence of certain depressive symptoms, which is difficult to manage by the clinician and the patient.
Depuis le début des années 2000, plusieurs travaux ont mis en évidence que les agents ciblant le système glutamatergique pouvaient être une option pour le développement de nouveaux traitements antidépresseurs à délai d'action rapide (Mathew et al. Rev. Bras. Psiquiatr, 2005,.27(3), 243-248 ; Alt et al. Curr. Phctrm. Design 2005, 11, 151 1 -1527), En effet, plusieurs études ont montré l'implication du système glutamatergique, en particulier via les neurotrophines telles que le BDNF, dans la pathophysiologie de la dépression. Par exemple, il a été observé une augmentation de l'expression du BDNF lors d'un traitement antidépresseur chronique (Nibuya et al. J Neurosci. 1995, 15, 7539-47 ; Nibuya et a!. J. Neurosci 1996, 16, 2365-72) ou encore que le BDNF était efficace dans des modèles animaux prédictifs d'une activité antidépressive (Siuciak et al. Pharmacol. Biockem. Behav. 1997, 56, 131-7 ; Shirayama et al. J Neurosci. 2002, 22, 3251-61). Dé plus, il a été montré que les modulateurs AMP A augmentaient l'expression des neurotrophines telles que le BDNF dans de nombreux modèles de dépression précliniques in vitro et in vivo (Lauterborn et a!. J. Neurosci 2000, 20, 8-21 ; Legutko et al. Neuropharmacology 2001, 40, 101 -27 ; Maekowiak et al. Neuropharmacology 2002, 43, 1-10). Since the early 2000s, several studies have shown that agents targeting the glutamatergic system may be an option for the development of new fast-acting anti-depressant treatments (Mathew et al., Rev. Bras., Psiquiatr, 2005). Indeed, several studies have shown the involvement of the glutamatergic system, in particular via neurotrophins such as BDNF, in the pathophysiology of depression. For example, an increase in BDNF expression has been observed during chronic antidepressant treatment (Nibuya et al., J. Neurosci, 1995, 15, 7539-47, Nibuya et al., J. Neurosci 1996, 16). 2365-72) or that BDNF was effective in animal models predictive of antidepressant activity (Siuciak et al., Pharmacol Biockem, Behav 1997, 56, 131-7, Shirayama et al, J Neurosci, 2002, 22). , 3251-61). Moreover, it has been shown that AMPA modulators increase the expression of neurotrophins such as BDNF in many models of preclinical depression in vitro and in vivo (Lauterborn et al., J. Neurosci 2000, 20, 8-21). Legutko et al., Neuropharmacology 2001, 40, 101-27, Maekowiak et al Neuropharmacology 2002, 43, 1-10).
Chez les patients souffrant de dépression présentant une réponse inadéquate à leur traitement, l'alternative thérapeutique préconisée par les Guidelines est soit de changer d'antidépresseur, soit d'adjoindre un second antidépresseu ayant un mécanisme d'action diffèrent, ou soit d'associer u autre traitement tel qu'un antipsychotique. Dans le premier cas où l'antidépresseur est changé, un syndrome de sevrage a été fréquemment observé la semaine suivant l'arrêt du traitement du précéden antidépresseur. Les symptômes psychiques sont les plus fréquemment signalés (Dominguez et al. Pharmacotherapy 1995, 15, 778-780 ; Fava et al. Am. J. Psychiairy 1997, 154, 1760-1762 ; Judge et al, Int. Clin. Psychopharmacol 2002, 17, 21 7-225). De plus, il a été montré qu'un arrêt progressif de l'antidépresseur initial réalisé en même temps que l'initiation du nouveau traitement retardait mais ne diminuait pas significativement les symptômes de discontinuation observés ( osenbaum et al. Biol. Psychiatry 1998, 44, 77-87 ; Fava et al. 1997 ; Judge et al. 2002 ; Michelson et al. Br. J. Psychiatry 2000, 176, 363-368 ; Tint et al. J. Psychopharmacol. 2008, 22, 330-332 ; Lejoyeux et al. J, Clin. Psychiatry 1997, 58, 11-15 : Price et al. Br. J, Clin, Pharmacol. 1996, 42, 757-763 ; Lejoyeux et al. CNS Spect. 2015, 20, 29-38). D'autre part, l'intérêt thérapeutique de l'association de deux antidépresseurs reste très controversé, aucun antidépresseur n'a été approuvé jusqu'à maintenant en tant que traitement en association chez les patients souffrant de dépression. Enfin, même si elle apporte une amélioration thérapeutique, la combinaison d'un antidépresseur avec un antipsychotique (trois antipsychotiques ont été approuvés par la FDA dans cette indication) est d'une utilisation limitée pour des raisons de tolérance ( ogoz, Pharmacol: Rep. 2013, 65, 1535-1544 ; Wright et al. Pharmacotherapy 2013, 33, 344-59 ; Fleurence et al. Psychopharmacol, Bull 2009, 42, 57-90). In patients with depression presenting an inadequate response to their treatment, the therapeutic alternative recommended by the Guidelines is either to change the antidepressant, or to add a second antidepressant with a different mechanism of action, or to associate u other treatment such as an antipsychotic. In the first case where the antidepressant is changed, a withdrawal syndrome was frequently observed the week after stopping the previous antidepressant treatment. The psychic symptoms are the most frequently reported (Dominguez et al., Pharmacotherapy 1995, 15, 778-780, Fava et al., J. Psychiairy 1997, 154, 1760-1762, Judge et al, Clin Clin Psychopharmacol 2002, 17, 21 7-225). In addition, it has been shown that progressive discontinuation of the initial antidepressant performed concurrently with the initiation of the new treatment delayed but did not significantly decrease the observed discontinuation symptoms (osenbaum et al., Biol Psychiatry 1998, 44). 77-87, Fava et al 1997, Judge et al 2002, Michelson et al, J. Psychiatry 2000, 176, 363-368, Tint et al. Psychopharmacol. 2008, 22, 330-332; Lejoyeux et al. J, Clin. Psychiatry 1997, 58, 11-15: Price et al. Br. J, Clin, Pharmacol. 1996, 42, 757-763; Lejoyeux et al. CNS Spect. 2015, 20, 29-38). On the other hand, the therapeutic value of the combination of two antidepressants remains very controversial, no antidepressant has been approved until now as a combination therapy in patients with depression. Finally, even if it provides a therapeutic improvement, the combination of an antidepressant with an antipsychotic (three antipsychotics have been approved by the FDA for this indication) is of limited use for reasons of tolerance (ogoz, Pharmacol: Rep. 2013, 65, 1535-1544, Wright et al., Pharmacotherapy 2013, 33, 344-59, Fleurence et al., Psychopharmacol, Bull 2009, 42, 57-90).
Par conséquent, il apparaît important d'avoir dans l'arsenal thérapeutique pour la prise en charge de la dépression, un traitement qui soit efficace pour les patients présentant une réponse inadéquate à un premier traitement, qui présente un délai d'actio rapide dès son initiation et qui soit bien toléré en association avec les antidépresseurs actuels.  Therefore, it appears important to have in the therapeutic arsenal for the management of depression, a treatment that is effective for patients with an inadequate response to a first treatment, which has a rapid onset of actio initiation and is well tolerated in combination with current antidepressants.
De façon surprenante, la présente invention a montré que les effets des antidépresseurs actuels sont potentialisés par ceux du 8-cycloprop l-3-[2-(3-fJuorophényl)éthyl]-7,8- dihydro-3H~[l,3]oxazino[6,5-g][i 2,3]benzotriazine-4,9-dione ou de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Ainsi, la coadministration de ces deux classes de composés pourrait permettre d'améliorer l'état dépressif des patients par rapport à la simple administration d'un antidépresseur sans toutefois augmenter les effets délétères associés au traitement initiai (en particulier, troubles gastro-intestinaux, dysfonctionnemen sexuel, prise de poids, problèmes cardiovasculaires et pharmacodépendance). Autrement dit, des doses thérapeutiques d'antidépresseurs inférieures à celles classiquement utilisées en mono-administration deviennent donc envisageables, avec des performances antidépressives équivalentes voire supérieures et des effets délétères moindres. Surprisingly, the present invention has shown that the effects of current antidepressants are potentiated by those of 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] ] oxazino [6,5-g] [2,3] benzotriazine-4,9-dione or its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Thus, the coadministration of these two classes of compounds could improve the depressive state of patients compared to the simple administration of an antidepressant without increasing the deleterious effects associated with the initial treatment (in particular, gastrointestinal disorders, sexual dysfunction, weight gain, cardiovascular problems and drug dependence). In other words, therapeutic doses of antidepressants lower than those conventionally used in mono-administration therefore become possible, with antidepressant performance equivalent or even higher and less deleterious effects.
Plus surprenant, l'association entre le 8-cyclopropyl-3-[2-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8- dihydro-3H-[l,3]oxazino[6,5-5r3[l,2,3]benzoU'iazine-4,9-dione. ou un de ses sels d'addition, administré à une dose subaetive et un antidépresseur lui aussi administré à une dose subactive montre une nette potentialisadon de l'efficacité antidépressive dans les - - More surprisingly, the combination of 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-5 r 3], 2,3] benzoU'iazine-4,9-dione. or one of its addition salts, administered at a subaetive dose and an antidepressant also administered at a subactive dose shows a clear potentiation of antidepressant efficacy in the - -
modèles animaux de dépression. animal models of depression.
Ces effets, non prévisibles, permettent d'envisager l 'utilisation des associations entre le 8-cyclopropyl-3-[2-(3-fluorophényl)éthyl3-7,8-dihydro-3H-[1 ]oxazino[6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione, ou un de ses seis d'addition, et un antidépresseur dans le traitement des troubles de l'humeur, des troubles de l'anxiété, du trouble obsessionnel- compulsif et de l'état de stress post-traumatique. Avantageusement, ces effets permettent d'envisage aussi l'utilisation des associations entre le 8-cyclopropyl-3-[2-(3- fluorophényl)éthyi]-7,8-d^ ou un de ses sels d'addition, et un antidépresseur dans le traitement des troubles de l'humeur, des troubles de l'anxiété, du trouble obsessionnel-compulsif et de l'état de stress post- traumatique pour les patients présentant une réponse inadéquate à un premier traitement. Les troubles de l'humeur selon l'invention incluent les troubles dépressifs, en particulier le trouble dépressif majeur, les dépressions saisonnières et les dépressions résistantes, les troubles bipolaires, le trouble cyclothymique ainsi que le trouble dysthymique. Les troubles de l'anxiété selon l'inventio incluent, le trouble anxiété généralisée, le trouble panique, l'état de stress aigu, et le trouble anxiété, sociale. Le trouble dépressif majeur, les dépressions résistantes, le trouble anxiété généralisée et le trouble obsessionnel-compulsif sont particulièrement visés. Le trouble dépressif majeur est particulièrement préféré. Plus particulièrement, la présente invention concerne des associations entre le 8-cyçlopropy.l- 3-[2~(3-fiuoropî^ These effects can not be estimated, it possible to envisage the use of associations between the 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) éthyl3-7,8-dihydro-3H- [1] oxazino [6,5- g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione, or one of its addition salts, and an antidepressant for the treatment of mood disorders, anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder, compulsive and post-traumatic stress disorder. Advantageously, these effects make it possible to envisage also the use of the associations between 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-d or one of its addition salts, and a antidepressant for the treatment of mood disorders, anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder and post-traumatic stress disorder for patients with an inadequate response to initial treatment. The mood disorders according to the invention include depressive disorders, in particular major depressive disorder, seasonal depressions and resistant depressions, bipolar disorders, cyclothymic disorder and dysthymic disorder. Anxiety disorders according to the invention include, generalized anxiety disorder, panic disorder, acute state of stress, and anxiety, social disorder. Major depressive disorder, resistant depression, generalized anxiety disorder and obsessive-compulsive disorder are particularly targeted. Major depressive disorder is particularly preferred. More particularly, the present invention relates to combinations of 8-cycloilopropyl-3- [2-fluorophenyl]
dione, ou un de ses sels d'addition, et un antidépresseur dans le traitement du trouble dépressif majeur pour les patients présentant une réponse inadéquate à un premier traitement antidépresseur. dione, or one of its addition salts, and an antidepressant in the treatment of major depressive disorder for patients with an inadequate response to a first antidepressant treatment.
Préférentiellement, le 8-cyclopiOpyl-3-[2-(3"fiuorophényi)éthyl]-7,8-dihydiO-3/J-[l ,3] oxazino[6,5-g][î,2,3]benzotriazine-4,9-dione est utilisé sous la forme de base dans Se cadre de l'invention. Preferably, 8-cyclopiOpyl-3- [2- (3 "fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3 H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione is used in the basic form within the scope of the invention.
Parmi les antidépresseurs selon l'invention, on choisira préférentiellement parmi : - les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine tels que fluoxétine, paroxétine, sertraline, citalopram, escitaiopram, indalpine, zimelidine, dapoxétine, vortioxétine, vilazodone ou fluvoxamine ; Among the antidepressants according to the invention, preference will be chosen from: selective serotonin reuptake inhibitors such as fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, escitaiopram, indalpine, zimelidine, dapoxetine, vortioxetine, vilazodone or fluvoxamine;
- les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline tels que venlafaxine, milnacipran, duloxétine, néfazodone ou desvenlafaxine ;  serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors such as venlafaxine, milnacipran, duloxetine, nefazodone or desvenlafaxine;
- les antidépresseurs tricycliques tels qu'amitriptyline, amoxapine, clornipramine, dosuiépine, doxépine, imipramine, maprotiline, opipramol. quinupramine o trimipramine ;  tricyclic antidepressants such as amitriptyline, amoxapine, cloripramine, dosuiepine, doxepin, imipramine, maprotiline, opipramol. quinupramine or trimipramine;
- les inhibiteurs sélectifs de la recapture des catécholamines tels que le bupropîon ; selective inhibitors of the reuptake of catecholamines such as bupropion;
- les agonistes mélatoninergiques et antagonistes 5~HT2c tels que Pagomélatine ; - 5 ~ HT2c melatoninergic and antagonist agonists such as Pagomelatin;
- les agents thymorégulateurs utilisés dans le traitement de la dépression tels que le lithium.  - Thymoregulatory agents used in the treatment of depression such as lithium.
Selon l'invention, l'association entre le 8-cycIopropyI-3-[2-(3-fluorophényl)éthyi]-7!8~ dihydro-3H-[l,3]oxazino[6,5- ][l,2,3]benzoti,iazine-4,9--dione> ou un de ses sels d'addition, et Pagoméiatine est particulièrement préférée. According to the invention, the association between 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7 ! 8 ~ dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-] [1,2,3] benzoti , iazine-4,9-dione > or an addition salt thereof, and Pagoméiatine is particularly preferred .
Un mode de réalisation préféré est l'association entre le '8-cyclopropyl-3-[2-(3- fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydr^^ ou un de ses sels d'addition, et un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine. A preferred embodiment is the association between '8-cyclopropyl-3- [2- (3- fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydr ^^ or one of its addition salts, and a selective inhibitor of recapture of serotonin.
Un mode de réalisation préféré est l'association entre le 8-cyc 1 opropyl -3 - [2-(3 - fluorophényl)éihyl]-7,8-dihydro-3/7-[l,3]oxazino[6,5- ] l 52,3^ ou un de ses sels d'addition, et un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. A preferred embodiment is the combination of 8-cyclo-1-opropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) hexyl] -7,8-dihydro-3 / 7- [1,3] oxazino [6.5]. -] 2.3 l 5 ^ or one of its addition salt thereof and a serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor.
Parmi les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine selon l'invention, on choisira préférentiellement fluoxétine, paroxétine, sertraline, citalopram, escitaiopram, vilazodone ou vortioxétine. Parmi les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, on choisira préiérenîiellemeni veniafaxiae. duloxétine ou desvenlafaxine. Parmi les antidépresseurs tricycliques, on choisira préférentiellement la clornipramine. Parmi les inliibiteurs sélectifs de la recapture des catécholamines, le bupropion est un - / - Among the selective serotonin reuptake inhibitors according to the invention, fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, escitaiopram, vilazodone or vortioxetine will preferably be chosen. Among the serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, veniafaxiae should first be selected. duloxetine or desvenlafaxine. Among the tricyclic antidepressants, preference will be given to clomipramine. Of the selective relaxants of catecholamine reuptake, bupropion is a - / -
antidépresseur préféré. preferred antidepressant.
Plus particulièrement, l'association du 8-cyclopi pyl-3-[2-(3-fluorôphényl)éthyrj-7,8- dihydro~3H-[î ,3]oxazino[6,5-g]il,253]benzotriazine-4,9-dione et d'un antidépresseur choisi parmi fluoxétine, paroxétine, sertraline, citalopram, escitalopram, vilazodone, vortioxétine, veniafaxine, duloxétine. desvenlafaxine, clomiprarnine, agomélatine ou bupropion, est utilisée dans le traitement des troubles de l'humeur, en particulier le trouble dépressif majeur, les dépressions saisonnières, les dépressions résistantes, les troubles bipolaires, le trouble cyclothymique et Je trouble dysthymique, ainsi que du trouble obsessionnel-compulsif, de l'état de stress post-traumatique et des troubles de l'anxiété, en particulier le trouble anxiété généralisée, le trouble panique, l'état de stress aigu et le trouble anxiété sociale. More particularly, the combination of 8-cyclopylpyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethy] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] il, 5 ] benzotriazine-4,9-dione and an antidepressant selected from fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, escitalopram, vilazodone, vortioxetine, veniafaxine, duloxetine. desvenlafaxine, clomipramine, agomelatine or bupropion, is used in the treatment of mood disorders, particularly major depressive disorder, seasonal depression, resistant depression, bipolar disorder, cyclothymic disorder and dysthymic disorder, as well as obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder and anxiety disorders, particularly generalized anxiety disorder, panic disorder, acute stress disorder and social anxiety disorder.
Un mode de réalisation préféré est l'association entre le 8-cyc lopropyl-3 - [2-(3 - 'fluorophényl)étîiyI]-7,8-dihydro-3H-[Î,3]oxazino[6,5- ][l,2 ]benzoti½zine-4,9-dione, ou un de ses sels d'addition, et un antidépresseur choisi parmi fluoxétine, paroxétine, sertraline, citalopram on escitalopram, A preferred embodiment is the combination of 8-cyc lopropyl-3 - [2- (3 - 'fluorophenyl) étîiyI] -7,8-dihydro-3H- [I, 3] oxazino [6,5-] [1, 2] benzotizin-4,9-dione, or an addition salt thereof, and an antidepressant selected from fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram or escitalopram,
Un mode de réalisation préféré est l'association entre le 8-cyciopropy 1-3 -[2-(3 - fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydi -3H-[l ,3] ou un de ses sels d'addition, et la fluoxétine. A preferred embodiment is the combination of 8-cyciopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydi-3H- [1,3] or an addition salt thereof. , and fluoxetine.
Un mode de réalisation préféré est l'association entre le 8-cyeloprop I -3 - 2-(3 - fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydi ^ ou un de ses sels d'addition, et la paroxétine. A preferred embodiment is the combination of 8-cyeloprop I-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydri or an addition salt thereof and paroxetine.
Un mode de réalisation préféré est l'association entre le S~cyciopropyl~3- 2-(3~ fluoiOphényl)éthyl]-7,8-dihydro-3 ou un de ses sels d'addition, et la sertraline. A preferred embodiment is the combination of S-cyciopropyl-3- 2- (3-fluoro-phenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3 or one of its addition salts, and sertraline.
Un mode de réalisation préféré est l'association entre le 8-cyciopropyl~3-[2-(3- fiuorophényl)éthyl]-7,8"dihydro-3H-[3 s3]oxazino['6,5~g] [ 1 ,2,3]benzotriazine-4,9-dkme, ou un de ses sels d'addition, et le citaiopram. A preferred embodiment is the combination of 8-cyciopropyl ~ 3- [2- (3- fluorophenyl) ethyl] -7,8 "dihydro-3H- [3 s 3] oxazino [ '~ 6.5 g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dkme, or one of its addition salts, and citaiopram.
Un mode de réalisation préféré est l'association entre le 8-eyclopropyl-3~[2-(3- A preferred embodiment is the combination of 8-eyclopropyl-3- [2- (3-
un de ses sels d'addition, et l'eseitaîopram.  one of its addition salts, and eseitaitopram.
L'invention concerne aussi l'utilisation de l'association entre le 8~cyclopropyl-3~[2~(3- fluorophényl)éthyl]-7,8-dmydro-3H-[l ,3]oxaa^ ou ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et un antidépresseur, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des troubles de l'humeur, en particulier le trouble dépressif majeur, les dépressions saisonnières, les dépressions résistantes, les troubles bipolaires, le trouble cyclothymique et le trouble dysthymique, ainsi que du trouble obsessionnel-compulsif, de l'état de stres post-traumatique et des troubles de l'anxiété, en particulier le trouble anxiété généralisée, le trouble panique, l'état de stress aigu et le trouble anxiété sociale. The invention also relates to the use of the combination between 8 ~ cyclopropyl-3 ~ [2 ~ (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dmhydro-3H- [1,3] oxaa ^ or its salts. addition to a pharmaceutically acceptable acid or base, and an antidepressant, for obtaining pharmaceutical compositions for the treatment of mood disorders, in particular major depressive disorder, seasonal depressions, resistant depressions, disorders bipolar disorder, cyclothymic disorder and dysthymic disorder, as well as obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder and anxiety disorders, in particular generalized anxiety disorder, panic disorder, acute stress and social anxiety disorder.
Plus particulièrement, l'invention concerne l'utilisation de l'association entre le 8~cycIopix>pyI-3-[2-(3-fluorophényl)é&^ More particularly, the invention relates to the use of the combination of 8-cycopoly> pyI-3- [2- (3-fluorophenyl)]
benzotriazine~4,9-dione ou ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et d'un antidépresseur choisi parmi fluoxétine, paroxétme, sertraline, citaiopram, escitalopram, vilazodone, vortioxétine, venlafaxine, cluloxétine, desvenlafaxine, clomipramine, agornélatine ou bupropion, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des troubles de l'humeur, en particulier le trouble dépressif majeur, les dépressions saisonnières, les dépressions résistantes, les troubles bipolaires, le trouble cyclothymique et le trouble dysthymique, ainsi que du trouble obsessionnel-compulsif, de l'état de stress post-traumatique et des troubles de l'anxiété, en particulier le trouble anxiété généralisée, le trouble panique, l'état de stress aigu et le trouble anxiété sociale. benzotriazine ~ 4,9-dione or its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, and an antidepressant selected from fluoxetine, paroxetme, sertraline, citiopram, escitalopram, vilazodone, vortioxetine, venlafaxine, cluloxetine, desvenlafaxine, clomipramine, agorelatin or bupropion, for the production of pharmaceutical compositions for the treatment of mood disorders, in particular major depressive disorder, seasonal depression, resistant depression, bipolar disorder, cyclothymic disorder and dysthymic disorder, as well as obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder and anxiety disorders, particularly generalized anxiety disorder, panic disorder, acute stress disorder and social anxiety disorder.
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre le 8-cyclopropyl~3~[2-(3 -fluorophényl)éthyl]-7,.8-dihydro-3H-[l ,3]oxazino[6,5-g] [l 52,3]benzotriazine-4,9-dione ou ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et un antidépresseur en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing the combination of 8-cyclopropyl-3 - [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6.5]. -g] [l 5 2,3] benzotriazine-4,9-dione or its addition salts with an acid or base pharmaceutically acceptable, and an antidepressant in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
Avantageusement, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre le 8-cyciopropyl-3-[2-(3-fluorophényl)étliyl]-758-dihydro-3H- l ,3] oxazino[6,5~g][l,2,3]beri'zotrtazine-4,9-dione ou ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et d'un antidépresseur choisi parmi fiuoxétine, paroxétine, sertraline, citalopram, escitaioprarn, vilazodone, vortioxétine, venlafaxine, duloxétine, desvenlafaxine, clomipramine, agomélatine ou bupropion, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, Advantageously, the invention relates to pharmaceutical compositions comprising the association between the 8-cyciopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) étliyl] -7 8 5-dihydro-3H-l, 3] oxazino [6,5 ~ g] [1,2,3] beryllotazine-4,9-dione or its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, and an antidepressant selected from fiuoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, escitaioprarn , vilazodone, vortioxetine, venlafaxine, duloxetine, desvenlafaxine, clomipramine, agomelatine or bupropion, in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients,
Un mode de réalisation particulier concerne les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre le 8-cyclopropy!-3-[2-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-3//-[L3] oxazino[6,5-g][l 52,3]benzotriazine-4,9~dione ou ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et un antidépresseur en combinaison avec un ou plusieurs excipients phannaceutiquement acceptables pour leur utilisation dans le traitement des troubles de l'humeur, en particulier le trouble dépressif majeur, les dépressions saisonnières, les dépressions résistantes, les troubles bipolaires, le trouble cyclothymique et le trouble dysthymique, ainsi que du trouble obsessionnel-compulsif, de l'état de stress post-trautnatique et des troubles de l'anxiété, en particulier le trouble anxiété généralisée, le trouble panique, l'état de stress aigu, et le troubles anxiété sociale. A particular embodiment relates to the pharmaceutical compositions containing the combination of 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H - [L3] oxazino [6, 5-g] [ 15 2,3] benzotriazine-4,9-dione or its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, and an antidepressant in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients for their use in the treatment of disorders Mood, particularly major depressive disorder, seasonal depression, resistant depression, bipolar disorder, cyclothymic disorder and dysthymic disorder, as well as obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder and anxiety disorders, in particular generalized anxiety disorder, panic disorder, acute stress disorder, and social anxiety disorders.
Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, la fraction massique en principes actifs (masse des principes actifs sur la masse totale de la composition) est comprise entre 5 et 50 %. In the pharmaceutical compositions according to the invention, the mass fraction of active principles (mass of active ingredients on the total mass of the composition) is between 5 and 50%.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on retiendra plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration par voie orale, parentérale et notamment intraveineuse, per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire, respiratoire et plus spécifiquement les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les glossettes, les capsules, les tablettes, les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les suppositoires, les crèmes. pommades, gels dermiques, les patchs transdermiques, les poudres en sachets, etc.. Among the pharmaceutical compositions according to the invention, those which are suitable for oral, parenteral and especially intravenous, per or transcutaneous, nasal, rectal, perlingual, ocular and respiratory administration, and more specifically simple or sugar-coated tablets, are particularly suitable. , sublingual tablets, capsules, glossettes, capsules, lozenges, injectables, aerosols, eye or nasal drops, suppositories, creams. ointments, dermal gels, transdermal patches, powders in sachets, etc.
Outre le 8-cyclopiOpyl-3-[2-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydjro-3H-[l,3]oxazino[655-g] [l,2,3]benzotriazine-4,9~dione et le composé antidépresseur, les compositions pharmaceutiques selon l 'invention contiennent un ou plusieurs excipients ou véhicules choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, les stabilisants, les conservateurs, des absorbants, des colorants, des édulcorants, les aromatisants, etc.. In addition to the 8-cyclopiOpyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydjro-3H- [l, 3] oxazino [6 5 5-g] [l, 2,3] benzotriazine-4 , 9 ~ dione and the compound antidepressant, the pharmaceutical compositions according to the invention contain one or more excipients or carriers selected from diluents, lubricants, binders, disintegrators, stabilizers, preservatives, absorbents, colourants , sweeteners, flavorings, etc.
A titre d'exemple et de manière non limitative, on peut citer : By way of example and in a nonlimiting manner, mention may be made of:
- pour les diluants : le lactose, le dextrose, le suerose, le mannitol, le sorbitol. la cellulose, la glycérine ;  - for diluents: lactose, dextrose, suerose, mannitol, sorbitol. cellulose, glycerine;
- pour les lubrifiants : la silice, le talc, l'acide stéarique et ses sels de magnésium ou de calcium, le polyéthyiène glycol ;  for lubricants: silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts, polyethylene glycol;
pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la gélatine, la tragacanthe, la méthyicellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium et la polyvinyipyrrolidone ;  for binders: aluminum magnesium silicate, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and polyvinylpyrrolidone;
- pour les désintégrants : Pagar. l'acide aîginique e son sel de sodium, les mélanges effervescents.  - for disintegrators: Pagar. the alginic acid and its sodium salt, the effervescent mixtures.
Les composés de l'association peuvent être administrés de manière simultanée ou séquentielle. La voie d'administration préférée est la voie orale. Les compositions pharmaceutiques correspondantes peuvent permettre la libération instantanée ou différée des principes actifs. Par ailleurs, les composés de l'association peuvent être administrés sous la forme de deux compositions pharmaceutiques distinctes, contenant chacune l'un des principes actifs, ou bien sous la forme d'une seule composition pharmaceutique, dans laquelle les principes actifs sont mélangés. The compounds of the combination can be administered simultaneously or sequentially. The preferred route of administration is the oral route. The corresponding pharmaceutical compositions may allow the instantaneous or delayed release of the active ingredients. Furthermore, the compounds of the combination may be administered in the form of two separate pharmaceutical compositions, each containing one of the active ingredients, or in the form of a single pharmaceutical composition, in which the active ingredients are mixed.
Les compositions pharmaceutiques préférées sont les comprimés. Preferred pharmaceutical compositions are tablets.
La posologie utile varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 et 200 mg de 8-cyciopropyl-3-[2-(3-fluoiOpîiényl)éthyl]-7,8-di ydro-3H-[l ,3]oxazino[6,5-g] [1 ,2,3]benzotriazine-4,9-dione en équivalent base par 24 heures, préférentiellement 5 à 150 mg par jour, plus préférentiellement de 5 à 100 mg par jour et, encore plus préférentiellement de 5 à 50 mg par jour. La dose de l'antidépresseur sera égale ou inférieure à celle utilisée lorsqu'il est administré seul. Dans le cas de duloxétine, la posologie est comprise entre 10 et 120 mg par jour. Dans le cas de bupropion, la posologie est comprise entre 50 et 300 mg par jour. Dans le cas d'escitaîopram, la posologie est comprise entre 1 et 20 mg par jour, plus préférentiellement de 10 à 20 mg par jour. Dans le cas de venlafaxine, la posologie est comprise entre 10 et 375 mg par jour. Dans le cas de sertraiine, la posologie est comprise entre 10 et 200 mg par jour, plus préférentiellement de 50 à 200 mg par jour. Dans Se cas de vortioxétine, la posologie est comprise entre 1 et 40 mg par jour. Dans le cas de vilazodone, la posologie est comprise entre 1 et 80 mg par jour. Dans le cas de la fiuoxétine, la posologie est comprise entre 1 et 80 mg par jour, plus préférentiellement de 20 à 80 mg par jour. Dans le cas de la desvenlaiaxine, la posologie est comprise entre 1 et 100 mg par jour. Dans le cas de la paroxétine, la posologie est comprise entre î et. 100 mg par jour. Dans le cas de la ciomipramine, la posologie est comprise entre 5 et 250 mg par jour. Dans le cas de Fagomélatine, la posologie est comprise entre 1 et 75 mg par jour. Dans le cas du citalopram, la posologie est comprise entre 1 et 100 mg par jour, plus préférentiellement de 20 à 40 mg par jour. Dans le cas de la paroxétine, la posologie est comprise entre 10 et 100 mg par jour, plus préférentiellement de 20 à 75 mg par jour. The appropriate dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the condition and any associated treatments and ranges from 1 to 200 mg of 8-cyciopropyl-3- [2- (3-fluoro-phenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine -4.9-dione in equivalent base per 24 hours, preferably 5 to 150 mg per day, more preferably 5 to 100 mg per day and even more preferably 5 to 50 mg per day. The dose of the antidepressant will be equal to or lower than that used when administered alone. In the case of duloxetine, the dosage is between 10 and 120 mg per day. In the case of bupropion, the dosage is between 50 and 300 mg per day. In the case of escitatopram, the dosage is between 1 and 20 mg per day, more preferably from 10 to 20 mg per day. In the case of venlafaxine, the dosage is between 10 and 375 mg per day. In the case of sertraline, the dosage is between 10 and 200 mg per day, more preferably 50 to 200 mg per day. In case of vortioxetine, the dosage is between 1 and 40 mg per day. In the case of vilazodone, the dosage is between 1 and 80 mg per day. In the case of fiuoxetine, the dosage is between 1 and 80 mg per day, more preferably 20 to 80 mg per day. In the case of desvenlaiaxin, the dosage is between 1 and 100 mg per day. In the case of paroxetine, the dosage is between 1 and. 100 mg a day. In the case of ciomipramine, the dosage is between 5 and 250 mg per day. In the case of agomelatin, the dosage is between 1 and 75 mg per day. In the case of citalopram, the dosage is between 1 and 100 mg per day, more preferably 20 to 40 mg per day. In the case of paroxetine, the dosage is between 10 and 100 mg per day, more preferably 20 to 75 mg per day.
Dans les modes de réalisation préférés de rhivention, l'association entre le 8-cyc!opropyi- 3-[2-(3-fluorophény!)éthyl]-7,8-dihydro-3H~[l,3]oxazino[6,5-g][î ,2,3]benzotriazine-4,9- dione et l'antidépresseur est administrée aux doses suivantes : In the preferred embodiments of rhivention, the association between 8-cyclo-opropy-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6] , 5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione and the antidepressant is administered at the following doses:
Composition 1 Composition 2 Composition 3Composition 1 Composition 2 Composition 3
8 -eycl opropy 1 - 3 - [2 - (3 -fluorophényl) 8 -eycl opropy 1 - 3 - [2 - (3-fluorophenyl)
ëthyi]-7,8~dihydiO-3//-[L3]oxazino 15 mg 50 mg 100 mgMethyl] -7,8-dihydro-3H- [L3] oxazino 15mg 50mg 100mg
[6,5-g] [ 1,2,3] berizotriazine-4,9-dione [6.5-g] [1,2,3] berizotriazine-4,9-dione
Antidépresseu choisi parmi :  Antidepressant selected from:
escitalopram 10 mg 10 mg 10 mg fmoxétine 20 mg 20 mg 20 mg citai opram 20 mg 20 mg 20 mg paroxétine 20 mg 20 mg 20 mg sertrali e 50 mg 50 mg 50 mg escitalopram 10 mg 10 mg 10 mg fmoxetine 20 mg 20 mg 20 mg citrate opram 20 mg 20 mg 20 mg paroxetine 20 mg 20 mg 20 mg sertraline 50 mg 50 mg 50 mg
ETUDE PHARMÀCOLOGIQUE PHARMACOLOGICAL STUDY
EXEMPLE A : Test d'enfouissement des billes chez la souris NMRI EXAMPLE A Burrow Burring Test in the NMRI Mouse
Des études précliniques ont été conduites dans un modèle empirique très sensible aux traitements antidépresseurs (Sanchez et al. Psychopharmacology 1997, 129, 197-205 ; Dekeyne, Thérapie 2005, 60, 477-484 ; Nicolas et al. Eur. J. Pharmacol. 2006, 547, 106- 1 15). Ces études ont démontré le potentiel d'une association du 8-cyclopropyl- 3~[2-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8-dihy Preclinical studies have been conducted in an empirical model very sensitive to antidepressant treatments (Sanchez et al., Psychopharmacology 1997, 129, 197-205, Dekeyne, Therapy 2005, 60, 477-484, Nicolas et al., J. Pharmacol. 2006, 547, 106-115). These studies demonstrated the potential of a combination of 8-cyclopropyl-3 ~ [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihy
dione avec des antidépresseurs dans le traitement de la dépression et de l'anxiété tels que le trouble dépressif majeur ou la dépression résistante, ou les troubles d'anxiété généralisée chez les patients insuffisamment pris en charge par les traitements antidépresseurs existants. L'enfouissement spontané des billes chez la souris (« Marble Burying ») est un comportement anxieux-dépressif considéré comme pertinent dont l'inhibition suggère une activité antidépressive et anxiolytique et/ou anti-impulsive d'un traitement (Dekeyne, Thérapie 2005 ; Sanchez and al. 1997 ; Nicolas et al. 2006). Le '8-cyclopropyi-3-[2-(3- fluorophényl)éthyl]-7.8-dihydro-3^ le citaiopram et la paroxétine ont été évalués dans ce test seul après administration unique intrapéritonéale et en coadministration avec des doses subactives des 3 composés et avec des doses actives de citaiopram et de paroxétine afin d'étudier un potentiel synergique entre ces composés. Les études ont été effectuées comme ci-après : dione with antidepressants in the treatment of depression and anxiety such as major depressive disorder or resistant depression, or generalized anxiety disorders in patients inadequately supported by existing antidepressant treatments. The spontaneous burial of the marbles in the mouse ("Marble Burying") is an anxious-depressive behavior considered to be relevant whose inhibition suggests an antidepressive and anxiolytic and / or anti-impulsive activity of a treatment (Dekeyne, Therapy 2005; Sanchez et al 1997, Nicolas and others 2006). The '8-cyclopropyi-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7.8-dihydro-3 ^ the citaiopram and paroxetine were evaluated in this test only after single intraperitoneal administration and coadministration with subactive doses of 3 compounds and with active doses of citaiopram and paroxetine to study a synergistic potential between these compounds. The studies were conducted as follows:
Des souris mâles de souche NMRI, pesant 18-25 g le jour de l'expérience, ont étés placées individuellement dans des boîtes en Macrolon (30 x 18 x 19 cm) contenant 5 cm de sciure. Vingt-quatre billes en verre « ml de chat » ont été réparties régulièrement sur la sciure à la périphérie de la boîte. Les animaux sont traités par voie intrapéritonéale soit par le 8-cyclop.TOpyl-3-[2-(3~fluoroph^  Male NMRI strain mice, weighing 18-25 g on the day of the experiment, were individually placed in Macrolon dishes (30 x 18 x 19 cm) containing 5 cm of sawdust. Twenty-four glass beads "ml of cat" were evenly distributed on sawdust at the periphery of the box. The animals are treated intraperitoneally either with 8-cyclop.TOpyl-3- [2- (3-fluorophenamine)
benzouiazine-4,9-dione (3-10-30 mg kg, i.p.) ou par son véhicule (contrôle, 0.9 % NaCl et 2 % Tween 80), soit par les antidépresseurs (citaiopram et paroxétine à 1, 3 et 10 mg/kg, i.p.) ou par leurs véhicules (contrôle, 0,9 % NaCl et 0,9 % NaCl et 2 % Tween 80 respectivement), soit par une coadministration de 8-cyclopropyl-3-[2- (3-fluorophényl)éthyl]-7,8-dihych -3H-[l,^^ Benzouiazine-4,9-dione (3-10-30 mg kg, ip) or by its vehicle (control, 0.9% NaCl and 2% Tween 80), or by antidepressants (citaiopram and paroxetine at 1, 3 and 10 mg / kg, ip) or by their vehicles (control, 0.9% NaCl and 0.9% NaCl and 2% Tween 80 respectively), or by coadministration of 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [l, ^^
(30 mg/kg, i.p,) et de citalopram (1, 3 et 10 mg/kg, i.p.) ou par la coadministration de 8-cyciopropyl-3-[2-(3-fluoî phényl)éthyl]-7,8~dihydro--3H-[l ,3]oxazino[6,5~g] [1 ,2,3} benzotriazine-4,9-dione (30 rng/kg, i.p.) et de paroxétine (1, 3 et 10 mg/kg, i.p,) 30 minutes avant de placer les animaux dans la cage remplie de billes. Au terme de 30 minutes d'exploration libre, les animaux sont retirés de la boîte et le nombre de billes enfouies au deux tiers est comptabilisé. Les résultats sont analysés par ANOVA puis par le test de Dunett.  (30 mg / kg, ip,) and citalopram (1, 3 and 10 mg / kg, ip) or by the coadministration of 8-cyciopropyl-3- [2- (3-fluo-phenyl) ethyl] -7,8 ~ dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione (30 mg / kg, ip) and paroxetine (1, 3 and 10 mg / kg, ip,) 30 minutes before placing the animals in the cage filled with marbles. After 30 minutes of free exploration, the animals are removed from the box and the number of logs buried at two-thirds is counted. The results are analyzed by ANOVA and then by the Dunett test.
Test d'enfouissement des billes chez la souris NMRI avec te 8~cyclopropyl-3-[2-(3~jhtoro Burrow burial test in the NMRI mouse with te 8 ~ cyclopropyl-3- [2- (3 ~ jhtoro
Les résultats indiquent que, sur un range de doses (3, 10 et 30 mg/kg, i.p.), le S-cyclopropyl-S-P-CS-fliiorophény éthylj-y.S-dihydro-SH-fl ,3]oxazino[ô,5-g] [1 ,2,3] benzotriazine~4,9-dione ne modifie pas de façon significative V enfouissement spontané des billes chez la souris NMRI (- 30 % (mais non significatif), -13 % et -17 % respectivement) (cf. Figure 1). The results indicate that, over a range of doses (3, 10 and 30 mg / kg, ip), S-cyclopropyl-SP-CS-fluorophenyl ethyl-yS-dihydro-SH-fl, 3] oxazino [6, 5 -g] [1,2,3] benzotriazine ~ 4,9-dione did not significantly alter spontaneous burrowing of the beads in the NMRI mouse (-30% (but not significant), -13% and -17% respectively ) (see Figure 1).
Test d'enfouissement de billes chez la souris du citalopram seul ou en coadministration avec le 8-cyclopropyl-3-[2-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8~difa^^ Burrow burial test in mice of citalopram alone or coadministered with 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-difa ^^
a.// /, 2, 3]benzotriazine-4, 9-dione a.// /, 2,3] benzotriazine-4,9-dione
Donné seul, le citalopram réduit sigmficativement le nombre de billes enfouies à partir de la dose de 10 mg/kg i.p. (-35 % de billes enfouies, p < 0,01 vs. groupe contrôle), suggérant un effet antidépresseur (cf. Figure 2A). Given alone, citalopram sigmficiently reduces the number of buried beads from the dose of 10 mg / kg i.p. (-35% buried beads, p <0.01 vs. control group), suggesting an antidepressant effect (see Figure 2A).
La coadministration de 8-cyciopropyl-3-[2-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-3H-[l ,3] oxazino[6,5-g] l ,2,3]benzoiriazine--4,9~dione à dose subactive (30 mg/kg, i.p.) avec le citalopram à doses subactives (1 et 3 mg/kg, i.p.) et active (10 mg/kg, i.p.) inhibent significativement le comportement spontané d'enfouissement de billes chez la souris (-70 %, -76 % et -83 % de billes enfouies respectivement, VÎT. -23 %, -10 % et -35 % de billes enfouies respectivement avec le citaiopram seul), déînontrant une poientiaiisation de l'effet dû à la coadministration du 8-cyclopropyl-3-[2-(3-fluorophényl)éttiyl]-7,8-dihydro-Co-administration of 8-cyciopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] 1,2,3] benzoiriazine-- 4.9-dione subactive dose (30 mg / kg, ip) with citalopram in subacute doses (1 and 3 mg / kg, ip) and active (10 mg / kg, ip) significantly inhibit spontaneous burial behavior mice (-70%, -76% and -83% buried beads respectively, VIT, -23%, -10% and -35% buried beads respectively with citaiopram alone), demonstrating a poientiaiization of the effect due to the coadministration of 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ettiyl] -7,8-dihydro-
3H-[l,3]oxazmo[6,5-g][l,2,3]benzotriazine~4,9-dione et du citaiopram (cf. Figure 2B). 3H- [1,3] oxazmo [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine ~ 4,9-dione and citaiopram (see Figure 2B).
Test d'enfo issement des billes chez la souris de la paroxétine seule ou de la coadministration avec le 8-cyclopropyl-3-[2-(3-fli!orophényl)éthyl]-7,8-dih^ Bead test in mice of paroxetine alone or coadministration with 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydrate
oxazinofô, J-u///, 2, 3]benzo1riazine^4, 9-dione  oxazinofo, J, u, 2, 3, benzo-triazine, 4,9-dione
Donnée seule, la paroxétine réduit significativement le nombre de billes à partir de la dose de 3 mg/kg (-44 % et -62 % de billes enfouies aux doses de 3 et 10 mg/kg respectivement, p < 0,05 et p < 0,01 vs. groupe contrôle), suggérant un effet antidépresseur (cf. Figure 3 A). La coadministration de 8-cyciopropyl-3-[2-(3-fluorophényl)éthyl]~7,8-dihydro-3H- [ L3]oxazinc 6,5-g][l ,2,3]benzotriazine-4,9-dione à dose subactive (30 mg/kg, i.p.) avec la paroxétine à dose subactive (1 mg/kg, i.p.) et actives (3 et 10 mg/kg, i.p.) inhibent significativement le comportement spontané d'enfouissement de billes chez la souris (-78 %, -88 % et -94 % de billes enfouies respectivement vs. -8 %, -44 % e -62 % de billes enfouies respectivement avec la paroxétine seule), démontrant une poientiaiisation de l'effet dû à la coadministration du 8-cyelopropy3-3-[2-(3-fluoropliényl)éthyl]~7!8~dihydro- 3i7-[i,3]oxazino 6,5-g][l,2,3]benzotriazine-4,9-dione et de la paroxétine (cf. Figure 3B). Given alone, paroxetine significantly reduces the number of beads from the dose of 3 mg / kg (-44% and -62% of beads buried at doses of 3 and 10 mg / kg respectively, p <0.05 and p <0.01 vs. control group), suggesting an antidepressant effect (see Figure 3 A). Co-administration of 8-cyciopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [L3] oxazinc 6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9 subacute dose (30 mg / kg, ip) with paroxetine at subactive dose (1 mg / kg, ip) and active (3 and 10 mg / kg, ip) significantly inhibit spontaneous burrowing behavior in the mouse (-78%, -88% and -94% buried beads respectively vs. -8%, -44% e -62% buried beads respectively with paroxetine alone), demonstrating a poientiaiization of the effect due to coadministration of 8-cyelopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7 ! 8 ~ dihydro-3, 7- [i, 3] oxazino 6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione and paroxetine (see Figure 3B).
L'ensemble de ces données démontre que l'association du 8-cyclopropyi-3-[2-(3- fîuorophényl)éthyl]-7,8-dihydi ^ et d'un antidépresseur à doses subactives induit une potentialisation de l'effet antidépresseur et peut donc avoir, en particulier chez les patients insuffisamment pris en charge par les traitements antidépresseurs existants, un potentiel thérapeutique dans le traitement des troubles de l'humeur, en particulier le trouble dépressif majeur, les dépressions saisonnières, les dépression résistantes, les troubles bipolaires, le trouble cyclothymique et le trouble dysthymique, ainsi que du trouble obsessionnel-compulsif de l'état de stress post-traumatique et des troubles de l'anxiété, en particulier le trouble anxiété généralisée, le trouble panique, l'état de stress aigu et le trouble anxiété sociale. EXEMPLE B: Test d'observation primaire d'invin All of these data demonstrate that the combination of 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydri and a subdepressant antidepressant induces potentiation of the effect. antidepressant and may have, especially in patients inadequately supported by existing antidepressant treatments, a therapeutic potential in the treatment of mood disorders, in particular major depressive disorder, seasonal depression, resistant depression, bipolar disorder, cyclothymic disorder and dysthymic disorder, as well as obsessive-compulsive disorder of post-traumatic stress disorder and anxiety disorders, particularly generalized anxiety disorder, panic disorder, acute stress and social anxiety disorder. EXAMPLE B: Invin's Primary Observation Test
Les effets en terme de sécurité du 8-cyclopiOpyi-3-[2-(3-fluorophényl)éihy!]-7,8-dihydro- 3 //-[ 1 ,3]oxazino[6,5-tr] [ 1.2.3 ]benzoiriazine-4, -dione et du citalopram (sous forme d'un bromhydrate) administrés seuls ou en association, ont été étudiés en utilisant le test d'observation primaire d'Irwin chez le rat Wistar (n := 6 individus par groupe). Les changements comportementaux, les symptômes physiologiques et neurotoxiques, la température rectale, ainsi que le diamètre de la pupille ont été enregistrés suivant une grille d'observation standardisée, dérivée de celle d'Irwin. The safety-related effects of 8-cyclopiOpyi-3- [2- (3-fluorophenyl) hexyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-tr] [1.2] .3] benzoiriazine-4 -dione and citalopram (as hydrobromide) administered alone or in combination, were studied using the primary Irwin observation test in the Wistar rat (n: = 6 individuals by group). Behavioral changes, physiological and neurotoxic symptoms, rectal temperature, and pupil diameter were recorded using a standardized observation grid, derived from Irwin's.
11 a été observé que le 8-cycÎopropyl-3-[2-(3-fluorophényl)éthyrj-7;8-dihydro-3H- [1.3]oxazino[6,5~g][l,2,3]benzotriazine-4,9-clione (de 10 à 100 mg/kg de base per os) et le citalopram (à 100 mg/kg de base per os) donnés seuls ou en coadministration en aiguë n'induisaient aucun changement chez le rat suivant la grille d'observation standardisée. À la dose de 100 mg/kg de base per os, le citalopram administré seul n'induit pas d'effets notables sur le comportement de animai, exceptées une rougeur modérée apparaissant au niveau de la surface plantaire chez tous les animaux entre 3,5 et 7,5 heures après administration et une diminution de température entre 2 et 5,5 heures après administration en comparaison avec le groupe contrôle. It has been observed that 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7 ; 8-dihydro-3H- [1.3] oxazino [6.5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-clione (10 to 100 mg / kg oral basis) and citalopram (100 mg / kg oral basis) given alone or in coadministration in acute did not induce any change in the rat according to the standardized observation grid. At 100 mg / kg oral dose, citalopram administered alone did not induce any significant effects on the behavior of animai, except moderate redness at the plantar surface in all animals between 3.5 and 7.5 hours after administration and a decrease in temperature between 2 and 5.5 hours after administration in comparison with the control group.
Aucune potentiaiisation des effets notables sous citalopram à 100 mg/kg mentionnés ci- dessus n'a été observée lorsque l'antidépresseur a été coadministré avec le 8-cyclopropyl- 3-[2-(3-m.iorophényl)éthyiJ-7^  No potentiation of the above-mentioned significant effects of citalopram at 100 mg / kg was observed when the antidepressant was coadministered with 8-cyclopropyl-3- [2- (3-morphophenyl) ethyl] -7-
dione (de 10 à 100 mg/kg de base per os). De plus, cette bonne tolérance de Γ association des deux produits a été observée malgré une légère augmentation de l'exposition chez les animaux traités par citalopram, d'après les analyses pharmacocinétiques. dione (10 to 100 mg / kg oral basis). In addition, this good tolerance of Γ combination of the two products was observed despite a slight increase in exposure in animals treated with citalopram, according to pharmacokinetic analyzes.
En conclusion, les résultats présentés ci-dessus mettent en évidence un bon profil de sécurité de la combinaison du 8~eyc3opropyl-3-[2-(3-fluorophényl)éihyl]-7,8-dihydro-3H- [l ,3]oxazino[ô,5-g][l ,2,3]benzotriazine-4,9-dione (à 30 et 100 mg/kg de base per os) avec le citalopram (à 100 mg/kg de base per os). EXEMPLE C: Etude clinique In conclusion, the results presented above demonstrate a good safety profile of the combination of 8-eyc3opropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) hexyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] ] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione (at 30 and 100 mg / kg oral basis) with citalopram (at 100 mg / kg oral basis) . EXAMPLE C Clinical Study
Une étude clinique de Phase II (vs. placebo) est réalisée pour évaluer l'efficacité (en utilisant l'échelle de dépression de Hamilton) et la tolérance du 8-cyclopropyl-3-[2-(3- fluorophényi)éthyl]-7,8-di ^ A Phase II clinical study (vs. placebo) is performed to evaluate the efficacy (using the Hamilton Depression Scale) and the safety of 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] - 7,8-di ^
administré aux doses de 15 et 50 mg par jour, en association avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (fluoxétine, citalopram ou paroxétine à la dose de 20 mg par jour ou plus ; escitalopram à la dose de 10 mg par jour ou plus ; ou sertraline à la dose de 50 mg par jour ou plus) chez 400 patients souffrant de troubles dépressifs majeurs et ayant eu une réponse inadéquate au traitement par l'inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine en cours. Cette étude est divisée en trois parties comprenant : at doses of 15 and 50 mg daily, in combination with a selective serotonin reuptake inhibitor (fluoxetine, citalopram or paroxetine 20 mg daily or higher, escitalopram 10 mg daily or plus or sertraline at 50 mg daily or higher) in 400 patients with major depressive disorder who had an inadequate response to treatment with the current selective serotonin reuptake inhibitor. This study is divided into three parts including:
~ une période de sélection de 3 à 14 jours au cours de laquelle le patient continue le traitement par l'inhibiteur sélectif de la reeapture de la sérotonine en cours ;  ~ a selection period of 3 to 14 days during which the patient continues treatment with the selective inhibitor of the re-inactive serotonin re-treatment;
- une période de traitement en double aveugle de 8 semaines au cours de laquelle le patient est traité par l'inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine en cours associe, soit à un placebo, soit au 8-cyclopropyl-3-[2-(3-iluorophényî)éthyl]-7,S- dihydiO-3H-[l,3]oxazino[6,5-g][l ,2,3]benzotriazine~4,9-dione administré à la dose de 15 ou de 50 mg par jour ; et  - an 8-week double-blind treatment period during which the patient is treated with the current selective serotonin reuptake inhibitor combined with either placebo or 8-cyclopropyl-3- [2- (3-Fluorophenyl) ethyl] -7,5-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione administered at a dose of 15 or 50 mg daily; and
~ une période d'observation de 2 semaines après arrêt du 8-cyclopropyl-3- 2-(3- fiuorophényl)éthyl]-7,8-dihydi -3/^  ~ a 2-week observation period after stopping of 8-cyclopropyl-3- 2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H
dione au cours de laquelle le patient continue Se traitement par l'inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine. dione during which the patient continues treatment with the selective serotonin reuptake inhibitor.
EXEMPLE ï) : Composition pharmaceutique EXAMPLE 1) Pharmaceutical composition
Les formules pour la préparation de comprimés dosés entre 1. et 200 mg de 8-cyclopropyl- 3-[2-(3-fluorophény^ Formulas for the preparation of tablets dosed between 1. and 200 mg of 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl)
dione en équivalent base par 24 heures, préférentiellement 5 à 150 mg par jour, plus préférentiellement de 5 à 100 mg par jour et, encore plus préférentiellement de 5 à 50 mg par jour, comprennent une dose posologique en antidépresseur selon l'invention ; des liants tels que l'amidon de maïs, la rnaltodextrine, le glyeoiate d'amidon sodique ; des lubrifiants tels que la silice colloïdale, le stéarate de magnésium ; des diluants tels que le lactose monohydrate. dione in base equivalent per 24 hours, preferably 5 to 150 mg per day, more preferably 5 to 100 mg per day and even more preferably 5 to 50 mg per day, comprise a dosage dose of antidepressant according to the invention; binders such as corn starch, maltodextrin, sodium starch glycolate; lubricants such as colloidal silica, magnesium stearate; diluents such as lactose monohydrate.
A titre d'exemple, la formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 1.5 mg en 8-cyclopropyî-3-[2-(3~fiuorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-3H-[l ,3]oxazino[6,5~ ] [1 ,2,3] benzotriazine-4,9-dione et 10' mg en escitalopram est la suivante : By way of example, the preparation formula for 1000 tablets dosed at 1.5 mg in 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [ 6.5 ~] [1, 2,3] benzotriazine-4,9-dione and 10 ' mg in escitalopram is as follows:
benzotriazine-4,9-dione .... 15 escitalopram .., .10benzotriazine-4,9-dione .... 15 escitalopram .., .10
Amidon de maïs 20Corn starch 20
Maitodextrine ...........7,5Maitodextrin ........... 7.5
Silice colloïdale ....0,2Colloidal silica .... 0.2
Gîycol aie d' amidon sodique. 3Glycol has sodium starch. 3
Stéarate de magnésium .1Magnesium stearate .1
Lactose monohydrate 43,3 Lactose monohydrate 43.3

Claims

REVENDICATIONS
1. Association entre le 8-cyclopropyl-3-[2-(3-fluorophén l)éthyl]-7,8-dihydro-3/J-[l,3j oxazino[6,5-g][l,253]benzotriazine-4,9-dione de formule (I) : 1. Association between the 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophén) ethyl] -7,8-dihydro-3 / J- [l, 3j oxazino [6,5-g] [l, 2 5 Benzotriazine-4,9-dione of formula (I):
ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et un antidépresseur. or an addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base, and an antidepressant.
2. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le 8-cyclopropyl-3-[2-(3-- fïuorophényl)éthylJ-7,8-dihy dro-3H-[ 1 ,3]oxazino[6,5 -g] [ î ,2,3]benzotTiazine-4,9-dione est utilisé sous la forme de base. 2. Combination according to claim 1, characterized in that 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] Benzotiazine-4,9-dione is used in the base form.
3. Association selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que l'antidépresseur est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaiine, un antidépresseur tricyclique, un inhibiteur sélectif de la recapture des catécholamines, un agoniste tnélatoninergique et antagoniste 5- HT^c, ou un agent thymorégulateur. 3. Combination according to claim 1 or 2, characterized in that the antidepressant is a selective serotonin reuptake inhibitor, a serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor, a tricyclic antidepressant, a selective reuptake inhibitor. catecholamines, a tnélatoninergique agonist and antagonist 5-HT ^ c or a mood stabilizer agent.
4. Association selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que l'antidépresseur est un inhibiteur sélectif de la recapt ure de la sérotonine. 4. Association according to claim 1 or 2 characterized in that the antidepressant is a selective inhibitor of the recapt ure serotonin.
5. Association selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que l'antidépresseur est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaiine. 5. Combination according to claim 1 or 2 characterized in that the antidepressant is a reuptake inhibitor of serotonin and noradrenaline.
6. Association selon la revendication 3 caractérisée en ce que Γ antidépresseur est fiuoxétine, paroxétine, sertraline, citalopram, esciiafopram, vilazodone, vortioxétine, venlafaxine, duloxétine, desvenîafaxine, clomipramine. agomélatine ou bupropion. 6. Association according to claim 3 characterized in that Γ antidepressant is fiuoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, esciiafopram, vilazodone, vortioxetine, venlafaxine, duloxetine, desveniafaxine, clomipramine. agomelatine or bupropion.
7. Association selon la revendication 6 caractérisée en ce que antidépresseur est fiuoxétine, paroxétine, sertraline, eitalopram ou es.citalopram. 7. Association according to claim 6 characterized in that antidepressant is fiuoxetine, paroxetine, sertraline, eitalopram or es.citalopram.
8. Association selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que Je 8-cyclopiOpyl-3-[2-(3-fluorophényi)éthy¾ 8. Association according to one of claims 1 to 7 characterized in that I 8-cyclopiOpyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl]
benzotriazine-4,9-dione est administré à la dose journalière comprise entre 1 et 200 mg en équivalent base.  Benzotriazine-4,9-dione is administered at a daily dose of between 1 and 200 mg base equivalent.
9. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif le 8~cyclopropyl-3-[2~ (3 -fliiorophényl)éthyî] -7,8 -dihydro-3//- i ,3] oxazino[6, 5 -g] [ 1 ,2,3 ]benzotriazine-4,9- dione, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, en association avec un antidépresseur selon l'une des revendications 1 à 8 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 9. Pharmaceutical composition containing as active principle 8-cyclopropyl-3- [2 - (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1] , 2,3] benzotriazine-4,9-dione, or an addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base, in combination with an antidepressant according to one of claims 1 to 8 in combination with one or several pharmaceutically acceptable excipients.
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 pour son utilisation dans le traitement des troubles de l'humeur, des troubles de l'anxiété, du trouble obsessionnel- compulsif et de l'état de stress post-traumatique. 10. Pharmaceutical composition according to claim 9 for use in the treatment of mood disorders, anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder and post-traumatic stress disorder.
11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 pour son utilisation dans le traitement du trouble dépressif majeur, des dépressions saisonnières, des dépressions résistantes, des troubles bipolaires, des troubles cyclothymiques, des troubles dysthymiques, du trouble anxiété généralisée, du trouble panique, de l'état de stress aigu, du trouble anxiété sociale, du trouble obsessionnel-compulsif et de l'état de stress post-traumatique. 11. Pharmaceutical composition according to claim 10 for use in the treatment of major depressive disorder, seasonal depression, resistant depressions, bipolar disorder, cyclothymic disorders, dysthymic disorders, generalized anxiety disorder, panic disorder, stroke disorder, state of acute stress, social anxiety disorder, obsessive-compulsive disorder and post-traumatic stress disorder.
12. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 8 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des troubles de l'humeur, des troubles de l'anxiété, du trouble obsessionnel -compulsif et de l'état de stress post-traumatique. 12. Use of a combination according to one of claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament for the treatment of mood disorders, anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder and condition of post-traumatic stress.
13. Utilisation d'une association selon la revendication 12 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du trouble dépressif majeur, des dépressions saisonnières, des dépressions résistantes, des troubles bipolaires, des troubles cyclothymiques, des troubles dysthymiques, du trouble anxiété généralisée, du trouble panique, de l'état de stress aigu, du trouble anxiété sociale, du trouble obsessionnel- compulsif et de Pétai de stress post-traumatique, 14, Association selon l'une des revendications 1 à 8 pour son utilisation dans le traitement des troubles de l'humeur, des troubles de l'anxiété, du trouble obsessionnel-compulsif et de l'état de stress post-traumatique. 13. Use of a combination according to claim 12 for the manufacture of a medicament for the treatment of major depressive disorder, depressions seasonal, resistant depression, bipolar disorder, cyclothymic disorder, dysthymic disorder, generalized anxiety disorder, panic disorder, acute stress disorder, social anxiety disorder, obsessive-compulsive disorder and stress disorder. 14, Association according to one of claims 1 to 8 for use in the treatment of mood disorders, anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder and post-traumatic stress disorder. traumatic.
15, Association selon ia revendication 14 pour son utilisation dans le traitement du trouble dépressif majeur, des dépressions saisonnières, des dépressions résistantes, des troubles bipolaires, des troubles cyclothymiques, des troubles dysthymiques, du trouble anxiété généralisée, du trouble panique, de l'état de stress aigu, du trouble anxiété sociale, du trouble obsessionnel-compulsif et de l'état de stress post- traumatique. 15, Association according to claim 14 for use in the treatment of major depressive disorder, seasonal depression, resistant depression, bipolar disorder, cyclothymic disorders, dysthymic disorders, generalized anxiety disorder, panic disorder, acute stress disorder, social anxiety disorder, obsessive-compulsive disorder and post-traumatic stress disorder.
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