JP2018509436A - 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-G] [1,2,3] benzotriazine- Novel combination of 4,9-dione and antidepressant and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents
8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-G] [1,2,3] benzotriazine- Novel combination of 4,9-dione and antidepressant and pharmaceutical composition containing the same Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、以下の式［Ｉ］で示される８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又はその酸付加塩若しくは薬学的に許容し得る塩基付加塩のうちの１つと抗うつ剤との組み合わせに関する。本発明は薬物における使用のものである。The present invention relates to 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5 represented by the following formula [I]. -G] relates to the combination of [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione or one of its acid addition salts or pharmaceutically acceptable base addition salts with an antidepressant. The present invention is for use in medicine.
Description
本発明は、気分障害、不安障害、強迫性障害及び外傷後ストレス障害の処置における使用のための医薬組成物を得るための、式（Ｉ）：
で示される８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩と抗うつ剤との新しい組み合わせ剤に関する。
The present invention provides a pharmaceutical composition for use in the treatment of mood disorders, anxiety disorders, obsessive compulsive disorders and post-traumatic stress disorders, formula (I):
8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] It relates to a new combination of an antidepressant with an addition salt of benzotriazine-4,9-dione or a pharmaceutically acceptable acid or base thereof.
８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオンは、特許出願ＷＯ２００８／０８５５０６号に記載されているグルタミン酸ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾール−プロピオン酸）受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである。より正確には、式（Ｉ）で示される化合物は、認知促進特性を有し、シナプス可塑性を改善し、そして神経保護特性を示して、中枢神経系の障害の処置において関心対象の活性を与える。 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine- 4,9-dione is a glutamic acid AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid) receptor positive allosteric modulator described in the patent application WO2008 / 085506. More precisely, the compounds of formula (I) have cognitive promoting properties, improve synaptic plasticity, and show neuroprotective properties to confer activity of interest in the treatment of central nervous system disorders .
本発明は、式（Ｉ）で示される８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩と抗うつ剤との組み合わせ剤、並びに気分障害、特に、大うつ病性障害、季節性感情障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、気分循環性障害及び気分変調性障害、そしてまた、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び不安障害、特に、全般性不安障害、パニック障害、急性ストレス障害及び社会不安障害（社会恐怖症）の処置のための、関心対象のその特性に関する。 The present invention relates to 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g represented by the formula (I). ] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione or a combination of an addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base and an antidepressant, and mood disorders, in particular major depression Disorder, seasonal emotional disorder, treatment-resistant depression, bipolar disorder, mood circulatory disorder and mood disorder, and also obsessive-compulsive disorder, posttraumatic stress disorder and anxiety disorder, especially generalized anxiety disorder, panic It relates to its properties of interest for the treatment of disorders, acute stress disorders and social anxiety disorders (social phobias).
世界保健機関によれば、うつ病及び双極性障害は、世界中で約４億６，０００万人の人々を冒している（出所：WHO, Mediacenter Fact sheet No. 396, October 2014）。ＷＨＯによって１７か国で行われた世界精神保健調査は、２０１２年、人口の約５％がうつ病エピソードを報告したことを示した。全世界的に、精神及び物質依存病態は、病態に関係づけられる全ての障害調整生存年数（ＤＡＬＹｓ）の７．４％に相当する。うつ病性障害は、精神及び物質依存病態に起因するＤＡＬＹＳの主な原因であり（４０．５％）、その後に不安障害が続く（１４．６％）（Whiteford et al. Lancet 2013, 382, 1575-1586）。大うつ病性障害は、２０１４年、米国においてほぼ１，７２０万人の成人患者を冒した、非常に蔓延している疾患である。この病態は、高い経済的、社会的及び家族的な犠牲に関連し、それは第一の抗うつ剤処置に対して不十分な反応を示す患者において悪化される。今日、多くの抗うつ剤が入手可能であるが、全ての医学的必要性が網羅されるわけではない：実際、患者の約５０％は、最初の抗うつ剤処置に応答せず、そして患者の３分の２は、適切な抗うつ剤処置の後、完全な寛解を得ることができず、再発、慢性化及び自殺のかなりのリスクを招く（Cameron et al. Psychiatry Res. 2014, 220(S1), S45-57）。 According to the World Health Organization, depression and bipolar disorder affect approximately 460 million people worldwide (source: WHO, Mediacenter Fact sheet No. 396, October 2014). A global mental health survey conducted in 17 countries by WHO showed that in 2012, about 5% of the population reported depression episodes. Worldwide, mental and substance-dependent pathologies represent 7.4% of all disability-adjusted years of life (DALYs) associated with the pathology. Depressive disorder is the main cause of DALYS due to mental and substance-dependent pathologies (40.5%), followed by anxiety disorder (14.6%) (Whiteford et al. Lancet 2013, 382, 1575-1586). Major depressive disorder is a very prevalent disease affecting approximately 17.2 million adult patients in the United States in 2014. This condition is associated with high economic, social and family sacrifices, which are exacerbated in patients who respond poorly to the first antidepressant treatment. Many antidepressants are available today, but not all medical needs are covered: in fact, about 50% of patients do not respond to initial antidepressant treatment and patients Two-thirds of them cannot obtain a complete remission after appropriate antidepressant treatment, resulting in a considerable risk of recurrence, chronicity and suicide (Cameron et al. Psychiatry Res. 2014, 220 ( S1), S45-57).
現在流通している抗うつ剤、例えば選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ剤又は選択的カテコールアミン再取り込み阻害剤は、シナプスのモノアミン濃度における上昇を介する同様の作用機序を有し、そして胃腸障害、性機能不全、体重増加及び心血管問題、並びに薬依存などの望ましくない影響を様々な程度で引き起こす。標準的な抗うつ剤の治療効果の発現までの時間は、長いままであり（約４週間）、それはうつ病の処置における主要な課題を構成しており、初期の管理期間の間、自殺率は高い。更に、大抵の場合、これらの処置の中断は、ある特定のうつ症状の再発と共に中断症候群の発生を招き、それは、臨床医にとって、及び患者にとって対処することが難しいものである。 Currently available antidepressants such as selective serotonin reuptake inhibitors, serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors, tricyclic antidepressants or selective catecholamine reuptake inhibitors are mediated by an increase in monoamine concentration at synapses. It has a similar mechanism of action and causes undesired effects such as gastrointestinal disorders, sexual dysfunction, weight gain and cardiovascular problems, and drug dependence to varying degrees. The time to onset of the therapeutic effects of standard antidepressants remains long (about 4 weeks), which constitutes a major challenge in the treatment of depression, and during the initial management period, the suicide rate Is expensive. In addition, discontinuation of these treatments often results in the occurrence of discontinuation syndrome with the recurrence of certain depressive symptoms, which are difficult for the clinician and for the patient to deal with.
２０００年代の初め以降、幾つかの業績が、グルタミン酸作動系を標的にする薬剤は新しい迅速発現抗うつ剤処置の開発のための選択肢になり得ることを示している（Mathew et al. Rev. Bras. Psiquiatr. 2005, 27(3), 243-248; Alt et al. Curr. Pharm. Design 2005, 11, 1511-1527）。幾つかの研究が、実際、うつ病の病態生理において特にＢＤＮＦなどのニューロトロフィンを介するグルタミン酸作動系の関与を示している。例えば、ＢＤＮＦの発現における増加は、慢性抗うつ剤処置の間に観察されており（Nibuya et al. J. Neurosci. 1995, 15, 7539-47; Nibuya et al. J. Neurosci. 1996, 16, 2365-72）、或いはＢＤＮＦは、抗うつ活性を予想する動物モデルにおいて効果的であることが分かっている（Siuciak et al. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997, 56, 131-7; Shirayama et al. J. Neurosci. 2002, 22, 3251-61）。加えて、ＡＭＰＡモジュレーターは、インビトロ及びインビボでうつ病の多数の前臨床モデルにおいてＢＤＮＦなどのニューロトロフィンの発現を増加させることが示されている（Lauterborn et al. J. Neurosci. 2000, 20, 8-21; Legutko et al. Neuropharmacology 2001, 40, 1019-27; Mackowiak et al. Neuropharmacology 2002, 43, 1-10）。 Since the early 2000s, several achievements have shown that agents targeting the glutamatergic system can be an option for the development of new rapid-onset antidepressant treatments (Mathew et al. Rev. Bras Psiquiatr. 2005, 27 (3), 243-248; Alt et al. Curr. Pharm. Design 2005, 11, 1511-1527). Several studies have in fact shown the involvement of glutamatergic systems through neurotrophins such as BDNF in the pathophysiology of depression. For example, an increase in the expression of BDNF has been observed during chronic antidepressant treatment (Nibuya et al. J. Neurosci. 1995, 15, 7539-47; Nibuya et al. J. Neurosci. 1996, 16, 2365-72), or BDNF has been shown to be effective in animal models predicting antidepressant activity (Siuciak et al. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997, 56, 131-7; Shirayama et al. J. Neurosci. 2002, 22, 3251-61). In addition, AMPA modulators have been shown to increase the expression of neurotrophins such as BDNF in many preclinical models of depression in vitro and in vivo (Lauterborn et al. J. Neurosci. 2000, 20, 8-21; Legutko et al. Neuropharmacology 2001, 40, 1019-27; Mackowiak et al. Neuropharmacology 2002, 43, 1-10).
それらの処置に対して不十分な反応を示すうつ病に苦しむ患者において、ガイドラインによって推奨されている治療代案は、抗うつ剤を変えることか、又は異なる作用機序を有する第二の抗うつ剤を加えることか、又は抗精神病剤などの別の処置を加えることである。抗うつ剤が変えられる最初の事例では、離脱症候群が、先行する抗うつ剤での処置の中断に続く週に頻繁に観察されている。心理的症状が最も頻繁に示される（Dominguez et al. Pharmacotherapy 1995, 15, 778-780; Fava et al. Am. J. Psychiatry 1997, 154, 1760-1762; Judge et al. Int. Clin. Psychopharmacol. 2002, 17, 217-225）。加えて、新しい処置の開始と同時に実施される、最初の抗うつ剤の漸進的な中断は、観察される中断症状を遅延させるが、有意に減少しなかったということが示されている（Rosenbaum et al. Biol. Psychiatry 1998, 44, 77-87; Fava et al. 1997; Judge et al. 2002; Michelson et al. Br. J. Psychiatry 2000, 176, 363-368; Tint et al. J. Psychopharmacol. 2008, 22, 330-332; Lejoyeux et al. J. Clin. Psychiatry 1997, 58, 11-15; Price et al. Br. J. Clin. Pharmacol. 1996, 42, 757-763; Lejoyeux et al. CNS Spect. 2015, 20, 29-38）。一方で、２つの抗うつ剤の組み合わせ剤の治療的価値は、いまだ大いに議論の余地があるままであり、うつ病に苦しむ患者において組み合わせ処置として承認されているほどの抗うつ剤はまだない。最後に、治療的改善をもたらすとしても、抗うつ剤と抗精神病剤（３つの抗精神病剤が、この効能において、ＦＤＡによって承認されている）との組み合わせは、耐性の理由のために、限定的使用のものである（Rogoz, Pharmacol. Rep. 2013, 65, 1535-1544; Wright et al. Pharmacotherapy2013, 33, 344-59; Fleurence et al. Psychopharmacol. Bull. 2009, 42, 57-90）。 In patients suffering from depression who respond poorly to their treatment, the treatment alternative recommended by the guidelines is to change the antidepressant or a second antidepressant with a different mechanism of action Or another treatment, such as an antipsychotic agent. In the first case where antidepressants are changed, withdrawal syndrome is frequently observed in the week following discontinuation of treatment with a preceding antidepressant. Psychological symptoms are most frequently shown (Dominguez et al. Pharmacotherapy 1995, 15, 778-780; Fava et al. Am. J. Psychiatry 1997, 154, 1760-1762; Judge et al. Int. Clin. Psychopharmacol. 2002, 17, 217-225). In addition, it has been shown that gradual discontinuation of the first antidepressant, performed concurrently with the start of a new treatment, delayed but not significantly reduced the observed discontinuation symptoms (Rosenbaum et al. Biol. Psychiatry 1998, 44, 77-87; Fava et al. 1997; Judge et al. 2002; Michelson et al. Br. J. Psychiatry 2000, 176, 363-368; Tint et al. J. Psychopharmacol 2008, 22, 330-332; Lejoyeux et al. J. Clin. Psychiatry 1997, 58, 11-15; Price et al. Br. J. Clin. Pharmacol. 1996, 42, 757-763; Lejoyeux et al. CNS Spect. 2015, 20, 29-38). On the other hand, the therapeutic value of a combination of two antidepressants remains highly controversial and there is still not enough antidepressant to be approved as a combination treatment in patients suffering from depression. Finally, even with therapeutic improvement, the combination of antidepressants and antipsychotics (three antipsychotics are approved by the FDA in this indication) is limited due to resistance reasons (Rogoz, Pharmacol. Rep. 2013, 65, 1535-1544; Wright et al. Pharmacotherapy 2013, 33, 344-59; Fleurence et al. Psychopharmacol. Bull. 2009, 42, 57-90).
したがって、うつ病の管理のための治療上の武器に、第一の処置に対して不十分な反応を示す患者に効果的であり、かつ開始されるとすぐの作用の迅速発現を有し、そして現在流通している抗うつ剤と共同して良好な耐性を示す処置を有することが重要であると思われる。 Therefore, it is effective in patients with a poor response to the first treatment, a therapeutic weapon for the management of depression, and has a rapid onset of action as soon as it is initiated, And it seems important to have a treatment that shows good tolerance in collaboration with currently available antidepressants.
驚くべきことに、本発明は、現在流通している抗うつ剤の効果が８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩の効果によって増強されることを示した。したがって、これら２つのクラスの化合物の同時投与は、最初の処置と関連する有害な影響（特に、胃腸障害、性機能不全、体重増加、心血管問題及び薬依存）を増加することなく、抗うつ剤の単一投与と比較して、患者のうつ状態における改善を可能にし得る。換言するならば、したがって、単一投与において従来使用されるものより少ない抗うつ剤の治療用量が、同等又は優れてさえいる抗うつ剤能力、及びより少ない有害な影響を伴って、予想可能となる。 Surprisingly, the present invention shows that the effect of currently available antidepressants is 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1, 3] showed enhanced by the effect of oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione or its addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases . Thus, co-administration of these two classes of compounds does not increase the detrimental effects associated with the initial treatment (especially gastrointestinal disorders, sexual dysfunction, weight gain, cardiovascular problems and drug dependence). Compared to a single administration of the agent, it may allow an improvement in the patient's depression. In other words, therefore, therapeutic doses of antidepressants that are less than those conventionally used in a single dose are predictable, with an antidepressant ability that is equal or even better, and less harmful effects. Become.
より驚くべきことに、副活性用量（subactive dose）で投与される８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又はその付加塩と、これもまた副活性用量で投与される抗うつ剤との組み合わせ剤は、うつ病の動物モデルにおいて抗うつ有効性の著しい増強を示す。 More surprisingly, 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino administered at a subactive dose A combination of [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione or an addition salt thereof with an antidepressant, also administered in a side active dose, is Shows significant enhancement of antidepressant efficacy in animal models.
予見できなかったこれらの効果は、気分障害、不安障害、強迫性障害及び外傷後ストレス障害の処置において、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又はその付加塩と抗うつ剤との組み合わせ剤を使用することを予想することを可能にする。有利には、これらの効果は、第一の処置に対して不十分な反応を示す患者に対する気分障害、不安障害、強迫性障害及び外傷後ストレス障害の処置において、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又はその付加塩と抗うつ剤との組み合わせ剤を使用することも予想することを可能にする。本発明による気分障害は、うつ病性障害、特に、大うつ病性障害、季節性感情障害及び治療抵抗性うつ病、双極性障害、気分循環性障害、そしてまた、気分変調性障害を含む。本発明による不安障害は、全般性不安障害、パニック障害、急性ストレス障害及び社会不安障害を含む。大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、全般性不安障害及び強迫性障害が特に標的とされる。大うつ病性障害が特に好ましい。より特には、本発明は、第一の抗うつ剤処置に対して不十分な反応を示す患者に対する大うつ病性障害の処置における、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又はその付加塩と抗うつ剤との組み合わせ剤に関する。 These effects that could not have been foreseen have been found in the treatment of mood disorders, anxiety disorders, obsessive compulsive disorders and post-traumatic stress disorders, 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8- Expected to use a combination of dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione or an addition salt thereof and an antidepressant. Make it possible to do. Advantageously, these effects are similar to those in the treatment of mood disorders, anxiety disorders, obsessive compulsive disorders and post-traumatic stress disorders for patients who show poor response to the first treatment. 2- (3-Fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione or addition thereof It is also possible to envisage using a combination of salt and antidepressant. Mood disorders according to the present invention include depressive disorders, in particular major depressive disorder, seasonal emotional disorder and treatment-resistant depression, bipolar disorder, mood circulatory disorder, and also mood-modulating disorder. Anxiety disorders according to the present invention include generalized anxiety disorder, panic disorder, acute stress disorder and social anxiety disorder. Major depressive disorders, treatment-resistant depression, generalized anxiety disorder and obsessive compulsive disorder are specifically targeted. Major depressive disorder is particularly preferred. More particularly, the present invention relates to 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) in the treatment of major depressive disorders for patients who show poor response to the first antidepressant treatment. ) Ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione or an addition salt thereof and an antidepressant It relates to a combination agent.
好ましくは、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオンは、本発明の文脈の中において、塩基の形態で使用される。 Preferably, 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] Benzotriazine-4,9-dione is used in base form in the context of the present invention.
本発明による抗うつ剤の中では、好ましくは以下：
−フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、エスシタロプラム、インダルピン、ジメリジン、ダポキセチン、ボルチオキセチン、ビラゾドン又はフルボキサミンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤；
−ベンラファキシン、ミルナシプラン、デュロキセチン、ネファゾドン又はデスベンラファキシンなどのセロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
−アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、ドスレピン（dosulepine）、ドキセピン（doxepine）、イミプラミン、マプロチリン、オピプラモール、キヌプラミン又はトリミプラミンなどの三環系抗うつ剤；
−ブプロピオンなどの選択的カテコールアミン再取り込み阻害剤；
−アゴメラチンなどのメラトニン作動性（melatonergic）アゴニスト及び５−ＨＴ２ｃアンタゴニスト；
−うつ病の処置において使用されるリチウムなどの感情調整剤（thymoregulatory agents）
から選択されるであろう。
Among the antidepressants according to the invention, preferably:
-Selective serotonin reuptake inhibitors such as fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, escitalopram, indalpin, dimeridine, dapoxetine, vortioxetine, vilazodone or fluvoxamine;
-Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors such as venlafaxine, milnacipran, duloxetine, nefazodone or desvenlafaxine;
-Tricyclic antidepressants such as amitriptyline, amoxapine, clomipramine, dosulepine, doxepine, imipramine, maprotiline, opipramol, quinupramine or trimipramine;
-Selective catecholamine reuptake inhibitors such as bupropion;
-Melatonergic agonists such as agomelatine and 5-HT 2c antagonists;
-Lithium and other thymoregulatory agents used in the treatment of depression
Will be selected from.
本発明によれば、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又はその付加塩とアゴメラチンとの組み合わせ剤が、特に好ましい。 According to the invention, 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2 , 3] A combination of benzotriazine-4,9-dione or an addition salt thereof with agomelatine is particularly preferred.
好ましい実施態様は、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又はその付加塩と選択的セロトニン再取り込み阻害剤との組み合わせ剤である。 A preferred embodiment is 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2, 3] A combination of benzotriazine-4,9-dione or an addition salt thereof and a selective serotonin reuptake inhibitor.
好ましい実施態様は、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又はその付加塩とセロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤との組み合わせ剤である。 A preferred embodiment is 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2, 3] A combination of benzotriazine-4,9-dione or an addition salt thereof with a serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor.
本発明による選択的セロトニン再取り込み阻害剤の中では、好ましくはフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、エスシタロプラム、ビラゾドン又はボルチオキセチンから選択されるであろう。セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤の中では、好ましくはベンラファキシン、デュロキセチン又はデスベンラファキシンから選択されるであろう。三環系抗うつ剤の中では、好ましくはクロミプラミンから選択されるであろう。選択的カテコールアミン再取り込み阻害剤の中では、ブプロピオンが好ましい抗うつ剤である。 Among the selective serotonin reuptake inhibitors according to the invention, it will preferably be selected from fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, escitalopram, vilazodone or vortioxetine. Among serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors, it will preferably be selected from venlafaxine, duloxetine or desvenlafaxine. Of the tricyclic antidepressants, it will preferably be selected from clomipramine. Of the selective catecholamine reuptake inhibitors, bupropion is a preferred antidepressant.
より特には、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオンとフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、エスシタロプラム、ビラゾドン、ボルチオキセチン、ベンラファキシン、デュロキセチン、デスベンラファキシン、クロミプラミン、アゴメラチン又はブプロピオンから選択される抗うつ剤との組み合わせ剤は、気分障害、特に、大うつ病性障害、季節性感情障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、気分循環性障害及び気分変調性障害、そしてまた、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び不安障害、特に、全般性不安障害、パニック障害、急性ストレス障害及び社会不安障害の処置において使用される。 More particularly, 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3 ] Combination of benzotriazine-4,9-dione with an antidepressant selected from fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, escitalopram, vilazodone, vortioxetine, venlafaxine, duloxetine, desvenlafaxine, clomipramine, agomelatine or bupropion The agent is a mood disorder, especially major depressive disorder, seasonal emotional disorder, treatment-resistant depression, bipolar disorder, mood circulatory disorder and mood modulation disorder, and also obsessive-compulsive disorder, posttraumatic stress disorder And anxiety disorders, especially generalized anxiety disorder, panic disorder, acute stress disorder and social anxiety disorder It is used in the treatment.
好ましい実施態様は、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又はその付加塩とフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム又はエスシタロプラムから選択される抗うつ剤との組み合わせ剤である。 A preferred embodiment is 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2, 3] Combination of benzotriazine-4,9-dione or an addition salt thereof and an antidepressant selected from fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram or escitalopram.
好ましい実施態様は、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又はその付加塩とフルオキセチンとの組み合わせ剤である。 A preferred embodiment is 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2, 3] A combination agent of benzotriazine-4,9-dione or an addition salt thereof and fluoxetine.
好ましい実施態様は、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又はその付加塩とパロキセチンとの組み合わせ剤である。 A preferred embodiment is 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2, 3] A combination agent of benzotriazine-4,9-dione or an addition salt thereof and paroxetine.
好ましい実施態様は、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又はその付加塩とセルトラリンとの組み合わせ剤である。 A preferred embodiment is 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2, 3] A combination agent of benzotriazine-4,9-dione or an addition salt thereof and sertraline.
好ましい実施態様は、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又はその付加塩とシタロプラムとの組み合わせ剤である。 A preferred embodiment is 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2, 3] A combination of benzotriazine-4,9-dione or an addition salt thereof and citalopram.
好ましい実施態様は、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又はその付加塩とエスシタロプラムとの組み合わせ剤である。 A preferred embodiment is 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2, 3] A combination of benzotriazine-4,9-dione or an addition salt thereof and escitalopram.
本発明はまた、気分障害、特に、大うつ病性障害、季節性感情障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、気分循環性障害及び気分変調性障害、そしてまた、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び不安障害、特に、全般性不安障害、パニック障害、急性ストレス障害及び社会不安障害の処置のための医薬組成物を得るための、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩と抗うつ剤との組み合わせ剤の使用に関する。 The present invention also includes mood disorders, particularly major depressive disorder, seasonal emotional disorder, treatment-resistant depression, bipolar disorder, mood circulatory disorder and mood disorder, and also obsessive compulsive disorder, post traumatic 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluoro) for obtaining a pharmaceutical composition for the treatment of stress disorders and anxiety disorders, in particular generalized anxiety disorder, panic disorder, acute stress disorder and social anxiety disorder Phenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione or a pharmaceutically acceptable acid or It relates to the use of a combination of an addition salt with a base and an antidepressant.
より特には、本発明は、気分障害、特に、大うつ病性障害、季節性感情障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、気分循環性障害及び気分変調性障害、そしてまた、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び不安障害、特に、全般性不安障害、パニック障害、急性ストレス障害及び社会不安障害の処置のための医薬組成物を得るための、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩とフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、エスシタロプラム、ビラゾドン、ボルチオキセチン、ベンラファキシン、デュロキセチン、デスベンラファキシン、クロミプラミン、アゴメラチン又はブプロピオンから選択される抗うつ剤との組み合わせ剤の使用に関する。 More particularly, the present invention relates to mood disorders, in particular major depressive disorder, seasonal emotional disorder, treatment-resistant depression, bipolar disorder, mood circulatory disorder and mood modulation disorder, and also obsessive-compulsive disorder 8-cyclopropyl-3- [2- () for obtaining a pharmaceutical composition for the treatment of post-traumatic stress disorder and anxiety disorder, in particular generalized anxiety disorder, panic disorder, acute stress disorder and social anxiety disorder 3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione or pharmaceutically acceptable Obtained addition salts with acid or base and fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, escitalopram, vilazodone, vortioxetine, venlafaxine, duloxetine, desvenla Akishin, clomipramine, relates to the use of a combination of antidepressants selected from agomelatine or bupropion.
本発明はまた、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩と抗うつ剤との組み合わせ剤を１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。 The invention also provides 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2, 3] A combination of benzotriazine-4,9-dione or a pharmaceutically acceptable acid or base thereof addition salt and an antidepressant in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients. And a pharmaceutical composition.
有利に、本発明は、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩とフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、エスシタロプラム、ビラゾドン、ボルチオキセチン、ベンラファキシン、デュロキセチン、デスベンラファキシン、クロミプラミン、アゴメラチン又はブプロピオンから選択される抗うつ剤との組み合わせ剤を１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。 Advantageously, the present invention provides 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1, 2,3] benzotriazine-4,9-dione or an addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base and fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, escitalopram, vilazodone, vortioxetine, venlafaxine, duloxetine, desben It relates to a pharmaceutical composition comprising a combination with an antidepressant selected from rafaxine, clomipramine, agomelatine or bupropion in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
特定の実施態様は、気分障害、特に、大うつ病性障害、季節性感情障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、気分循環性障害及び気分変調性障害、そしてまた、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び不安障害、特に、全般性不安障害、パニック障害、急性ストレス障害及び社会不安障害の処置における使用のための、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩と抗うつ剤との組み合わせ剤を１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。 Particular embodiments include mood disorders, in particular major depressive disorder, seasonal emotional disorder, treatment-resistant depression, bipolar disorder, mood circulatory disorder and dysthymic disorder, and also obsessive compulsive disorder, trauma 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] for use in the treatment of post-stress and anxiety disorders, in particular generalized anxiety disorder, panic disorder, acute stress disorder and social anxiety disorder -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione or an addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid Relates to a pharmaceutical composition comprising a combination of an antidepressant and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
本発明による医薬組成物において、有効成分の質量分率（該組成物の全質量に対する有効成分の質量）は、５〜５０％である。 In the pharmaceutical composition according to the present invention, the mass fraction of the active ingredient (the mass of the active ingredient relative to the total mass of the composition) is 5 to 50%.
本発明による医薬組成物の中で、より特には経口、非経口及び特に静脈内、経皮若しくは経皮的、鼻腔、直腸、舌下、眼内又は呼吸器経路による投与に適するもの、そしてより具体的には、錠剤、糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、グロセット剤（glossettes）、カプセル剤、ロゼンジ剤、注射用製剤、エアロゾル剤、点眼剤又は点鼻剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤、経皮パッチ剤、サッシェ内の粉剤等を挙げることができる。 Among the pharmaceutical compositions according to the invention, more particularly suitable for administration by oral, parenteral and in particular intravenous, transdermal or transdermal, nasal, rectal, sublingual, intraocular or respiratory route, and more Specifically, tablets, dragees, sublingual tablets, gelatin capsules, glossettes, capsules, lozenges, injectable preparations, aerosols, eye drops or nasal drops, suppositories, creams, Examples include ointments, skin gels, transdermal patches, powders in sachets, and the like.
８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン及び抗うつ剤化合物に加えて、本発明による医薬組成物は、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、吸収剤、着色剤、甘味料、香味料等から選択される１つ以上の賦形剤又は担体を含む。 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine- In addition to 4,9-dione and antidepressant compounds, the pharmaceutical composition according to the present invention comprises a diluent, lubricant, binder, disintegrant, stabilizer, preservative, absorbent, colorant, sweetener, Contains one or more excipients or carriers selected from flavorings and the like.
いかなる限定も含むことなく、挙げることができる例は、以下：
−希釈剤として：乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセリン；
−滑沢剤として：シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール；
−結合剤として：ケイ酸アルミニウム及びマグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドン；
−崩壊剤として：寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合剤
を含む。
Examples that may be mentioned without any limitation include:
As diluent: lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycerin;
-As a lubricant: silica, talc, stearic acid and its magnesium and calcium salts, polyethylene glycol;
As binders: aluminum and magnesium silicates, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and polyvinylpyrrolidone;
-As disintegrant: Contains agar, alginic acid and its sodium salt, effervescent admixture.
本組み合わせ剤の化合物は、同時又は順次投与され得る。好ましい投与経路は、経口経路である。対応する医薬組成物は、有効成分の即時又は遅延放出を可能にし得る。更に、本組み合わせ剤の化合物は、各々有効成分の一方を含む２つの別個の医薬組成物の形態で、又は代替的に、有効成分が混合された単一の医薬組成物の形態で、投与され得る。 The compounds of the combination can be administered simultaneously or sequentially. The preferred route of administration is the oral route. Corresponding pharmaceutical compositions may allow immediate or delayed release of the active ingredient. Furthermore, the compounds of the combination are administered in the form of two separate pharmaceutical compositions each containing one of the active ingredients, or alternatively in the form of a single pharmaceutical composition in which the active ingredients are mixed. obtain.
好ましい医薬組成物は、錠剤である。 A preferred pharmaceutical composition is a tablet.
使用される投薬量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、障害及び任意の関連処置の性質に従って変わり、そして２４時間当たり８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオンの遊離塩基の等価物 １〜２００mg、好ましくは１日当たり５〜１５０mg、より好ましくは１日当たり５〜１００mg、そして更により好ましくは１日当たり５〜５０mgの範囲である。抗うつ剤の用量は、それが単独で投与されるときに使用される用量以下であろう。デュロキセチンの場合、投薬量は、１日当たり１０〜１２０mgである。ブプロピオンの場合、投薬量は、１日当たり５０〜３００mgである。エスシタロプラムの場合、投薬量は、１日当たり１〜２０mg、より好ましくは１日当たり１０〜２０mgである。ベンラファキシンの場合、投薬量は、１日当たり１０〜３７５mgである。セルトラリンの場合、投薬量は、１日当たり１０〜２００mg、より好ましくは１日当たり５０〜２００mgである。ボルチオキセチンの場合、投薬量は、１日当たり１〜４０mgである。ビラゾドンの場合、投薬量は、１日当たり１〜８０mgである。フルオキセチンの場合、投薬量は、１日当たり１〜８０mg、より好ましくは１日当たり２０〜８０mgである。デスベンラファキシンの場合、投薬量は、１日当たり１〜１００mgである。パロキセチンの場合、投薬量は、１日当たり１〜１００mgである。クロミプラミンの場合、投薬量は、１日当たり５〜２５０mgである。アゴメラチンの場合、投薬量は、１日当たり１〜７５mgである。シタロプラムの場合、投薬量は、１日当たり１０〜１００mg、より好ましくは１日当たり２０〜４０mgである。パロキセチンの場合、投薬量は、１日当たり１０〜１００mg、より好ましくは１日当たり２０〜７５mgである。 The dosage used will vary according to the gender, age and weight of the patient, the route of administration, the disorder and the nature of any related treatment and will be 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl per 24 hours ] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione free base equivalent 1-200 mg, preferably The range is 5 to 150 mg per day, more preferably 5 to 100 mg per day, and even more preferably 5 to 50 mg per day. The dose of an antidepressant will be less than or equal to the dose used when it is administered alone. In the case of duloxetine, the dosage is 10 to 120 mg per day. In the case of bupropion, the dosage is 50-300 mg per day. In the case of escitalopram, the dosage is 1-20 mg per day, more preferably 10-20 mg per day. In the case of venlafaxine, the dosage is 10-375 mg per day. In the case of sertraline, the dosage is 10 to 200 mg per day, more preferably 50 to 200 mg per day. In the case of vortioxetine, the dosage is 1 to 40 mg per day. In the case of vilazodone, the dosage is 1-80 mg per day. In the case of fluoxetine, the dosage is 1-80 mg per day, more preferably 20-80 mg per day. In the case of desvenlafaxine, the dosage is 1-100 mg per day. In the case of paroxetine, the dosage is 1-100 mg per day. In the case of clomipramine, the dosage is 5 to 250 mg per day. In the case of agomelatine, the dosage is 1 to 75 mg per day. In the case of citalopram, the dosage is 10-100 mg per day, more preferably 20-40 mg per day. In the case of paroxetine, the dosage is 10-100 mg per day, more preferably 20-75 mg per day.
本発明の好ましい実施態様において、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオンと抗うつ剤との組み合わせ剤は、以下の用量で投与される： In a preferred embodiment of the invention, 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1 , 2,3] benzotriazine-4,9-dione and an antidepressant combination is administered at the following doses:
薬理学的研究
実施例Ａ：ＮＭＲＩマウスにおけるビー玉埋め試験
抗うつ剤処置に対して非常に感受性が高い経験的モデルにおいて、前臨床研究を行った（Sanchez et al. Psychopharmacology1997, 129, 197-205; Dekeyne, Therapie 2005, 60, 477-484; Nicolas et al. Eur. J. Pharmacol. 2006, 547, 106-115）。これらの研究は、既存の抗うつ剤処置によって不十分に管理される患者での大うつ病性障害若しくは治療抵抗性うつ病、又は全般性不安障害などのうつ病及び不安の処置における、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオンと抗うつ剤との組み合わせ剤の可能性を示した。マウスにおける自発性ビー玉埋めは、関連があると考えられる不安−うつ病性行動であり、そしてその阻害は、処置が抗うつ活性並びに抗不安及び／又は抗衝動活性を有し得るということを示唆する（Dekeyne, Therapie 2005; Sanchez et al. 1997; Nicolas et al. 2006）。８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン、シタロプラム及びパロキセチンを、この試験において、これらの化合物の間の相乗的潜在力を研究するために、それら単独で単独腹腔内投与後に、並びにこの３つの化合物の副活性用量での、及びシタロプラム及びパロキセチンの活性用量での同時投与で、評価した。
Pharmacological Study Example A: Marble Filling Test in NMRI Mice Preclinical studies were conducted in an empirical model that is very sensitive to antidepressant treatment (Sanchez et al. Psychopharmacology 1997, 129, 197-205; Dekeyne, Therapie 2005, 60, 477-484; Nicolas et al. Eur. J. Pharmacol. 2006, 547, 106-115). These studies show that 8--in the treatment of depression and anxiety, such as major or treatment-resistant depression, or generalized anxiety disorder in patients who are poorly managed by existing antidepressant treatment. Cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4, The possibility of a combination of 9-dione and an antidepressant was shown. Spontaneous marble embedding in mice is an anxiety-depressive behavior that seems to be related, and its inhibition suggests that the treatment may have antidepressant activity and anxiolytic and / or anti-impulsive activity (Dekeyne, Therapie 2005; Sanchez et al. 1997; Nicolas et al. 2006). 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine- 4,9-dione, citalopram and paroxetine were used in this study to study the synergistic potential between these compounds, alone after intraperitoneal administration alone, as well as at the side active doses of the three compounds. And co-administration at active doses of citalopram and paroxetine.
本研究を以下のとおり実施した：
体重１８〜２５ｇのＮＭＲＩ系統の雄マウスを、実験の当日、５cmのおがくずが入っているMacrolonボックス（３０×１８×１９cm）内に個々に置いた。２４個の「キャッツアイ」ガラスビー玉を、ボックスの周縁部のおがくず上に均等に分布させた。動物をビー玉で満たされたケージ内に置く３０分前に、動物を腹腔内経路によって、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン（３−１０−３０mg／kg、腹腔内）若しくはその担体（対照、０．９％ ＮａＣｌ及び２％ Ｔｗｅｅｎ ８０）で、又は抗うつ剤（シタロプラム及びパロキセチンを１、３及び１０mg／kgで、腹腔内）若しくはそれらの担体（対照、それぞれ０．９％ ＮａＣｌ並びに０．９％ ＮａＣｌ及び２％ Ｔｗｅｅｎ ８０）で、又は８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン（３０mg／kg、腹腔内）及びシタロプラム（１、３及び１０mg／kg、腹腔内）の同時投与で、又は８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン（３０mg／kg、腹腔内）及びパロキセチン（１、３及び１０mg／kg、腹腔内）の同時投与で、のいずれかで処理する。３０分間の自由探索の後、動物をボックスから取り除き、そして３分の２まで埋められたビー玉の数をカウントする。結果をＡＮＯＶＡによって、そして次にダネット検定によって分析する。
The study was conducted as follows:
NMRI strain male mice weighing 18-25 g were individually placed in a Macrolon box (30 × 18 × 19 cm) containing 5 cm sawdust on the day of the experiment. Twenty-four “cat's eye” glass marbles were evenly distributed on the sawdust at the periphery of the box. Thirty minutes before placing the animal in a marble-filled cage, the animal is routed by intraperitoneal route to 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione (3-10-30 mg / kg, ip) or its carrier (control, 0.9% NaCl and 2% Tween 80) or antidepressants (citalopram and paroxetine at 1, 3 and 10 mg / kg, ip) or their carriers (control, 0.9% NaCl and 0.9% NaCl and 2% Tween 80) or 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1 , 2,3] With simultaneous administration of zotriazine-4,9-dione (30 mg / kg, ip) and citalopram (1, 3, and 10 mg / kg, ip) or 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ) Ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione (30 mg / kg, ip) and paroxetine Treat with either co-administration (1, 3 and 10 mg / kg, ip). After 30 minutes of free exploration, animals are removed from the box and the number of marbles buried to two-thirds is counted. Results are analyzed by ANOVA and then by Dunnett's test.
ＮＭＲＩマウスにおける８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン単独でのビー玉埋め試験
結果は、用量（３、１０及び３０mg／kg、腹腔内）の範囲にわたって、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオンが、ＮＭＲＩマウスにおいて、自発的ビー玉埋めを有意に変更しない（それぞれ−３０％（有意ではない）、−１３％及び−１７％）ということを示す（図１を参照のこと）。
8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] in NMRI mice Marble filling test with benzotriazine-4,9-dione alone. The results show that 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) over a range of doses (3, 10 and 30 mg / kg, ip) Ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione spontaneously fills marbles in NMRI mice Indicates no significant change (-30% (not significant), -13% and -17%, respectively) (see Figure 1).
シタロプラム単独又は８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオンとの同時投与のマウスにおけるビー玉埋め試験
シタロプラムを単独で与えたとき、シタロプラムは、腹腔内１０mg／kg以上の用量で、埋められたビー玉の数を有意に減少させ（−３５％埋められたビー玉、ｐ＜０．０１対対照群）、これは抗うつ効果を示唆する（図２Ａを参照のこと）。
Citalopram alone or 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] Marble filling test in mice co-administered with benzotriazine-4,9-dione When citalopram was given alone, citalopram significantly reduced the number of marbles implanted at a dose of 10 mg / kg or more in the abdominal cavity. (-35% buried marbles, p <0.01 vs control group), suggesting an antidepressant effect (see FIG. 2A).
副活性用量（３０mg／kg、腹腔内）での８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオンと副活性（１及び３mg／kg、腹腔内）及び活性（１０mg／kg、腹腔内）用量でのシタロプラムとの同時投与は、マウスにおける自発性ビー玉埋め行動を有意に阻害し（それぞれ−７０％、−７６％及び−８３％埋められたビー玉対シタロプラム単独でのそれぞれ−２３％、−１０％及び−３５％埋められたビー玉）、これは、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオンとシタロプラムとの同時投与に起因する効果の増強を示す（図２Ｂを参照のこと）。 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5 at a side active dose (30 mg / kg, ip) -G] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione co-administered with citalopram at a side activity (1 and 3 mg / kg, ip) and active (10 mg / kg, ip) dose Significantly inhibited spontaneous marble-filling behavior in mice (-70%, -76% and -83% buried marble vs. citalopram alone, 23%, -10% and -35% respectively) Marble), which is 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2 , 3] benzotriazine-4,9-dione and shita Show enhanced effect due to co-administration with Plum (see FIG. 2B).
パロキセチン単独又は８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオンとの同時投与のマウスにおけるビー玉埋め試験
パロキセチンを単独で与えたとき、パロキセチンは、３mg／kg以上の用量でビー玉の数を有意に減少させ（３及び１０mg／kgの用量でそれぞれ−４４％及び−６２％埋められたビー玉、ｐ＜０．０５及びｐ＜０．０１対対照群）、これは抗うつ効果を示唆する（図３Ａを参照のこと）。
Paroxetine alone or 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] Marble filling test in mice co-administered with benzotriazine-4,9-dione When paroxetine was given alone, paroxetine significantly reduced the number of marbles at doses of 3 mg / kg and above (3 and 10 mg / kg). Marbles embedded at -44% and -62%, respectively, at doses of p <0.05 and p <0.01 vs control group), suggesting an antidepressant effect (see FIG. 3A).
副活性用量（３０mg／kg、腹腔内）での８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオンと副活性（１mg／kg、腹腔内）及び活性（３及び１０mg／kg、腹腔内）用量でのパロキセチンとの同時投与は、マウスにおける自発性ビー玉埋め行動を有意に阻害し（それぞれ−７８％、−８８％及び−９４％埋められたビー玉対パロキセチン単独でのそれぞれ−８％、−４４％及び−６２％埋められたビー玉）、これは、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオンとパロキセチンとの同時投与に起因する効果の増強を示す（図３Ｂを参照のこと）。 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5 at a side active dose (30 mg / kg, ip) -G] co-administration of [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione with paroxetine at a side activity (1 mg / kg, ip) and activity (3 and 10 mg / kg, ip) dose Significantly inhibited spontaneous marble-filling behavior in mice (-78%, -88% and -94% embedded marble vs. paroxetine alone, respectively -8%, -44% and -62% buried) Marble), which is 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2 , 3] benzotriazine-4,9-dione and paroxy Show enhanced effect due to co-administration with Chin (see FIG. 3B).
これら全てのデータは、副活性用量での８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオンと抗うつ剤との組み合わせ剤が、抗うつ効果の増強を誘導し、そしてしたがって、特に既存の抗うつ剤処置によって不十分に管理される患者において、気分障害、特に、大うつ病性障害、季節性感情障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、気分循環性障害及び気分変調性障害、そしてまた、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び不安障害、特に、全般性不安障害、パニック障害、急性ストレス障害及び社会不安障害の処置に治療可能性を有し得ることを示す。 All these data indicate that 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g at side active doses. ] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione in combination with antidepressants induces an antidepressant effect and is therefore poorly managed, especially by existing antidepressant treatments Mood disorder, especially major depressive disorder, seasonal emotional disorder, treatment-resistant depression, bipolar disorder, mood circulatory disorder and mood disorder, and also obsessive compulsive disorder, post traumatic It shows that it may have therapeutic potential in the treatment of stress and anxiety disorders, in particular generalized anxiety disorder, panic disorder, acute stress disorder and social anxiety disorder.
実施例Ｂ：アーウィンの一次観察試験（Irwin’s primary observation test）
安全性の観点から、単独で又は組み合わせて投与される８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン及びシタロプラム（臭化水素酸塩の形態で）の効果を、ウィスターラット（一群当たりｎ＝６個体）においてアーウィンの一次観察試験を使用して研究した。行動変化、生理的及び神経毒性症状、直腸温、並びに瞳孔径も、アーウィンのグリッドから導かれた標準観察グリッドを使用して記録した。
Example B: Irwin's primary observation test
From the viewpoint of safety, 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6, administered alone or in combination. 5-g] The effect of [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione and citalopram (in the form of hydrobromide) on Irwin's primary observation in Wistar rats (n = 6 individuals per group) Studyed using a test. Behavioral changes, physiological and neurotoxic symptoms, rectal temperature, and pupil diameter were also recorded using a standard observation grid derived from Irwin's grid.
８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン（経口で１０〜１００mg／kgの塩基）及びシタロプラム（経口で１００mg／kgの塩基で）は、それら単独又は急性同時投与を前提として、標準観察グリッドによれば、ラットにおいていかなる変化も誘発しなかったということが観察された。 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine- 4,9-dione (orally 10-100 mg / kg of base) and citalopram (orally 100 mg / kg of base) can be used in rats according to the standard observation grid, subject to either single or acute co-administration. It was observed that no changes were induced.
経口で１００mg／kgの塩基の用量で、単独で投与されたシタロプラムは、対照群と比較して、投与後３．５〜７．５時間の間、全ての動物の足底面の領域において中程度の発赤が出現すること及び投与後２〜５．５時間の間の温度の低下を除いて、動物の行動にいかなる顕著な影響も誘発しない。 Citalopram, administered alone at a base dose of 100 mg / kg orally, is moderate in the plantar area of all animals between 3.5 and 7.5 hours after administration compared to the control group Except for the appearance of redness and the decrease in temperature between 2 and 5.5 hours after administration, it does not induce any significant effect on animal behavior.
抗うつ剤を８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン（経口で１０〜１００mg／kgの塩基）と同時投与した場合、１００mg／kgでのシタロプラムで観察された前述の顕著な影響の増強は観察されなかった。加えて、２つの生成物の組み合わせ剤のこの良好な耐性は、薬物動態分析によれば、シタロプラムで処理した動物において、発現のわずかな増加にもかかわらず、観察された。 The antidepressant is 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3. When co-administered with benzotriazine-4,9-dione (10-100 mg / kg base orally), no significant enhancement of the aforementioned effects observed with citalopram at 100 mg / kg was observed. In addition, this good resistance of the combination of the two products was observed despite a slight increase in expression in animals treated with citalopram according to pharmacokinetic analysis.
結論として、上記で提示された結果は、８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン（経口で１０及び１００mg／kgの塩基で）とシタロプラム（経口で１００mg／kgの塩基で）との組み合わせの良好な安全性プロファイルを示す。 In conclusion, the results presented above show that 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g ] Good safety profile of the combination of [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione (orally with 10 and 100 mg / kg base) and citalopram (orally with 100 mg / kg base) Show.
実施例Ｃ：臨床試験
大うつ病性障害に苦しんでおり、かつ現在流通している選択的セロトニン再取り込み阻害剤での処置に対して不十分な反応を有した４００人の患者において、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（１日当たり２０mg以上の用量でのフルオキセチン、シタロプラム又はパロキセチン；１日当たり１０mg以上の用量でのエスシタロプラム；又は１日当たり５０mg以上の用量でのセルトラリン）と共に、１日当たり１５及び５０mgの用量で投与される８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオンの有効性（ハミルトンうつ病評価尺度を使用する）及び耐性を評価するために、第ＩＩ相臨床試験（対プラシーボ）を実施する。この試験は、以下を含む３つの部分に分割される：
−３〜１４日間の選択期間：その間、患者は現在流通している選択的セロトニン再取り込み阻害剤での処置を続ける；
−８週間の二重盲検処置期間：その間、患者を１日当たり１５又は５０mgの用量で投与されるプラシーボ又は８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオンのいずれかと組み合された現在流通している選択的セロトニン再取り込み阻害剤で処理する；及び
−８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオンの中断後、２週間の観察期間：その間、患者は選択的セロトニン再取り込み阻害剤での処置を続ける。
Example C: Clinical Trial Selective in 400 patients suffering from major depressive disorder and had an inadequate response to treatment with currently available selective serotonin reuptake inhibitors 15 and 50 mg doses per day with serotonin reuptake inhibitors (fluoxetine, citalopram or paroxetine at doses of 20 mg or more per day; escitalopram at doses of 10 mg or more per day; or sertraline at doses of 50 mg or more per day) 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3 In order to assess the efficacy (using the Hamilton Depression Rating Scale) and tolerance of benzotriazine-4,9-dione, a phase II clinical Implementing test the (vs. placebo). This test is divided into three parts, including:
-3-14 day selection period: meanwhile, patients continue treatment with currently available selective serotonin reuptake inhibitors;
-Double-blind treatment period of 8 weeks: meanwhile placebo or 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8 in which patients are administered at a dose of 15 or 50 mg per day -Selective serotonin reuptake currently in circulation combined with any of dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione Treatment with inhibitors; and -8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1 , 2, 3] benzotriazine-4,9-dione, 2 weeks observation period: during which time the patient continues to be treated with a selective serotonin reuptake inhibitor.
実施例Ｄ：医薬組成物
２４時間当たり８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオンの遊離塩基の等価物の１〜２００mg、好ましくは１日当たり５〜１５０mg、より好ましくは１日当たり５〜１００mg、そして更により好ましくは１日当たり５〜５０mgの用量を各々含有する錠剤の調製のための処方は、本発明による薬量学的用量の抗うつ剤；トウモロコシデンプン、マルトデキストリン、デンプングリコール酸ナトリウムなどの結合剤；コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；ラクトース一水和物などの希釈剤を含む。例として、１５mgの８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン及び１０mgのエスシタロプラムの用量を各々含有する１０００個の錠剤のための調製処方は以下のとおりである：
８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］−ベンゾトリアジン−４，９−ジオン…………１５ｇ
エスシタロプラム…………１０ｇ
トウモロコシデンプン…………２０ｇ
マルトデキストリン…………７．５ｇ
コロイドシリカ…………０．２ｇ
デンプングリコール酸ナトリウム…………３ｇ
ステアリン酸マグネシウム…………１ｇ
ラクトース一水和物…………４３．３ｇ
Example D: Pharmaceutical composition 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] per 24 hours 1-200 mg of the equivalent of the free base of [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione, preferably 5-150 mg per day, more preferably 5-100 mg per day, and even more preferably per day Formulations for the preparation of tablets each containing a dose of 5 to 50 mg are based on dosage forms according to the present invention; binders such as corn starch, maltodextrin, sodium starch glycolate; colloidal silica, stearin Contains lubricants such as magnesium acid; diluents such as lactose monohydrate. As an example, 15 mg of 8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2, 3] The formulation for 1000 tablets each containing a dose of benzotriazine-4,9-dione and 10 mg escitalopram is as follows:
8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] -benzotriazine -4,9-dione ............ 15g
Escitalopram ………… 10g
Corn starch …… 20g
Maltodextrin …… 7.5g
Colloidal silica …… 0.2g
Sodium starch glycolate …… 3g
Magnesium stearate ............ 1g
Lactose monohydrate ………… 43.3g
Claims (15)
で示される８−シクロプロピル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩と抗うつ剤との組み合わせ剤。 Formula (I):
8-cyclopropyl-3- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -7,8-dihydro-3H- [1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] Combinations of benzotriazine-4,9-dione or an addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base and an antidepressant.
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