FR2869538A1

FR2869538A1 - Use of alverine as antidepressant, optionally used in synergistic combination with a tricyclic antidepressant or inhibitor of serotonin reuptake

Info

Publication number: FR2869538A1
Application number: FR0404639A
Authority: FR
Inventors: Jacques Migeon; Frederic Revah
Original assignee: Cerep SA
Current assignee: Cerep SA
Priority date: 2004-04-30
Filing date: 2004-04-30
Publication date: 2005-11-04
Anticipated expiration: 2024-04-30
Also published as: FR2869538B1

Abstract

Use of alverine (I; N-ethyl-di(3-phenylpropyl)amine) or its metabolites, their salts and esters to produce an antidepressant composition. An independent claim is also included for a composition containing (I) or its metabolites, their salts and esters, and at least one tricyclic antidepressant (II) or an antidepressant (III) that inhibits specifically reuptake of serotonin, for separate, simultaneous or staged administration, for treating depression. ACTIVITY : Antidepressant. Mice were treated intraperitoneally with alverine (I; as citrate) or with 10 mg/kg imipramine (IIa), then 30 minutes later subjected to a forced swimming test. The total period of immobilization was measured during the last 4 minutes of the test and was: 129.8 s for untreated controls; 110.3 s for those given 3 mg/kg (I); 61.6 s for 10 mg/kg (I); 25.9 s for 30 mg/kg (I) and 49.4 s for 10 mg/kg (IIa). A combination of 3 mg/kg each of (I) and (II) resulted in an immobilized time of 48 s. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

La dépression est l'un des troubles psychologiques les plus fréquents. EnDepression is one of the most common psychological disorders. In

France, le taux de dépressifs est de 14,9 % dont près d'un tiers n'est pas pris en charge médicalement. La prévalence de la dépression déclarée a été multipliée par 6 depuis 1970. Le risque de présenter une dépression majeure au cours de la vie varie, selon les études, de 10 à 25 % pour les femmes et de 5 à 12 % pour les hommes. France, the depressive rate is 14.9% of which nearly a third is not medically supported. The prevalence of reported depression has increased 6-fold since 1970. The risk of life-threatening major depression varies from 10 to 25% for women and 5 to 12% for men, according to the studies.

Le syndrome dépressif associe des troubles de l'humeur (sentiments de tristesse, d'abandon, d'humiliation, de dévalorisation), une inhibition psychomotrice (fatigue, impuissance devant le quotidien, troubles de la concentration), une anxiété manifeste (souvent au premier plan) avec des troubles somatiques quasi constants (oppression, spasme, troubles du sommeil, troubles de l'appétit, trouble de la sexualité). The depressive syndrome associates mood disorders (feelings of sadness, abandonment, humiliation, devaluation), psychomotor inhibition (fatigue, impotence in front of daily life, concentration disorders), manifest anxiety (often at foreground) with almost constant somatic disorders (oppression, spasm, sleep disorders, appetite disorders, sexual dysfunction).

La découverte des antidépresseurs à la fin des années cinquante a marqué une véritable révolution thérapeutique dans le monde de la neuropsychiatrie. Les antidépresseurs sont capables, moyennant un délai de deux à trois semaines d'améliorer l'humeur dépressive et de soulager la souffrance morale. Si l'indication première des antidépresseurs reste évidemment la dépression unipolaire endogène, il faut connaître les extensions d'indication qui concernent maintenant d'autres entités psychiatriques comme les épisodes dépressifs des psychoses bipolaires, certains états anxieux, les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles du comportement, des troubles alimentaires mais également d'autres contextes nosographiques tels que la prise en charge thérapeutique de certaines douleurs. The discovery of antidepressants in the late fifties marked a real therapeutic revolution in the world of neuropsychiatry. Antidepressants are able, with a delay of two to three weeks to improve the depressive mood and to relieve the moral suffering. If the primary indication of antidepressants is obviously unipolar endogenous depression, we must know the extensions of indication that now concern other psychiatric entities such as depressive episodes of bipolar psychosis, certain anxiety states, obsessive-compulsive disorders, disorders of behavior, eating disorders but also other nosographic contexts such as the therapeutic management of certain pains.

Les antidépresseurs tricycliques (TCA) avec l'amitriptyline (Laroxyl ) et l'imipramine (Tofranil ) ont été les premiers découverts, suivi par les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), irréversibles et non sélectifs comme la phenelzine (hydrazine), la pargyline (classe des acétyléniques) et l'iproniazude (Marsilid). Les effets indésirables, en particulier l'hypotension orthostatique, la sécheresse de la bouche, la somnolence, la constipation, les troubles de l'accommodation mais aussi l'effet proconvulsivant et la cardiotoxicité des TCA (surtout en cas de surdosage) et les crises hypertensives des IMAO (interactions avec la tyramine alimentaire, ainsi que les nombreuses interactions médicamenteuses) ont poussé la recherche vers de nouvelles molécules d'efficacité thérapeutique identique mais de meilleure acceptabilité. Tricyclic antidepressants (TCAs) with amitriptyline (Laroxyl) and imipramine (Tofranil) were first discovered, followed by irreversible and non-selective monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) such as phenelzine (hydrazine), pargyline (acetylenic class) and iproniazude (Marsilid). Adverse effects, particularly orthostatic hypotension, dryness of the mouth, drowsiness, constipation, lack of accommodation, but also the proconvulsant effect and cardiotoxicity of TCA (especially in case of overdose) and seizures hypertensive MAOIs (interactions with food tyramine, as well as numerous drug interactions) have driven research towards new molecules with identical therapeutic efficacy but better acceptability.

La notion de spécificité est alors apparue avec les inhibiteurs spécifiques de la sérotonine (5-hydroxytryptamine ou 5HT). Les essais cliniques de phase III ont démontré pour ces nouvelles molécules une efficacité équivalente aux antidépresseurs de première génération et une meilleure tolérance, notamment en cas de surdosage. Cependant, des effets indésirables subsistent avec ces molécules. Ils concernent le plus souvent l'appareil digestif, avec des nausées, des vomissements et à un moindre degré, des constipations et de l'anorexie. Des insomnies sont décrites ainsi que des céphalées, des accès hypersudatifs et des troubles sexuels (baisses de la libido, éjaculation précoce). Des syndromes de sevrage ont été décrits, d'ou la règle de la décroissance posologique lorsqu'on envisage d'arrêter le traitement. The notion of specificity then appeared with the specific inhibitors of serotonin (5-hydroxytryptamine or 5HT). Phase III clinical trials have demonstrated for these new molecules an efficacy equivalent to first-generation antidepressants and improved tolerance, especially in case of overdose. However, undesirable effects remain with these molecules. They most often involve the digestive tract, with nausea, vomiting and to a lesser degree, constipation and anorexia. Insomnia is described as well as headaches, hypersudative access and sexual disorders (low libido, premature ejaculation). Withdrawal syndromes have been described, hence the rule of dose decrease when considering discontinuation of treatment.

Le syndrome sérotoninergique, souvent méconnu, est lié à certains surdosages ou à des interactions et justifie l'arrêt immédiat du traitement. Il peut entraîner une hospitalisation, voire exceptionnellement la mise en jeu du pronostic vital. Il associe un ensemble de symptômes d'ordre digestifs (diarrhée), végétatifs (sueurs, dysrégulation thermique, hypo ou hypertension), moteurs (myoclonies, tremblements), neuropsychiques (confusion, agitation voire coma). The serotonin syndrome, often unknown, is related to certain overdoses or interactions and justifies the immediate cessation of treatment. It can lead to hospitalization, or even exceptionally life-threatening. It associates a set of symptoms of digestive order (diarrhea), vegetative (sweating, thermal dysregulation, hypo or hypertension), motor (myoclonus, tremor), neuropsychic (confusion, agitation or coma).

La découverte des 2 formes A et B de la monoamine oxydase, différant l'une de l'autre par l'affinité de la forme A pour la NA et la 5HT et de la forme B pour la dopamine (DA), a conduit aux inhibiteurs sélectifs et réversibles de la monoamine oxydase A ou B. L'intérêt d'une inhibition sélective A ou B est de laisser persister l'une des activités A ou B, suffisante pour détruire la tyramine qui, chez les malades traités par les IMAO non sélectifs, était à l'origine de nombreux effets indésirables comme les accès hypertensifs. The discovery of 2 forms A and B of monoamine oxidase, differing from each other by the affinity of form A for NA and 5HT and form B for dopamine (DA), led to selective and reversible inhibitors of the monoamine oxidase A or B. The interest of a selective inhibition A or B is to let persist one of the activities A or B, sufficient to destroy the tyramine which, in the patients treated by the MAOIs non-selective, was at the origin of many undesirable effects such as hypertensive access.

On distingue ainsi, le moclobemide (Moclamine ), la befloxatone et la toloxatone (Humoryl ) comme inhibiteur sélectif et réversible de la monoamine oxydase A. Il existe cependant un risque d'induction de syndromes sérotoninergiques surtout lorsque leur prescription succède à celle d'un ISRS (inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine). Thus, moclobemide (Moclamine), befloxatone and toloxatone (Humoryl) are distinguished as selective and reversible inhibitors of monoamine oxidase A. There is however a risk of induction of serotonergic syndromes especially when their prescription succeeds that of a SSRIs (specific inhibitor of serotonin reuptake).

Pour les derniers antidépresseurs arrivés sur le marché, leur effet thérapeutique résulte d'une inhibition simultanée de la recapture de la sérotonine (5HT) et de la noradrénaline (NA) et ils cumulent les effets secondaires qui en résultent. Ainsi la mirtazapine (Norset ), le milnacipran (Ixel ) et la venlafaxine (Effexor ) agissent à la fois sur les voies noradrénergiques et sur les voies sérotoninergiques. Cependant, ils ne sont pas non plus dénués d'effets indésirables puisque la mirtazapine entraîne fréquemment une prise de poids importante. Le milnacipran (Ixel ) et la venlafaxine (Effexor ) quant à eux entraînent une élévation de la pression artérielle diastolique ainsi qu'une nervosité et une anorexie. For the latest antidepressants on the market, their therapeutic effect results from a simultaneous inhibition of the reuptake of serotonin (5HT) and norepinephrine (NA) and they accumulate the resulting side effects. Thus, mirtazapine (Norset), milnacipran (Ixel) and venlafaxine (Effexor) act on both noradrenergic and serotoninergic pathways. However, they are also not devoid of adverse effects since mirtazapine frequently leads to significant weight gain. Milnacipran (Ixel) and venlafaxine (Effexor) cause a rise in diastolic blood pressure, as well as nervousness and anorexia.

Ainsi, la pharmacopée dispose de produits antidépresseurs efficaces mais non dénués d'effets secondaires.Le problème qui se pose actuellement est l'existence d'un traitement de la dépression efficace qui comporte le moins d'effets indésirables possibles et une toxicité nulle ou quasinulle. Thus, the pharmacopoeia has antidepressant products effective but not devoid of side effects. The problem that currently arises is the existence of an effective depression treatment that has the least possible adverse effects and no toxicity or almost nil .

L'un des buts de la présente invention est de proposer des produits permettant le traitement de la dépression mais dépourvus en grande partie des effets secondaires mentionnés précédemment. One of the aims of the present invention is to provide products for the treatment of depression but largely free of the aforementioned side effects.

L'Alvérine est un médicament classiquement utilisé comme antispasmodique pour le traitement des manifestations fonctionnelles abdominales notamment avec météorisme. La présente invention repose sur la mise en évidence inattendue des propriétés antidépressives de l'Alvérine. Alverine is a drug classically used as antispasmodic for the treatment of abdominal functional manifestations including meteorism. The present invention is based on the unexpected demonstration of the antidepressant properties of Alverine.

Le mode d'action de l'Alvérine est différent de celui des antidepresseurs tricyclique et de celui des inhibiteurs spécifiques ou non spécifiques de la recapture de la sérotonine, car l'Alvérine interagit marginalement avec les systèmes de recapture de la sérotonine ou de la noradrénaline. The mode of action of Alverine is different from that of tricyclic antidepressants and that of specific or non-specific serotonin reuptake inhibitors, because Alverine interacts marginally with serotonin or noradrenaline reuptake systems. .

L'avantage de l'Alvérine est que ce produit, sur le marché depuis plus de 50 ans présente par rapport aux antidépresseurs classiques décrits cidessus une toxicité très faible et des effets secondaires qui sont très limités avec un recul de plus d'un demi siècle. The advantage of Alverine is that this product, on the market for more than 50 years has compared to conventional antidepressants described above a very low toxicity and side effects that are very limited with a decline of more than half a century .

La présente invention décrit les propriétés anti-dépressives chez l'animal de l'Alvérine. The present invention describes the antidepressant properties in the animal Alverine.

DESCRIPTIONDESCRIPTION

Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation de l'Alvérine ou de ses métabolites, ainsi que les esters et les sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à traiter la dépression. Thus, the present invention relates to the use of Alverine or its metabolites, as well as esters and pharmaceutically acceptable salts for the preparation of pharmaceutical compositions for treating depression.

Par Alvérine, on entend le N-Ethyl-3,3'-diphényldipropylamine CH2CH2CH2 1 CH3CH2N CH2CH2CH2 Par métabolites de l'Alvérine, on entend entre autre les dérivés mono ou poly hydroxylés sur les noyaux phényles et mono ou poly hydroxylés ou mono ou poly carboxylés sur les chaînes aliphatiques. Trois des principaux métabolites identifiés à titre d'exemple après incubation de l'Alvérine avec des microsomes de foie humain sont: Métabolite 1: Alverine is understood to mean N-ethyl-3,3'-diphenyldipropylamine CH2CH2CH2 1 CH3CH2N CH2CH2CH2 By metabolites of Alverine, it is understood, inter alia, mono or polyhydroxylated derivatives on phenyl and mono or polyhydroxylated or mono- or poly-containing rings. carboxylated on the aliphatic chains. Three of the major metabolites identified as examples after incubation of Alverine with human liver microsomes are: Metabolite 1:

OHOH

CH2 H ICH2 CH3CH2N CH2CH2CH2 Métabolite 2 Métabolite 3: CH2 H ICH2 CH3CH2N CH2CH2CH2 Metabolite 2 Metabolite 3:

OHOH

CH2CH2C = 0CH2CH2C = 0

II

Par sels pharmaceutiquement acceptables, on entend les sels d'addition de l'Alvérine qui peuvent s'obtenir par réaction de ce composé avec un acide minéral ou organique suivant une méthode connue en soi. Parmi les acides utilisables à cet effet, on citera les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, 4-toluène sulfonique, méthane sulfonique, cyclohexyl sulfamique, oxalique, succinique, formique, fumarique, maléïque, citrique, aspartique, cinnamique, lactique, glutamique, Nacétylaspartique, N-acétylglutamique, ascorbique, malique, benzoïque, nicotinique et acétique, le citrate et le tartatre d'Alvérine ont été largement utilisés dans des préparations pharmaceutiques spasmolytiques. By pharmaceutically acceptable salts is meant the addition salts of Alverine which can be obtained by reaction of this compound with an inorganic or organic acid according to a method known per se. Among the acids that can be used for this purpose, mention may be made of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, 4-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, cyclohexyl sulfamic acid, oxalic acid, succinic acid, formic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, aspartic acid, cinnamic acid, lactic acid and glutamic acid. , Nacetylaspartic, N-acetylglutamic, ascorbic, malic, benzoic, nicotinic and acetic, citrate and alverine tartar have been widely used in spasmolytic pharmaceutical preparations.

Parmi les esters sur la fonction hydroxy on peut citer les esters d'acide carboxylique ayant de 1 à 6 atomes de carbones. Among the esters on the hydroxy function, mention may be made of carboxylic acid esters having from 1 to 6 carbon atoms.

Bien que l'Alvérine soit connue pour son activité antispasmodique et soit utilisée pour le traitement des manifestations fonctionnelles abdominales notamment avec météorisme, son action en tant qu'agent antidépresseur n'a jamais été décrite ou suggérée. Although Alverine is known for its antispasmodic activity and is used for the treatment of abdominal functional manifestations including meteorism, its action as an antidepressant agent has never been described or suggested.

L'Alvérine, ses métabolites, ses sels, et notamment le citrate et les esters peuvent être administrés sous une forme pharmaceutiquement acceptable par l'une des différentes voies connues pour ce type de principes actifs. Alverine, its metabolites, its salts, and in particular citrate and esters can be administered in a pharmaceutically acceptable form by one of the various routes known for this type of active principles.

De manière préférentielle, l'invention a pour objet l'utilisation de l'Alvérine ou de ses métabolites dans laquelle la composition pharmaceutique est administrée par voie orale, sublinguale, buccale, souscutanée, transdermique, locale, rectale, intranasale, ou injectable, en particulier par voie intrapéritonéale, intraveineuse ou intramusculaire. Preferably, the subject of the invention is the use of Alverine or its metabolites in which the pharmaceutical composition is administered orally, sublingually, buccally, subcutaneously, transdermally, locally, rectally, intranasally, or injectably, particularly intraperitoneally, intravenously or intramuscularly.

De manière préférentielle, l'invention a pour objet l'utilisation de l'Alvérine ou de ses métabolites pour la préparation d'une composition pharmaceutique qui peut être administrée par voie orale, notamment sous forme de gélules ou de comprimés. Preferably, the subject of the invention is the use of Alverine or its metabolites for the preparation of a pharmaceutical composition which can be administered orally, in particular in the form of capsules or tablets.

Les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dans n'importe laquelle des formes galéniques orales habituelles comprenant des comprimés, des capsules et des préparations liquides telles que des élixirs et des suspensions contenant diverses substances masquantes de coloration, de saveur et de stabilisation. The active substances of the pharmaceutical compositions according to the invention may be in any of the usual oral dosage forms comprising tablets, capsules and liquid preparations such as elixirs and suspensions containing various masking substances of color, taste and taste. stabilization.

Pour réaliser les formes galéniques orales selon l'invention, notamment des gélules, la substance active peut être mélangée à divers matériaux conventionnels tels que l'amidon, le carbonate de calcium, le lactose, le sucrose et le phosphate dicalcique pour faciliter le processus d'encapsulation. Le stéarate de magnésium, comme additif, fournit une fonction utile de lubrifiant si nécessaire. In order to produce the oral dosage forms according to the invention, in particular capsules, the active substance can be mixed with various conventional materials such as starch, calcium carbonate, lactose, sucrose and dicalcium phosphate to facilitate the treatment process. encapsulation. Magnesium stearate, as an additive, provides a useful lubricant function if necessary.

Il peut dans certains cas être intéressant de prévoir des formes à libération contrôlée notamment à libération prolongée par des mises en formes galéniques connues. It may in some cases be advantageous to provide controlled release forms including sustained release by known galenic forms.

De même, l'invention a pour objet l'utilisation de l'Alvérine ou de ses métabolites pour la préparation d'une composition pharmaceutique qui peut être administrée par Similarly, the subject of the invention is the use of Alverine or its metabolites for the preparation of a pharmaceutical composition which can be administered by

voie injectable.injectable route.

Les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dissoutes ou mises en suspension dans un liquide injectable stérile pharmaceutiquement acceptable, tel que l'eau stérile, un solvant organique stérile ou un mélange de ces deux liquides pour une administration par voie intraveineuse. D'autres voies d'administration peuvent comprendre, mais ne sont pas limitées, aux implants sous-cutanés, aussi bien que les administrations buccales, sublinguales, transdermiques, topiques, intranasales ou rectales. Des systèmes d'administration biodégradables et non-biodégradables peuvent également être employés. The active substances of the pharmaceutical compositions according to the invention may be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable sterile injectable liquid, such as sterile water, a sterile organic solvent or a mixture of these two liquids for intravenous administration. Other routes of administration may include, but are not limited to, subcutaneous implants, as well as oral, sublingual, transdermal, topical, intranasal, or rectal administrations. Biodegradable and non-biodegradable delivery systems may also be employed.

Selon un mode particulier de réalisation, l'invention a pour objet l'utilisation de l'Alvérine ou de ses métabolites sels ou esters pour la préparation d'une composition pharmaceutique administrable selon l'une des voies précédentes dosée de 1 à 1000 mg de principe actif pour une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés ou de 0.1 à 500 mg de principe actif pour une composition formulée sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols, administrée en thérapeutique humaine en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg. According to a particular embodiment, the subject of the invention is the use of Alverine or its metabolites, salts or esters, for the preparation of a pharmaceutical composition that can be administered according to one of the preceding routes, with a dosage of 1 to 1000 mg of active ingredient for a composition formulated as capsules or tablets or 0.1 to 500 mg of active ingredient for a composition formulated as suppositories, ointments, creams, gels or aerosol preparations, administered in human therapy in one or more daily intake for an average adult 60 to 70 kg.

Dans le cadre d'une utilisation pour des animaux, la dose journalière utilisable se situe entre 0.01 et 100 mg par kg. In the case of use for animals, the usable daily dose is between 0.01 and 100 mg per kg.

L'Alvérine, ou ses métabolites, sels ou esters peut également être utilisée selon l'objet de la présente invention en combinaison avec un composé antidépresseur tricyclique. De manière préférentielle, le composé antidépresseur tricyclique est l'imipramine. L'Alvérine, ou ses métabolites, sels ou esters peut également être utilisée selon l'objet de la présente invention en combinaison avec un composé antidépresseur inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine. Alverine, or its metabolites, salts or esters may also be used according to the subject of the present invention in combination with a tricyclic antidepressant compound. Preferably, the tricyclic antidepressant compound is imipramine. Alverine, or its metabolites, salts or esters may also be used according to the subject of the present invention in combination with an inhibitory antidepressant compound specific for serotonin reuptake.

De manière préférentielle, le composé antidépresseur inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine est la fluoxétine. Preferably, the inhibitory antidepressant compound specific for the reuptake of serotonin is fluoxetine.

Dans le cadre de la présente invention, il est possible de prévoir l'administration de mélanges des composés précédents mais dans la plupart des cas, compte tenu des demandes des autorités de santé, l'administration se fera sous forme de coprescription. In the context of the present invention, it is possible to provide the administration of mixtures of the above compounds but in most cases, taking into account the requests of the health authorities, the administration will be in the form of co-registration.

Les produits pourront être administrés simultanément ou séparément dans le temps pour tenir compte de leurs particularités et notamment de leur biodisponibilité. The products may be administered simultaneously or separately over time to take into account their particularities and in particular their bioavailability.

Les rapports des doses des différents produits dépendent bien entendu des produits utilisés, mais les essais préliminaires ont montré que les associations 1/1 d'Alvérine et d'antidépresseur permettaient de diviser sensiblement par 3 les doses administrées pour obtenir le même effet antidépresseur. The ratios of the doses of the different products depend, of course, on the products used, but the preliminary tests showed that the 1/1 Alverine and antidepressant combinations made it possible to divide substantially by 3 the doses administered to obtain the same antidepressant effect.

On utilisera donc préférentiellement des rapports de principes actifs en poids compris entre 1/4 et 4/1 entre l'Alvérine et l'antidépresseur, ce qui doit permettre de diviser au moins par 2 les doses administrées de chaque composé. It is therefore preferable to use ratios of active ingredients in weight of between 1/4 and 4/1 between Alverine and the antidepressant, which should make it possible to divide the administered doses of each compound by at least two.

Les composés selon la présente invention sont administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. The compounds according to the present invention are administered simultaneously, separately or spread over time.

Selon un deuxième aspect, la présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle est un produit de combinaison comprenant au moins le composé Alvérine ou ses métabolites, sels ou esters et au moins un composé antidépresseur tricyclique pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps destinée à traiter la dépression. According to a second aspect, the subject of the present invention is also a pharmaceutical composition characterized in that it is a combination product comprising at least the Alverine compound or its metabolites, salts or esters and at least one tricyclic antidepressant compound for simultaneous use. , separated or spread over time to treat depression.

Préférentiellement, la composition pharmaceutique selon la présente invention est caractérisée en ce qu'elle comprend des rapports de doses en poids d'Alvérine et d'antidépresseur tricyclique compris entre 1/10 et 10/1. Plus préférentiellement, les rapports de doses en poids sont compris entre 1/4 et 4/1. Preferably, the pharmaceutical composition according to the present invention is characterized in that it comprises weight ratio ratios of Alverine and tricyclic antidepressant of between 1/10 and 10/1. More preferably, the ratios of doses by weight are between 1/4 and 4/1.

De manière préférentielle, le composé antidépresseur tricyclique est l'imipramine. Preferably, the tricyclic antidepressant compound is imipramine.

D'autres antidépresseurs tricycliques peuvent être utilisés, notamment la clomipramine, l'amitriptyline, la maprotiline, l'amoxapine, la désipramine, la nortriptyline, la démexiptiline, la dibenzépine, la dosulépine, la doxépine, la métapramine, la noxiptiline, l'opipramol, la propizépine, la quinupramine, et la trimipramine. Other tricyclic antidepressants may be used, including clomipramine, amitriptyline, maprotiline, amoxapine, desipramine, nortriptyline, dimexiptiline, dibenzepine, dosulpin, doxepin, metapramine, noxiptiline, opipramol, propizepine, quinupramine, and trimipramine.

Selon un troisième aspect, la présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle est un produit de combinaison comprenant au moins le composé Alvérine ou ses métabolites, sels ou esters et au moins un composé antidépresseur inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps destinée à traiter la dépression. According to a third aspect, the subject of the present invention is also a pharmaceutical composition, characterized in that it is a combination product comprising at least the Alverine compound or its metabolites, salts or esters and at least one inhibitory antidepressant compound specific for the Serotonin reuptake for simultaneous, separate or time-course use to treat depression.

Préférentiellement, la composition pharmaceutique selon la présente invention est caractérisée en ce qu'elle comprend des rapports de doses en poids d'Alvérine et d'antidépresseur inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine compris entre 1/10 et 10/1. Plus préférentiellement, les rapports de doses en poids sont compris entre 1/4 et 4/1. Preferably, the pharmaceutical composition according to the present invention is characterized in that it comprises ratios of doses by weight of Alverine and antidepressant inhibitor specific for the reuptake of serotonin between 1/10 and 10/1. More preferably, the ratios of doses by weight are between 1/4 and 4/1.

D'autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine peuvent être utilisés, notamment la paroxetine, le citalopram, le fluvoxamine, la sertraline. Other serotonin reuptake inhibitors may be used, including paroxetine, citalopram, fluvoxamine, sertraline.

Par traitement de la dépression, on entend le traitement de l'ensemble des phénomènes de type dépressif, aussi bien le traitement des épisodes dépressifs uniques que les épisodes dépressifs récurrents ou les dépressions majeures, mais également le traitement des épisodes dépressifs des désordres bipolaires ou cyclothymiques et des troubles apparentés. Treatment of depression means the treatment of all depressive-type phenomena, both the treatment of single depressive episodes and recurrent depressive episodes or major depressions, but also the treatment of depressive episodes of bipolar or cyclothymic disorders. and related disorders.

La présente invention se rapporte également à une méthode de traitement de la 25 dépression comprenant l'administration d'une composition selon la présente invention à un patient ayant besoin d'un tel traitement. The present invention also relates to a method of treating depression comprising administering a composition of the present invention to a patient in need of such treatment.

Ladite composition comprend de l'Alvérine ou ses métabolites, seul ou en combinaison avec un antidépresseur tricyclique ou un antidépresseur inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine. The composition comprises Alverine or its metabolites, alone or in combination with a tricyclic antidepressant or an antidepressant specific inhibitor of serotonin reuptake.

Dans le cas d'une combinaison de l'Alvérine et d'un antidépresseur tricyclique ou un antidépresseur inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine, les rapports de doses en poids sont de 1/10 à 10/1 et préférentiellement de 1/4 à 4/1. In the case of a combination of Alverine and a tricyclic antidepressant or an antidepressant inhibitor specific for serotonin reuptake, the weight ratio is 1/10 to 10/1 and preferably 1/4 at 4/1.

Les procédés de préparation de l'Alvérine à partir du phenylpropyl chloride et de l'ethylamine, dans un milieu alcalin sont décrits dans Külz et al., Ber. 72,2165 (1939) et sa galénique est également connue. The processes for preparing Alverine from phenylpropyl chloride and ethylamine in an alkaline medium are described in Külz et al., Ber. 72,2165 (1939) and its galenic is also known.

Les mécanismes de synthèse des métabolites 1, 2 et 3 de l'Alvérine sont illustrés par les schémas 1, 2 et 3. Les protocoles expérimentaux pour la synthèse des métabolites 1 para-OH et ortho-OH sont décrits dans le brevet WO92/02488 de W.J. Horgan et illustrés par le schéma 1. Les schémas 1,2et 3 sont présentés ci après: The mechanisms for synthesizing metabolites 1, 2 and 3 of Alverine are illustrated by Schemes 1, 2 and 3. The experimental protocols for the synthesis of the para-OH and ortho-OH metabolites are described in patent WO92 / 02488. from WJ Horgan and illustrated in Figure 1. Diagrams 1,2 and 3 are presented below:

CI EtNH2CI EtNH2

THFTHF

NHNH

LiAIHg Et20LiAIHg Et20

OHOH

Métabolite 1 LiAIHg Et20Metabolite 1 LiAIHg Et20

OHOH

Schéma 1 Pyridine AcO i. CICOCOCI, CH2,Cl2 AcO Ac2O, DMAP _ ii. 5, TEAI, CH2,Cl2 Scheme 1 Pyridine AcO i. CICOCOCI, CH2, Cl2 AcO Ac2O, DMAP _ ii. 5, TEAI, CH2, Cl2

OHOH

OH 7 8OH 7 8

NaOH, McOH Métabolite 2 LiAIHg Et20 Schéma 2 Dioxolane, HCI 90 C Métabolite 3 NaOH, McOH Metabolite 2 LiAIHg Et20 Diagram 2 Dioxolane, HCI 90 C Metabolite 3

OHOH

Schéma 3 La présente invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de tests d'activité antidépressive de l'Alvérine, seul ou en combinaison avec d'autres antidépresseurs, administrée à des souris selon la présente invention. Diagram 3 The present invention will be better understood with the aid of the additional description which follows, which refers to examples of tests of antidepressant activity of Alverine, alone or in combination with other antidepressants, administered to mouse according to the present invention.

Il va de soi, toutefois que ces exemples ne sont donnés qu'à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne sauraient constituer en aucune manière une limitation. It goes without saying, however, that these examples are given only by way of illustration of the object of the invention, of which they can not constitute in any way a limitation.

LEGENDE DES FIGURESLEGEND OF FIGURES

Figure 1: Histogramme de présentation des résultats obtenus par un test d'activité antidépressive de l'Alvérine administrée par voie intrapéritonéale sur un lot de souris, présenté dans le tableau 1 et décrit en exemple 1. Figure 1: Histogram of presentation of the results obtained by an antidepressant activity test of Alverine administered intraperitoneally on a batch of mice, presented in Table 1 and described in Example 1.

Figure 2: Histogramme de présentation des résultats obtenus par un test d'activité antidépressive de l'Alvérine administrée par voie orale sur un lot de souris, présenté dans le tableau 2 et décrit en exemple 2. Figure 2: Histogram of presentation of the results obtained by an antidepressant test of Alverine administered orally on a batch of mice, presented in Table 2 and described in Example 2.

Figure 3: Histogramme de présentation des résultats obtenus par un test d'activité antidépressive de l'Alvérine et de l'imipramine administrée par voie intrapéritonéale sur un lot de souris, présenté dans le tableau 3 et décrit en exemple 3 Figure 4: Histogramme de présentation des résultats obtenus par un test d'activité antidépressive de l'Alvérine et de la fluoxétine administrée par voie intrapéritonéale sur un lot de souris, présenté dans le tableau 4 et décrit en exemple 3 FIG. 3: Histogram of presentation of the results obtained by an antidepressant activity test of Alverine and imipramine administered intraperitoneally on a batch of mice, presented in Table 3 and described in Example 3 FIG. 4: Histogram of presentation of the results obtained by an antidepressant activity test of Alverine and fluoxetine administered intraperitoneally on a batch of mice, presented in Table 4 and described in Example 3

EXEMPLESEXAMPLES

Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter: Exemple 1: Test d'activité antidépressive de l'Alvérine administrée par voie intrapéritonéale sur un lot de souris. The examples given below illustrate the invention without however limiting it: EXAMPLE 1 Test of antidepressant activity of Alverine administered intraperitoneally on a batch of mice.

Pour établir les avantages selon l'invention une étude a été effectuée sur un lot de 50 souris. Elles ont été divisées en 5 groupes de 10 souris chacun. Il s'agit de souris Suisses CD1 (CD-1 (ICR) IGS (Charles River France) pesant entre 25 et 35 g. Elles ont été placées dans une pièce à une température comprise entre 19.5 et 24.5 C et une humidité relative de 45 à 65 % avec un cycle lumière/obscurité de 12h, un accès ad libitum à de l'eau filtrée et des boulettes de nourriture de laboratoire standard. To establish the advantages according to the invention a study was carried out on a batch of 50 mice. They were divided into 5 groups of 10 mice each. They are Swiss CD1 mice (CD-1 (ICR) IGS (Charles River France) weighing between 25 and 35 g and placed in a room at a temperature of between 19.5 and 24.5 ° C. and a relative humidity of 45.degree. at 65% with a 12h light / dark cycle, ad libitum access to filtered water and standard laboratory food pellets.

Elles sont placées 15 à 20 par cage, pendant une période d'acclimatation d'au moins 5 jours avant les tests. Elles sont identifiées par marquage sur la fourrure. They are placed 15-20 per cage during an acclimation period of at least 5 days before testing. They are identified by marking on the fur.

La substance à tester est l'Alvérine citrate (Sigma, sous forme de poudre sèche, avec un ratio sel/base de 1.68) comparativement au chlorhydrate d'imipramine (Sigma, sous forme de poudre sèche, avec un ratio sel/base de 1.13). The substance to be tested is Alverine citrate (Sigma, in dry powder form, with a salt / base ratio of 1.68) compared to imipramine hydrochloride (Sigma, in dry powder form, with a salt / base ratio of 1.13 ).

Le premier groupe est le groupe témoin: il n'est traité que par de l'excipient. Le deuxième groupe est traité avec de l'Alvérine à une dose de 3 mg/kg Le troisième groupe est traité avec de l'Alvérine à une dose de 10 mg/kg Le quatrième groupe est traité avec de l'Alvérine à une dose de 30 mg/kg Le cinquième groupe est traité avec de l'imipramine (antidépresseur tricyclique) à une dose de 10 mg/kg Les doses sont exprimées en termes de substances actives libres. Les substances sont préparées extemporanément dans l'excipient. Les traitements sont administrés trente minutes avant le test dans un ordre codé et aléatoire par voie intrapéritonéale avec un volume de 10ml/kg. The first group is the control group: it is only treated with excipient. The second group is treated with Alverine at a dose of 3 mg / kg The third group is treated with Alverine at a dose of 10 mg / kg The fourth group is treated with Alverine at a dose of 30 mg / kg The fifth group is treated with imipramine (tricyclic antidepressant) at a dose of 10 mg / kg The doses are expressed in terms of free active substances. The substances are prepared extemporaneously in the excipient. The treatments are administered thirty minutes before the test in an order coded and randomized intraperitoneally with a volume of 10ml / kg.

Trente minutes après administration, les cinq groupes de souris sont soumis au test de la nage forcée, dans un cylindre vertical en plexiglas (hauteur: 24 cm, diamètre 9 cm) contenant de l'eau (hauteur 6 cm, température: 18-22 C). La durée totale d'immobilité est mesurée pendant les quatre dernières minutes du test, durant au total six minutes. Une souris est jugée immobile lorsqu'elle cesse de lutter et flotte dans l'eau sans mouvements superflus à ceux lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau. Une réduction du temps d'immobilité est le reflet d'un effet antidépresseur. Thirty minutes after administration, the five groups of mice are subjected to the forced swimming test, in a vertical Plexiglas cylinder (height: 24 cm, diameter 9 cm) containing water (height 6 cm, temperature: 18-22 VS). The total time of immobility is measured during the last four minutes of the test, for a total of six minutes. A mouse is judged motionless when it stops struggling and floats in the water without unnecessary movements to those allowing it to keep the head out of the water. A reduction in immobility time is a reflection of an antidepressant effect.

Le test de la nage forcée est un modèle comportemental pré-clinique qui possède une bonne validité prédictive et est largement utilisé pour déterminer l'efficacité des médicaments antidépresseurs (Borsini and Meli, 1988). The forced swimming test is a pre-clinical behavioral model that has good predictive validity and is widely used to determine the effectiveness of antidepressant drugs (Borsini and Meli, 1988).

Les résultats sont exprimés en durée totale d'immobilité en secondes et en pourcentage de variation de la durée totale d'immobilité calculée à partir de la valeur moyenne du groupe témoin. The results are expressed as the total duration of immobility in seconds and as a percentage of variation of the total duration of immobility calculated from the average value of the control group.

La signification statistique entre les groupes traités et le groupe témoin est déterminé avec un test de Dunnett utilisant la variance résiduelle après une analyse de la variance (P<0.05). Les données sont analysées en utilisant un logiciel SigmaStat . Statistical significance between the treated and control groups is determined with a Dunnett test using the residual variance after analysis of the variance (P <0.05). The data is analyzed using SigmaStat software.

Les résultats obtenus sont présentés sous forme de tableau ci-après, et sous forme d'histogramme, en figure 1. The results obtained are presented in table form below, and in the form of a histogram, in FIG.

Tableau 1: résultats obtenus par un test d'activité antidépressive de 1'Alvérine administrée par voie intrapéritonéale sur un lot de souris. Table 1: Results obtained by an antidepressant activity test of Alverine administered intraperitoneally on a batch of mice.

Substances Excipient (1% Citrate Citrate Citrate Imipramine methylcellulose) d'Alvérine d'Alvérine d'Alvérine Doses mg/kg 3mg/kg 1Omg/kg 30mg/kg 1Omg/kg 97 118 3 12 65 107 128 29 97 67 144 82 86 3 70 temps 171 151 28 66 1 d'immobilité 144 132 30 36 89 (sec) 136 127 90 0 3 79 88 99 15 9 128 85 65 7 38 132 99 129 16 99 93 57 7 53 Moyenne 129.8 110.3 61.6 25.9 49.4 Erreur type à 9.0 7.6 12.5 10.0 11.2 la moyenne Test de P<0.05 ns * * * Dunnett % de -15 -53 -80 -62 variation L'administration se fait 30 minutes avant le test. Substances Excipient (1% Citrate Citrate Citrate Imipramine methylcellulose) Alverine Alverine Alverine Dose mg / kg 3mg / kg 10mg / kg 30mg / kg 10mg / kg 97 118 3 12 65 107 128 29 97 67 144 82 86 3 70 times 171 151 28 66 1 of immobility 144 132 30 36 89 (sec) 136 127 90 0 3 79 88 99 15 9 128 85 65 7 38 132 99 129 16 99 93 57 7 53 Average 129.8 110.3 61.6 25.9 49.4 Standard error at 9.0 7.6 12.5 10.0 11.2 average P <0.05 ns test * * * Dunnett% of -15 -53 -80 -62 variation The administration is done 30 minutes before the test.

n= 10 animaux par groupe * indique une différence significative pour p<0.05 (test de Dunnett) 10 ns indique un résultat non significatif On observe que plus la dose d'Alvérine administrée est importante, plus le temps d'immobilité des souris diminue, indiquant un effet antidépresseur proportionnel avec la dose (figure 1). n = 10 animals per group * indicates a significant difference for p <0.05 (Dunnett's test) 10 ns indicates a non-significant result It is observed that the higher the dose of Alverine administered, the more the immobility time of the mice decreases, indicating an antidepressant effect proportional to the dose (Figure 1).

En outre, on observe que les souris du troisième groupe traitées à 10 mg/kg d'Alvérine présentent un temps d'immobilité comparable à celui des souris du cinquième groupe traitées à 10 mg/kg d'Imipramine. In addition, it is observed that the mice of the third group treated with 10 mg / kg of Alverine have a time of immobility comparable to that of the mice of the fifth group treated with 10 mg / kg of imipramine.

On peut donc en conclure que 1'Alvérine, injectée par voie intrapéritonéale possède un 20 effet antidépresseur significatif chez la souris et aussi important que l'Imipramine, à des doses comparables. It can therefore be concluded that Alverine, injected intraperitoneally, has a significant antidepressant effect in mice and as important as imipramine at comparable doses.

Exemple 2: Test d'activité antidépressive de l'Alvérine administrée par voie orale sur un lot de souris. Example 2: Antidepressant activity test of Alverine administered orally on a batch of mice.

Pour établir les avantages selon l'invention une étude a été effectuée sur un lot de 50 souris. Elles ont été divisées en 5 groupes de 10 souris chacun. Il s'agit de souris Suisses CD1 (CD-1 (ICR) IGS (Charles River France) pesant entre 25 et 35 g. Elles ont été placées dans une pièce à une température comprise entre 19.5 et 24.5 C et une humidité relative de 45 à65 % avec un cycle lumière/obscurité de 12h, un accès ad libitum à de l'eau filtrée et des boulettes de nourriture de laboratoire standard. To establish the advantages according to the invention a study was carried out on a batch of 50 mice. They were divided into 5 groups of 10 mice each. They are Swiss CD1 mice (CD-1 (ICR) IGS (Charles River France) weighing between 25 and 35 g and placed in a room at a temperature of between 19.5 and 24.5 ° C. and a relative humidity of 45.degree. at 65% with a 12h light / dark cycle, ad libitum access to filtered water and standard laboratory food pellets.

La substance à tester est l'Alvérine citrate (Sigma, sous forme de poudre sèche, avec un ratio sel/base de 1.68), comparativement au chlorhydrate d'imipramine (Sigma, sous forme de poudre sèche, avec un ratio sel/base de 1.13). The substance to be tested is Alverine citrate (Sigma, in dry powder form, with a salt / base ratio of 1.68), compared to imipramine hydrochloride (Sigma, in dry powder form, with a salt / base ratio of 1.13).

Le premier groupe est le groupe témoin: il n'est traité que par l'excipient. Le deuxième groupe est traité avec de l'Alvérine à une dose de 10 mg/kg Le troisième groupe est traité avec de l'Alvérine à une dose de 30 mg/kg Le quatrième groupe est traité avec de l'Alvérine à une dose de 100 mg/kg Le cinquième groupe est traité avec de l'imipramine (antidépresseur tricyclique) à une dose de 30 mg/kg Les doses sont exprimées en termes de substances actives libres. Les substances sont préparées extemporanément dans l'excipient. Les traitements sont administrés une heure avant le test dans un ordre codé et aléatoire par voie orale avec un volume de l Oml/kg. The first group is the control group: it is treated only by the excipient. The second group is treated with Alverine at a dose of 10 mg / kg The third group is treated with Alverine at a dose of 30 mg / kg The fourth group is treated with Alverine at a dose of 100 mg / kg The fifth group is treated with imipramine (tricyclic antidepressant) at a dose of 30 mg / kg The doses are expressed in terms of free active substances. The substances are prepared extemporaneously in the excipient. The treatments are administered one hour before the test in a coded and random order orally with a volume of 1 ml / kg.

Une heure après administration, les cinq groupes de souris sont soumis au test de la nage forcée, dans un cylindre vertical en plexiglas (hauteur: 24 cm, diamètre 9 cm) contenant de l'eau (hauteur 6 cm, température: 1822 C). La durée totale d'immobilité est mesurée pendant les quatre dernières minutes du test, durant au total six minutes. Une souris est jugée immobile lorsqu'elle cesse de lutter et flotte dans l'eau sans mouvements superflus à ceux lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau. Une réduction du temps d'immobilité est le reflet d'un effet antidépresseur. One hour after administration, the five groups of mice are subjected to the forced swimming test, in a vertical plexiglass cylinder (height: 24 cm, diameter 9 cm) containing water (height 6 cm, temperature: 1822 C) . The total time of immobility is measured during the last four minutes of the test, for a total of six minutes. A mouse is judged motionless when it stops struggling and floats in the water without unnecessary movements to those allowing it to keep the head out of the water. A reduction in immobility time is a reflection of an antidepressant effect.

Les résultats obtenus sont présentés sous forme de tableau ci-après, et sous forme d'histogramme, en figure 2. The results obtained are presented in table form below, and in the form of a histogram, in FIG.

Tableau 2: résultats obtenus par un test d'activité antidépressive de l'Alvérine administrée par voie orale sur un lot de souris. Table 2: Results obtained by an antidepressant activity test of Alverine administered orally on a batch of mice.

Substances Excipient Citrate Citrate Citrate Imipramine (solution d'Alvérine d'Alvérine d'Alvérine Doses mg/kg saline) 10 mg/kg 30mg/kg 100mg/kg 30mg/kg 167 113 113 32 97 128 86 104 52 52 123 95 80 129 64 temps 126 104 64 67 55 d'immobilité 139 111 70 6 5 (sec) 159 126 105 105 75 163 108 105 75 67 147 78 105 81 70 149 115 41 5 89 179 106 63 37 45 Moyenne 148.0 104.2 85.0 58.9 61.9 Erreur type à 6.0 4. 5 7.8 12.8 8.1 la moyenne Test de P<0.05 ns * * * Dunnett % de -30 -43 -60 -58 variationL'administration se fait 60 minutes avant le test. Substances Excipient Citrate Citrate Citrate Imipramine (Alverine Alverine Alverine Solution Doses mg / kg saline) 10 mg / kg 30 mg / kg 100 mg / kg 30 mg / kg 167 113 113 32 97 128 86 104 52 52 123 95 95 129 64 time 126 104 64 67 55 Idle 139 111 70 6 5 (sec) 159 126 105 105 75 163 108 105 75 67 147 78 105 81 70 149 115 41 5 89 179 106 63 37 45 Average 148.0 104.2 85.0 58.9 61.9 Error type at 6.0 4. 5 7.8 12.8 8.1 average Test of P <0.05 ns * * * Dunnett% of -30 -43 -60 -58 variationAdministration is done 60 minutes before the test.

n= 10 animaux par groupe * indique une différence significative pour p<0.05 (test de Dunnett) 10 ns indique un résultat non significatif On observe que plus la dose d'Alvérine administrée est importante, plus le temps d'immobilité des souris diminue, indiquant un effet antidépresseur proportionnel avec 15 la dose (figure 2). n = 10 animals per group * indicates a significant difference for p <0.05 (Dunnett's test) 10 ns indicates a non-significant result It is observed that the higher the dose of Alverine administered, the more the immobility time of the mice decreases, indicating an antidepressant effect proportional to the dose (FIG. 2).

De plus, on observe que les souris du cinquième groupe traitées à 30 mg/kg d'Imipramine présentent un temps d'immobilité inférieur à celui des souris du troisième groupe traitées à 30 mg/kg d'Alvérine mais comparable aux souris du quatrième groupe traitées à 100 mg/kg d'Alvérine. In addition, it is observed that the mice of the fifth group treated at 30 mg / kg Imipramine have a lower immobility time than the mice of the third group treated at 30 mg / kg of Alverine but comparable to the mice of the fourth group treated with 100 mg / kg of Alverine.

En outre, aucun effet secondaire n'a été observé chez les souris traitées à l'Alvérine par voie orale, aux doses utilisées. In addition, no side effects were observed in the mice treated with Alverine orally, at the doses used.

On peut donc en conclure que l'Alvérine, administré par voie orale possède un effet antidépresseur significatif chez la souris, bien que cet effet ne soit comparable à celui de l'imipramine qu'à des doses supérieures, mais ceci sans engendrer d'effets secondaires. It can thus be concluded that Alverine, administered orally, has a significant antidepressant effect in mice, although this effect is comparable to that of imipramine only at higher doses, but without causing any effects. secondary.

Exemple 3 Test d'activité antidépressive de l'Alvérine associée à l'imipramine ou à la fluoxétine administrée par voie intrapéritonéale sur un lot de souris. Example 3 Antidepressant activity test of Alverine combined with imipramine or fluoxetine administered intraperitoneally on a batch of mice.

Pour établir les avantages d'une composition comprenant l'Alvérine et l'imipramine ou l'Alvérine et la fluoxétine, une étude a été effectuée sur un lot de 120 souris. Il s'agit de souris Suisses CD1 (CD-1 (ICR) IGS (Charles River France) pesant entre 25et35g Elles ont été placées dans une pièce à une température comprise entre 19.5 et 24.5 C et une humidité relative de 45 à 65 % avec un cycle lumière/obscurité de 12h, un accès ad libitum à de l'eau filtrée et des boulettes de nourriture de laboratoire standard. To establish the advantages of a composition comprising alverine and imipramine or alverine and fluoxetine, a study was performed on a batch of 120 mice. These are Swiss mice CD1 (CD-1 (ICR) IGS (Charles River France) weighing between 25 and 35 g They were placed in a room at a temperature between 19.5 and 24.5 C and a relative humidity of 45 to 65% with a 12h light / dark cycle, ad libitum access to filtered water and standard laboratory food pellets.

Elles sont placées à 15 à 20 par cage, pendant une période d'acclimatation d'au moins 5 jours avant les tests. Elles sont identifiées par marquage sur la fourrure. They are placed at 15-20 per cage during an acclimation period of at least 5 days before testing. They are identified by marking on the fur.

Les substances à tester sont l'Alvérine citrate (Sigma, sous forme de poudre sèche, avec un ratio sel/base de 1.68), le chlorhydrate d'imipramine (Sigma, sous forme de poudre sèche, avec un ratio sel/base de 1.13), et le chlorhydrate de fluoxétine (Sigma, sous forme de poudre sèche, avec un ratio sel/base de 1.12). The substances to be tested are Alverine citrate (Sigma, in dry powder form, with a salt / base ratio of 1.68), imipramine hydrochloride (Sigma, in dry powder form, with a salt / base ratio of 1.13 ), and fluoxetine hydrochloride (Sigma, as a dry powder, with a salt / base ratio of 1.12).

Les souris ont été divisées en deux essais comprenant six groupes de 10 Souris: 25 Pour le premier essai: Le premier groupe est le groupe témoin: il n'est traité que par l'excipient. Le deuxième groupe est traité avec de l'imipramine à une dose de 3 mg/kg Le troisième groupe est traité avec de l'Alvérine à une dose de 3 mg/kg Le quatrième groupe est traité avec de l'Alvérine à une dose de 3 mg/kg et de 30 l'imipramine à une dose de 3 mg/kg Le cinquième groupe est traité avec de l'imipramine à une dose de 10 mg/kg Le sixième groupe est traité avec de l'Alvérine à 10 mg/kg Pour le deuxième essai: Le premier groupe est le groupe témoin: il n'est traité que par l'excipient. Le deuxième groupe est traité avec de la fluoxétine à une dose de 3 mg/kg Le troisième groupe est traité avec de l'Alvérine à une dose de 3 mg/kg Le quatrième groupe est traité avec de l'Alvérine à une dose de 3 mg/kg et de la fluoxétine à une dose de 3 mg/kg Le cinquième groupe est traité avec de la fluoxétine à une dose de 10 mg/kg Le sixième groupe est traité avec de l'Alvérine à 10 mg/kg Les doses sont exprimées en termes de substances actives libres. Les substances tests sont préparées extemporanément dans une solution saline. Les traitements sont coadministrés trente minutes avant le test dans un ordre codé et aléatoire par voie intrapéritonéale avec un volume de 10ml/kg (5ml/kg pour chaque administration). The mice were divided into two trials comprising six groups of 10 mice: For the first trial: The first group is the control group: it is only treated with the excipient. The second group is treated with imipramine at a dose of 3 mg / kg The third group is treated with Alverine at a dose of 3 mg / kg The fourth group is treated with Alverine at a dose of 3 mg / kg and imipramine at a dose of 3 mg / kg The fifth group is treated with imipramine at a dose of 10 mg / kg The sixth group is treated with Alverine 10 mg / kg kg For the second test: The first group is the control group: it is only treated by the excipient. The second group is treated with fluoxetine at a dose of 3 mg / kg The third group is treated with Alverine at a dose of 3 mg / kg The fourth group is treated with Alverine at a dose of 3 mg / kg and fluoxetine at a dose of 3 mg / kg The fifth group is treated with fluoxetine at a dose of 10 mg / kg The sixth group is treated with Alverine at 10 mg / kg doses are expressed in terms of free active substances. The test substances are prepared extemporaneously in a saline solution. The treatments are coadministered thirty minutes before the test in an order coded and random intraperitoneally with a volume of 10ml / kg (5ml / kg for each administration).

Trente minutes après administration, les six groupes de souris sont soumis au test de la nage forcée, dans un cylindre vertical en plexiglas (hauteur: 24 cm, diamètre 9 cm) contenant de l'eau (hauteur 6 cm, température: 18-22 C). La durée totale d'immobilité est mesurée pendant les quatre dernières minutes du test, durant au total six minutes. Une souris est jugée immobile lorsqu'elle cesse de lutter et flotte dans l'eau sans mouvements superflus à ceux lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau. Une réduction du temps d'immobilité est le reflet d'un effet antidépresseur. Thirty minutes after administration, the six groups of mice are subjected to the forced swimming test, in a vertical Plexiglas cylinder (height: 24 cm, diameter 9 cm) containing water (height 6 cm, temperature: 18-22 VS). The total time of immobility is measured during the last four minutes of the test, for a total of six minutes. A mouse is judged motionless when it stops struggling and floats in the water without unnecessary movements to those allowing it to keep the head out of the water. A reduction in immobility time is a reflection of an antidepressant effect.

La signification statistique entre les groupes traités et le groupe témoin est déterminée avec un test de Dunnett utilisant la variance résiduelle après une analyse de la variance (P<0.05). La signification statistique entre deux groupes traités est déterminée en utilisant un test de Student (P<0.05). Les données sont analysées en utilisant un logiciel SigmaStat . Les résultats obtenus sont présentés sous forme de tableaux ci-après, et sous forme d'histogramme, en figure 3 et 4. Statistical significance between the treated and control groups is determined with a Dunnett test using residual variance after analysis of variance (P <0.05). The statistical significance between two treated groups is determined using a Student's test (P <0.05). The data is analyzed using SigmaStat software. The results obtained are presented in the form of tables below, and in the form of a histogram, in FIGS.

Tableau 3: résultats obtenus par un test d'activité antidépressive de l'Alvérine et de 1'imipramine administrées par voie intrapéritonéale sur un lot de souris. Table 3: Results obtained by an antidepressant activity test of Alverine and imipramine administered intraperitoneally on a batch of mice.

Substanc Excipient Imipramine Alvérine Alvérine Imipramine Alvérine es 3 mg/kg 3mg/kg 3mg/kg 10 mg/kg 10mg/kg + Doses imipram mg/kg ine 3mg/kg 123 140 77 4 57 94 121 108 21 0 28 163 121 134 32 62 10 temps 143 70 113 68 38 1 d'immobi 147 74 65 86 54 74 lité 130 122 85 37 45 22 (sec) 169 93 73 66 92 70 156 94 79 88 26 69 147 141 125 5 77 67 169 133 95 0 80 42 Moyenne 144.3 109.2 101.7 48.0 47.8 44.0 Erreur 7.3 7. 8 8.3 10.5 9.9 8.6 type à la moyenne Test de P<0.05 ns ns * * * Dunnett % de -24 -30 -67 -67 -70 variation Les composés à tester ou le véhicule sont co-administrés par voie intrapéritonéale 30 minutes avant le test (10 ml/kg) Vehicule: sérum physiologique n = 10 animaux par groupe * indique une différence significative pour P<0.05 (test de Dunnett) ns indique un résultat non significatif # dans la figure 3 indique une différence significative pour P<0.05 (test de Student) Tableau 4: résultats obtenus par un test d'activité antidépressive de l'Alvérine et de la fluoxétine administrées par voie intrapéritonéale sur un lot de souris. Substance Excipient Imipramine Alverine Alverine Imipramine Alverine 3 mg / kg 3mg / kg 3mg / kg 10mg / kg 10mg / kg + Doses imipram mg / kg ine 3mg / kg 123 140 77 4 57 94 121 108 21 0 28 163 121 134 32 62 10 time 143 70 113 68 38 1 of real estate 147 74 65 86 54 74 lity 130 122 85 37 45 22 (sec) 169 93 73 66 92 70 156 94 79 88 26 69 147 141 125 5 77 67 169 133 95 0 80 42 Average 144.3 109.2 101.7 48.0 47.8 44.0 Error 7.3 7. 8 8.3 10.5 9.9 8.6 average type Test of P <0.05 ns ns * * * Dunnett% of -24 -30 -67 -67 -70 variation The compounds to be tested or the vehicle are co-administered intraperitoneally 30 minutes before the test (10 ml / kg) Vehicle: physiological saline n = 10 animals per group * indicates a significant difference for P <0.05 (Dunnett's test) ns indicates a non-positive result significant # in Figure 3 indicates a significant difference for P <0.05 (Student's test) Table 4: results obtained by an antidepressant activity test of Alverine and fluoxetine administered intraperitoneally to a lot of mice.

Substances Excipient Fluoxétine Alvérine Alvérine fluoxétine Alvérine 3 mg/kg 3mg/kg 3mg/kg + 10 mg/kg 10mg/kg Doses fluoxétine mg/kg 3mg/kg 197 125 32 133 122 75 172 149 119 8 76 63 127 138 82 83 75 temps 115 18 117 90 76 77 d'immobilit 175 101 110 2 105 46 é 160 99 73 32 90 6 (sec) 151 10 117 34 28 113 143 100 47 3 88 89 171 103 124 106 34 104 134 72 32 125 125 Moyenne 151.4 105.6 94.9 52.2 82.7 77.3 Erreur type 9. 4 11.2 11.4 14.8 10.2 10.9 Test de P<0.05 * * * * * Dunnett % de -30 -37 -66 -45 -49 variation Les composés à tester ou le vehicule sont co-administrés par voie intrapéritonéale 30 minutes avant le test (10 ml/kg) Vehicule: sérum physiologique n = 10 animaux par groupe * indique une différence significative pour P<0.05 (test de Dunnett) ns indique un résultat non significatif # dans la figure 4 indique une différence significative pour P<0.05 (test de Student) Dans l'essai n 1 (tableau 3, Figure 3), l'imipramine et l'Alvérine testés seuls à 3mg/kg 15 produisent une diminution, non significative statistiquement, dans la durée d'immobilisation comparée au groupe témoin. Substances Excipient Fluoxetine Alverine Alverine fluoxetine Alverine 3 mg / kg 3 mg / kg 3 mg / kg + 10 mg / kg 10 mg / kg Dose fluoxetine mg / kg 3 mg / kg 197 125 32 133 122 75 172 149 119 8 76 63 127 138 82 83 75 time 115 18 117 90 76 77 of immobility 175 101 110 2 105 46 é 160 99 73 32 90 6 (sec) 151 10 117 34 28 113 143 100 47 3 88 89 171 103 124 106 34 104 134 72 32 125 125 Medium 151.4 105.6 94.9 52.2 82.7 77.3 Standard error 9. 4 11.2 11.4 14.8 10.2 10.9 Test of P <0.05 * * * * * Dunnett% of -30 -37 -66 -45 -49 variation The compounds to be tested or the vehicle are co- administered intraperitoneally 30 minutes before the test (10 ml / kg) Vehicle: physiological saline n = 10 animals per group * indicates a significant difference for P <0.05 (Dunnett's test) ns indicates a non-significant result # in Figure 4 indicates a significant difference for P <0.05 (Student's test) In trial no. 1 (Table 3, Figure 3), imipramine and Alverine tested alone at 3 mg / kg 15 pro yield a statistically insignificant decrease in the duration of immobilization compared to the control group.

La co-administration de l'Alvérine et de l'imipramine à 3mg/kg induit un effet antidépresseur significatif en comparaison au groupe témoin. Cet effet est supérieur de manière significative à l'effet produit par chacun des composé seul et est comparable à ce qui est obtenu avec des doses très supérieures de chaque composé (10 mg/kg). Co-administration of alverine and imipramine at 3 mg / kg induces a significant antidepressant effect compared to the control group. This effect is significantly greater than the effect produced by each of the compounds alone and is comparable to what is obtained with much higher doses of each compound (10 mg / kg).

Dans l'essai n 2 (tableau 4, Figure 4), la fluoxétine et l'Alvérine testés seuls à 3mg/kg produisent un effet antidépresseur statistiquement significatif. In Trial 2 (Table 4, Figure 4), fluoxetine and Alverine tested alone at 3 mg / kg produced a statistically significant antidepressant effect.

La co-administration de l'Alvérine et de l'imipramine à 3mg/kg induit un effet antidépresseur significativement supérieur à l'effet produit par chaque composé seul. L'effet de la combinaison est supérieur, bien que de façon non significative statistiquement, à l'effet obtenu avec des doses élevées de chaque composé (10 mg/kg). Co-administration of alverine and imipramine at 3 mg / kg induces an antidepressant effect significantly greater than the effect produced by each compound alone. The effect of the combination is greater, although not statistically significant, to the effect obtained with high doses of each compound (10 mg / kg).

On peut donc en conclure que la co-administration de l'Alvérine citrate avec l'imipramine ou la fluoxétine produit un effet antidépresseur synergique dans le test de la nage forcée chez la souris. It can therefore be concluded that co-administration of Alverine citrate with imipramine or fluoxetine produces a synergistic antidepressant effect in the forced swimming test in mice.

Dans les deux associations proposées, les doses de chaque produit mis en oeuvre permet avec des résultats voisins de diminuer très fortement les doses administrées et ainsi de réduire le ou les effets secondaires des composés utilisés. In the two proposed combinations, the doses of each product used allows with similar results to greatly reduce the doses administered and thus reduce the side effect or side effects of the compounds used.

Claims

CLAIMS 5 1. Use of Alverine

CH2CH2CH2 CH3CH2N or its metabolites, salts and esters for the preparation of pharmaceutical compositions for treating depression.

2. Use according to claim 1, characterized in that the metabolites of Alverine are preferably:

OH

CH2CH2CH2CH3CH2NI CH2CH2CH2CH2CH2C = OCH3CH2NCH2CH2CH2

OH

3. Use according to any one of claims 1 and 2, wherein the pharmaceutical composition is administered orally, sublingually, buccally, subcutaneously, transdermally, locally, rectally, intranasally, or injectable, particularly intraperitoneally, intravenous or intramuscular.

4. Use according to claim 3, wherein the pharmaceutical composition is dosed with 0.1 to 1000 mg Alverine.

5. Use according to one of claims 3 to 4, wherein the pharmaceutical composition is administered in human therapy in one or more daily doses for an adult average weight 60 to 70 kg.

6. Use according to one of claims 1 to 5 in combination with a tricyclic antidepressant compound.

7. Use according to claim 6 characterized in that the tricyclic antidepressant compound is imipramine.

8. Use according to one of claims 1 to 5 in combination with an inhibitor antidepressant compound specific for the reuptake of serotonin.

9. Use according to claim 8 characterized in that the inhibitory antidepressant compound specific for the reuptake of serotonin is fluoxetine.

10. Use according to one of claims 6 to 9 characterized in that the compounds are administered simultaneously, separated or spread over time.

11. Pharmaceutical composition characterized in that it comprises at least one compound according to one of claims 1 to 2 or its salts or esters and at least one tricyclic antidepressant compound for simultaneous use, separate or spread over time to treat the Depression.

12. Pharmaceutical composition according to claim 11, characterized in that it preferably comprises ratios of doses by weight of Alverine and tricyclic antidepressant between 1/10 and 10/1.

13. Pharmaceutical composition according to claim 11, characterized in that it preferably comprises ratios of doses by weight of Alverine and tricyclic antidepressant of between 1/4 and 4/1.

14. Composition according to one of claims 11 to 13 characterized in that the tricyclic antidepressant compound is imipramine.

15. Pharmaceutical composition characterized in that it comprises at least one compound according to one of claims 1 to 2 or its salts or esters and at least one antidepressant compound inhibiting specific reuptake of serotonin for simultaneous use, separate or spread over time to treat depression.

16. Pharmaceutical composition according to claim 15, characterized in that it preferably comprises ratios of doses by weight of Alverine and antidepressant inhibitor specific for the reuptake of serotonin between 1/10 and 10/1.

17. Pharmaceutical composition according to claim 15, characterized in that it preferably comprises ratios of doses by weight of Alverine and antidepressant inhibitor specific for the reuptake of serotonin between 1/4 and 4/1.

18. Composition according to one of Claims 15 to 17, characterized in that the inhibitor antidepressant compound specific for the reuptake of serotonin is fluoxetine.