CA2686931A1 - Preparations pharmaceutiques ou cosmetiques pour application topique et/ou parenterale, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations - Google Patents
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Abstract
L' invention concerne une composition pharmaceutique ou cosmétique pour a pplication topique et/ou parentérale comprenant, dans un milieu physiologiqu ement acceptable, au moins un oligosaccharide, et au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique. L'invention s'applique en particulie r en dermatologie humaine ou en chirurgie réparatrice.
Description
PREPARATIONS PHARMACEUTIQUES OU COSMETIQUES POUR
APPLICATION TOPIQUE ET/OU PARENTERALE, LEURS PROCEDES DE
PREPARATION, ET LEURS UTILISATIONS
La présente invention se rapporte à des compositions pour application topique et/ou parentérale comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique et un oligosaccharide, des procédés de fabrication de telles compositions, et leurs utilisations en tant que compositions pharmaceutiques, notamment de médicament, ou cosmétiques. Lesdites compositions sont destinées au traitement des affections dermatologiques, en particulier, au traitement par comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices.
Le vieillissement de la peau est une des modifications les plus visibles du processus de sénescence. De plus, la peau se retrouve exposée à de nombreux facteurs susceptibles d'accélérer ce processus physiologique. On distingue deux types différents de vieillissement cutané. D'une part, le vieillissement intrinsèque, qu'il est plus facile d'évaluer sur des zones qui normalement ne sont pas exposées au soleil et, d'autre part, le vieillissement extrinsèque, provoqué par l'interaction de facteurs environnementaux, notamment les rayons UV. Ces facteurs environnementaux ont un effet beaucoup plus marqué sur les parties du corps exposées au soleil, surtout chez les personnes de phototype clair. On parle alors également de vieillissement actinique.
D'autres facteurs tels que les habitudes alimentaires, le tabagisme, la consommation excessive d'alcool, les
APPLICATION TOPIQUE ET/OU PARENTERALE, LEURS PROCEDES DE
PREPARATION, ET LEURS UTILISATIONS
La présente invention se rapporte à des compositions pour application topique et/ou parentérale comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique et un oligosaccharide, des procédés de fabrication de telles compositions, et leurs utilisations en tant que compositions pharmaceutiques, notamment de médicament, ou cosmétiques. Lesdites compositions sont destinées au traitement des affections dermatologiques, en particulier, au traitement par comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices.
Le vieillissement de la peau est une des modifications les plus visibles du processus de sénescence. De plus, la peau se retrouve exposée à de nombreux facteurs susceptibles d'accélérer ce processus physiologique. On distingue deux types différents de vieillissement cutané. D'une part, le vieillissement intrinsèque, qu'il est plus facile d'évaluer sur des zones qui normalement ne sont pas exposées au soleil et, d'autre part, le vieillissement extrinsèque, provoqué par l'interaction de facteurs environnementaux, notamment les rayons UV. Ces facteurs environnementaux ont un effet beaucoup plus marqué sur les parties du corps exposées au soleil, surtout chez les personnes de phototype clair. On parle alors également de vieillissement actinique.
D'autres facteurs tels que les habitudes alimentaires, le tabagisme, la consommation excessive d'alcool, les
2 maladies chroniques et les dysfonctionnements des glandes endocrines contribuent également à ce vieillissement.
Lors du vieillissement intrinsèque de la peau, la couche cornée est peu modifiée. L'épiderme est atrophique et la jonction dermo-épidermique est aplatie, de sorte que l'adhésion au derme est moins bonne, facilitant la formation de bulles. L'épaisseur du derme est nettement réduite ; il y a moins de vaisseaux sanguins. On observe aussi moins de fibroblastes et leurs capacités de biosynthèse et de prolifération sont diminuées. Les fibres élastiques subissent d'abord des modifications, pour disparaître par la suite.
En ce qui concerne le vieillissement extrinsèque, on observe un épiderme irrégulier, parfois atrophique, parfois hyperplasique, avec des signes de désorganisation et de dysplasie. Les mélanocytes sont plus nombreux à
certains endroits, et en nombre réduit à d'autres. Il y a aussi une irrégularité de la distribution de la mélanine dans l'épiderme, suite à des problèmes de transfert des mélanosomes. Le nombre de cellules de Langerhans diminue.
Les petits vaisseaux sanguins sont d'abord dilatés, pour ensuite s'amincir et s'atrophier.
Les rides sont les signes les plus visibles du vieillissement. On en distingue de plusieurs natures, notamment les rides superficielles et profondes. Les rides profondes seraient dues aux modifications dermo-hypodermiques, tandis que les rides superficielles pourraient s'expliquer par des modifications dermiques et éventuellement épidermiques. Les rides sont surtout dues à la perte d'élasticité de la peau. L'atteinte du réseau
Lors du vieillissement intrinsèque de la peau, la couche cornée est peu modifiée. L'épiderme est atrophique et la jonction dermo-épidermique est aplatie, de sorte que l'adhésion au derme est moins bonne, facilitant la formation de bulles. L'épaisseur du derme est nettement réduite ; il y a moins de vaisseaux sanguins. On observe aussi moins de fibroblastes et leurs capacités de biosynthèse et de prolifération sont diminuées. Les fibres élastiques subissent d'abord des modifications, pour disparaître par la suite.
En ce qui concerne le vieillissement extrinsèque, on observe un épiderme irrégulier, parfois atrophique, parfois hyperplasique, avec des signes de désorganisation et de dysplasie. Les mélanocytes sont plus nombreux à
certains endroits, et en nombre réduit à d'autres. Il y a aussi une irrégularité de la distribution de la mélanine dans l'épiderme, suite à des problèmes de transfert des mélanosomes. Le nombre de cellules de Langerhans diminue.
Les petits vaisseaux sanguins sont d'abord dilatés, pour ensuite s'amincir et s'atrophier.
Les rides sont les signes les plus visibles du vieillissement. On en distingue de plusieurs natures, notamment les rides superficielles et profondes. Les rides profondes seraient dues aux modifications dermo-hypodermiques, tandis que les rides superficielles pourraient s'expliquer par des modifications dermiques et éventuellement épidermiques. Les rides sont surtout dues à la perte d'élasticité de la peau. L'atteinte du réseau
3 PCT/FR2008/050725 élastique sous-épidermique donne lieu à une laxité
superficielle de la peau vieillie et à un plissement de sa surface. La destruction des fibres élastiques dans le derme réticulaire est responsable de la perte d'élasticité et de la capacité de la peau à reprendre sa forme après étirement. Selon le type, l'intensité et la topographie, un traitement adapté sera possible.
Le traitement des modifications cutanées inesthétiques liées au vieillissement a fait d'énormes progrès ces dernières années.
Un nombre relativement important de substances naturelles ou synthétiques ont d'ores et déjà été
décrites en tant qu'implants dermiques, c'est-à-dire en tant que substances injectées directement dans la peau, afin de remédier aux altérations cutanées résultant du vieillissement, de traumatismes ou de maladies.
D'autres alternatives thérapeutiques pour ces applications sont notamment l'injection locale de la toxine botulique désactivée (Botox ) ou l'utilisation de techniques laser. Ces différents types de traitement ne sont pas exclusifs et leur combinaison a même été
recommandée. Parmi les substances naturelles d'origine humaine, le collagène et l'acide hyaluronique sont celles qui sont à l'origine de la majorité des produits disponibles sur le marché.
L'acide hyaluronique est un polysaccharide naturel ubiquitaire qui existe sous la même forme de la plus simple bactérie à l'Homme. C'est un polysaccharide composé alternativement d'acide D-glucuronique et de N-
superficielle de la peau vieillie et à un plissement de sa surface. La destruction des fibres élastiques dans le derme réticulaire est responsable de la perte d'élasticité et de la capacité de la peau à reprendre sa forme après étirement. Selon le type, l'intensité et la topographie, un traitement adapté sera possible.
Le traitement des modifications cutanées inesthétiques liées au vieillissement a fait d'énormes progrès ces dernières années.
Un nombre relativement important de substances naturelles ou synthétiques ont d'ores et déjà été
décrites en tant qu'implants dermiques, c'est-à-dire en tant que substances injectées directement dans la peau, afin de remédier aux altérations cutanées résultant du vieillissement, de traumatismes ou de maladies.
D'autres alternatives thérapeutiques pour ces applications sont notamment l'injection locale de la toxine botulique désactivée (Botox ) ou l'utilisation de techniques laser. Ces différents types de traitement ne sont pas exclusifs et leur combinaison a même été
recommandée. Parmi les substances naturelles d'origine humaine, le collagène et l'acide hyaluronique sont celles qui sont à l'origine de la majorité des produits disponibles sur le marché.
L'acide hyaluronique est un polysaccharide naturel ubiquitaire qui existe sous la même forme de la plus simple bactérie à l'Homme. C'est un polysaccharide composé alternativement d'acide D-glucuronique et de N-
4 acétylglucosamine, liés entre eux par des liaisons glycosidiques alternées beta-1,4 et beta-1,3. Selon Saari H et al. Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate. Inflammation 17(1993):403-415, les polymères de cette unité récurrente peuvent avoir une taille entre 102 et 104 kDa in vivo, l'acide hyaluronique prélevé dans le cordon ombilical présentant un poids de 2500 kDa.
L'acide hyaluronique représente notamment un constituant naturel du derme où il joue un rôle important dans l'hydratation et l'élasticité de la peau. Il diminue cependant en quantité et en qualité avec l'âge, entraînant un dessèchement de la peau qui se ride. Il est très hydrosoluble et forme des solutions à haute viscosité dans l'eau. Du fait de ces propriétés particulières, l'acide hyaluronique fait partie des produits pharmaceutiques les plus utilisés.
Toutefois, chez l'Homme, l'acide hyaluronique est très rapidement éliminé du plasma par dégradation. Sa demi-vie plasmatique après injection intraveineuse est très courte, entre 2,5 et 5,5 minutes, alors que dans la peau, sa demi-vie est de 0,5 à 2 jours selon sa concentration. Son excrétion urinaire est faible, inférieure à 1% de la clairance totale. Chez le lapin, la vitesse d'élimination, dans la peau, a été mesurée (Reed RK, Laurent UB, Fraser JR, Laurent TC. Removal rate of [3H]hyaluronan injected subcutaneously in rabbits. Am J
Physiol. 1990 Aug;259(2 Pt 2):H532-5). Elle est non exponentielle avec une demi-vie de 0,5 à 1 jour quand sa concentration est de 5 mg/ml.
La tolérance de l'acide hyaluronique est très bonne et aucune immunogénicité n'a été associée à cette substance. On retrouve ainsi une incidence d'effets
L'acide hyaluronique représente notamment un constituant naturel du derme où il joue un rôle important dans l'hydratation et l'élasticité de la peau. Il diminue cependant en quantité et en qualité avec l'âge, entraînant un dessèchement de la peau qui se ride. Il est très hydrosoluble et forme des solutions à haute viscosité dans l'eau. Du fait de ces propriétés particulières, l'acide hyaluronique fait partie des produits pharmaceutiques les plus utilisés.
Toutefois, chez l'Homme, l'acide hyaluronique est très rapidement éliminé du plasma par dégradation. Sa demi-vie plasmatique après injection intraveineuse est très courte, entre 2,5 et 5,5 minutes, alors que dans la peau, sa demi-vie est de 0,5 à 2 jours selon sa concentration. Son excrétion urinaire est faible, inférieure à 1% de la clairance totale. Chez le lapin, la vitesse d'élimination, dans la peau, a été mesurée (Reed RK, Laurent UB, Fraser JR, Laurent TC. Removal rate of [3H]hyaluronan injected subcutaneously in rabbits. Am J
Physiol. 1990 Aug;259(2 Pt 2):H532-5). Elle est non exponentielle avec une demi-vie de 0,5 à 1 jour quand sa concentration est de 5 mg/ml.
La tolérance de l'acide hyaluronique est très bonne et aucune immunogénicité n'a été associée à cette substance. On retrouve ainsi une incidence d'effets
5 secondaires très faible.
L'utilisation de l'acide hyaluronique, seul ou en association, a ainsi été décrite pour plusieurs applications médicales, telles que par exemple le traitement de l'ostéoarthrite ainsi que l'arthrite rhumatoïde. Des compositions injectables telles que par exemple l'acide hyaluronique seul, le collagène seul ou l'association acide hyaluronique et collagène ont déjà été utilisées en chirurgie réparatrice, dans le cadre de traitement par comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices.
Actuellement, de nombreux implants dermiques sont utilisés mais aucun n'a encore été considéré comme idéal dans le cadre d'une augmentation tissulaire sûre et saine (Naoum C, Dasiou-Plakida D. Dermal filler materials and botulin toxin Int J Dermatol. 2001 Oct;40(l0):609-2I).
Cependant, l'acide hyaluronique, en raison de sa biodisponibilité trop faible après injection et sa fréquence d'injection trop élevée, ne peut être utilisé
en tant que tel.
Bien sûr, on a cherché à développer des compositions à base d'acide hyaluronique possédant une très bonne biodisponibilité et susceptibles de mieux résister à
l'action des enzymes de dégradation. Ceci permet,
L'utilisation de l'acide hyaluronique, seul ou en association, a ainsi été décrite pour plusieurs applications médicales, telles que par exemple le traitement de l'ostéoarthrite ainsi que l'arthrite rhumatoïde. Des compositions injectables telles que par exemple l'acide hyaluronique seul, le collagène seul ou l'association acide hyaluronique et collagène ont déjà été utilisées en chirurgie réparatrice, dans le cadre de traitement par comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices.
Actuellement, de nombreux implants dermiques sont utilisés mais aucun n'a encore été considéré comme idéal dans le cadre d'une augmentation tissulaire sûre et saine (Naoum C, Dasiou-Plakida D. Dermal filler materials and botulin toxin Int J Dermatol. 2001 Oct;40(l0):609-2I).
Cependant, l'acide hyaluronique, en raison de sa biodisponibilité trop faible après injection et sa fréquence d'injection trop élevée, ne peut être utilisé
en tant que tel.
Bien sûr, on a cherché à développer des compositions à base d'acide hyaluronique possédant une très bonne biodisponibilité et susceptibles de mieux résister à
l'action des enzymes de dégradation. Ceci permet,
6 notamment, d'espacer les interventions et d'en réduire le nombre.
Ces compositions utilisées en tant qu'implant dermique sont toutes composées d'acide hyaluronique stabilisé et un grand nombre d'entre elles comprennent de l'acide hyaluronique modifié chimiquement dans ce but. En outre, l'acide hyaluronique inclus dans ces produits est majoritairement d'origine non humaine telle que par exemple d'origine aviaire ou bactérienne.
On retrouve ainsi dans ces compositions de nombreux dérivés d'acide hyaluronique modifiés chimiquement sous forme, notamment d'esters, d'amides, ainsi que des dérivés possédant des ponts intra et/ou interchaînes (cross-linked).
Cependant, ces modifications affectent les caractéristiques physico-chimiques et les propriétés biologiques de l'acide hyaluronique, son immunogénicité
potentielle ainsi que son devenir après administration.
Ces modifications structurelles de l'acide hyaluronique peuvent entraîner des réactions inflammatoires comme le reporte Sopaar CNS, Patrinely JR Ophtalmic plastic and reconstructive surgery 2005 Mar ; 21(2) :151-53.
Compte tenu de ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l'invention est de réaliser des compositions permettant d'assurer à l'acide hyaluronique une meilleure biodisponibilité tout en conservant ses caractéristiques physico-chimiques et ses propriétés biologiques, ainsi qu'un procédé de fabrication de telles compositions.
Ces compositions utilisées en tant qu'implant dermique sont toutes composées d'acide hyaluronique stabilisé et un grand nombre d'entre elles comprennent de l'acide hyaluronique modifié chimiquement dans ce but. En outre, l'acide hyaluronique inclus dans ces produits est majoritairement d'origine non humaine telle que par exemple d'origine aviaire ou bactérienne.
On retrouve ainsi dans ces compositions de nombreux dérivés d'acide hyaluronique modifiés chimiquement sous forme, notamment d'esters, d'amides, ainsi que des dérivés possédant des ponts intra et/ou interchaînes (cross-linked).
Cependant, ces modifications affectent les caractéristiques physico-chimiques et les propriétés biologiques de l'acide hyaluronique, son immunogénicité
potentielle ainsi que son devenir après administration.
Ces modifications structurelles de l'acide hyaluronique peuvent entraîner des réactions inflammatoires comme le reporte Sopaar CNS, Patrinely JR Ophtalmic plastic and reconstructive surgery 2005 Mar ; 21(2) :151-53.
Compte tenu de ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l'invention est de réaliser des compositions permettant d'assurer à l'acide hyaluronique une meilleure biodisponibilité tout en conservant ses caractéristiques physico-chimiques et ses propriétés biologiques, ainsi qu'un procédé de fabrication de telles compositions.
7 La solution de l'invention à ce problème posé a pour premier objet une composition pharmaceutique ou cosmétique, notamment pour application topique et/ou parentérale comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, à titre de seuls principes actifs - au moins un oligosaccharide, et - au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique.
Tout autre principe actif est exclu de la présente composition. De préférence, cette composition ne comprend pas de rétinoïde ni ses sels ni ses dérivés.
Elle a pour deuxième objet un procédé de fabrication d'une telle composition, comprenant une étape de mélange d'au moins un oligosaccharide et d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique avec un milieu physiologiquement acceptable. De préférence, le procédé
selon l'invention comprend également une étape de préparation d'un milieu physiologiquement acceptable, dans lequel les actifs sont mélangés.
Enfin, elle a pour troisième objet l'utilisation d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique et d'au moins un oligosaccharide choisi parmi les oligomères de l'acide hyaluronique, ou d'une composition selon l'invention, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques.
Une composition selon l'invention augmente nettement la biodisponibilité d'un acide hyaluronique, qui est compris en outre dans ladite composition, ou bien qui est
Tout autre principe actif est exclu de la présente composition. De préférence, cette composition ne comprend pas de rétinoïde ni ses sels ni ses dérivés.
Elle a pour deuxième objet un procédé de fabrication d'une telle composition, comprenant une étape de mélange d'au moins un oligosaccharide et d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique avec un milieu physiologiquement acceptable. De préférence, le procédé
selon l'invention comprend également une étape de préparation d'un milieu physiologiquement acceptable, dans lequel les actifs sont mélangés.
Enfin, elle a pour troisième objet l'utilisation d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique et d'au moins un oligosaccharide choisi parmi les oligomères de l'acide hyaluronique, ou d'une composition selon l'invention, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques.
Une composition selon l'invention augmente nettement la biodisponibilité d'un acide hyaluronique, qui est compris en outre dans ladite composition, ou bien qui est
8 administré séparément. La composition selon l'invention permet d'espacer les applications d'acide hyaluronique et d'en réduire le nombre et elle présente une efficacité
importante dans le comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices.
La Demanderesse a également mis en évidence une diminution du catabolisme de l'acide hyaluronique dans des kératinocytes humains in vivo sur lesquels sont appliqués de l'acide hyaluronique, un oligosaccharide et un inhibiteur de la dégradation d'acide hyaluronique, en l'absence de rétinoïde. Ainsi, de manière surprenante, l'absence de rétinoïde dans une composition comprenant un oligosaccharide et un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, confère à l'acide hyaluronique également appliqué une meilleure stabilité, une meilleure biodisponibilité. Une telle composition est donc plus efficace que les compositions de l'art antérieur, et notamment des compositions comprenant des rétinoïdes, dans le comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices, ainsi que dans l'hydratation de la peau.
L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description non limitative qui va suivre, notamment au regard du dessin annexé, dans lequel :
- La figure 1 présente sous une représentation semi-logarithmique les résultats d'une étude ayant pour but d'évaluer l'effet inhibiteur de la glycyrrhizine sur l'activité hyaluronidase d'origine bovine.
La composition selon l'invention comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un
importante dans le comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices.
La Demanderesse a également mis en évidence une diminution du catabolisme de l'acide hyaluronique dans des kératinocytes humains in vivo sur lesquels sont appliqués de l'acide hyaluronique, un oligosaccharide et un inhibiteur de la dégradation d'acide hyaluronique, en l'absence de rétinoïde. Ainsi, de manière surprenante, l'absence de rétinoïde dans une composition comprenant un oligosaccharide et un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, confère à l'acide hyaluronique également appliqué une meilleure stabilité, une meilleure biodisponibilité. Une telle composition est donc plus efficace que les compositions de l'art antérieur, et notamment des compositions comprenant des rétinoïdes, dans le comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices, ainsi que dans l'hydratation de la peau.
L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description non limitative qui va suivre, notamment au regard du dessin annexé, dans lequel :
- La figure 1 présente sous une représentation semi-logarithmique les résultats d'une étude ayant pour but d'évaluer l'effet inhibiteur de la glycyrrhizine sur l'activité hyaluronidase d'origine bovine.
La composition selon l'invention comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un
9 oligosaccharide, et au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique. En particulier, elle ne comprend pas de rétinoïde ni ses sels ni ses dérivés.
La composition selon l'invention peut comprendre en outre de l'acide hyaluronique. Ou bien, la composition selon l'invention peut être administrée chez un sujet auquel de l'acide hyaluronique est administré de manière indépendante. Dans ce cas, l'acide hyaluronique peut être compris dans une composition distincte, qui peut être administrée de manière simultanée ou bien en un temps différent de celui de l'administration de la composition selon l'invention. La composition distincte comprenant de l'acide hyaluronique peut être administrée de façon topique, orale ou parentérale, par exemple par injection.
Par milieu physiologiquement acceptable selon l'invention, on entend un milieu compatible avec la peau et éventuellement avec ses phanères (cils, ongles, cheveux) et/ou les muqueuses.
Dans les compositions selon l'invention, l'oligosaccharide et l'inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique et, le cas échéant, l'acide hyaluronique, sont présents en proportions pouvant aller de 0,0000001% à 10%, préférentiellement de 0,00001% à 1%
en poids, par rapport au poids total de la composition.
Dans la présente description, et à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que, lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle.
Les compositions selon l'invention peuvent comprendre de l'acide hyaluronique.
Par acide hyaluronique, on entend un polysaccharide 5 naturel ubiquitaire existant sous la même forme de la plus simple bactérie à l'Homme. C'est un polysaccharide composé alternativement d'acide D-glucuronique et de N-acétylglucosamine, liés entre eux par des liaisons glycosidiques alternées beta-1,4 et beta-1,3. Selon Saari
La composition selon l'invention peut comprendre en outre de l'acide hyaluronique. Ou bien, la composition selon l'invention peut être administrée chez un sujet auquel de l'acide hyaluronique est administré de manière indépendante. Dans ce cas, l'acide hyaluronique peut être compris dans une composition distincte, qui peut être administrée de manière simultanée ou bien en un temps différent de celui de l'administration de la composition selon l'invention. La composition distincte comprenant de l'acide hyaluronique peut être administrée de façon topique, orale ou parentérale, par exemple par injection.
Par milieu physiologiquement acceptable selon l'invention, on entend un milieu compatible avec la peau et éventuellement avec ses phanères (cils, ongles, cheveux) et/ou les muqueuses.
Dans les compositions selon l'invention, l'oligosaccharide et l'inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique et, le cas échéant, l'acide hyaluronique, sont présents en proportions pouvant aller de 0,0000001% à 10%, préférentiellement de 0,00001% à 1%
en poids, par rapport au poids total de la composition.
Dans la présente description, et à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que, lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle.
Les compositions selon l'invention peuvent comprendre de l'acide hyaluronique.
Par acide hyaluronique, on entend un polysaccharide 5 naturel ubiquitaire existant sous la même forme de la plus simple bactérie à l'Homme. C'est un polysaccharide composé alternativement d'acide D-glucuronique et de N-acétylglucosamine, liés entre eux par des liaisons glycosidiques alternées beta-1,4 et beta-1,3. Selon Saari
10 H et al. Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate. Inflammation 17(1993):403-415, les polymères de cette unité récurrente peuvent avoir une taille entre 102 et 104 kDa in vivo, l'acide hyaluronique prélevé dans le cordon ombilical présentant un poids de 2500 kDa.
De façon avantageuse, l'acide hyaluronique est naturel.
Par acide hyaluronique naturel, on entend un acide hyaluronique non stabilisé, non modifié chimiquement sous forme, notamment d'esters, d'amides, ou sous forme de dérivés possédant des ponts intra et/ou interchaines (cross linked), de telles modifications affectant les caractéristiques physico-chimiques et les propriétés biologiques dudit acide hyaluronique, ainsi que son devenir après administration.
Les compositions selon l'invention comprennent un oligosaccharide.
De façon avantageuse, l'acide hyaluronique est naturel.
Par acide hyaluronique naturel, on entend un acide hyaluronique non stabilisé, non modifié chimiquement sous forme, notamment d'esters, d'amides, ou sous forme de dérivés possédant des ponts intra et/ou interchaines (cross linked), de telles modifications affectant les caractéristiques physico-chimiques et les propriétés biologiques dudit acide hyaluronique, ainsi que son devenir après administration.
Les compositions selon l'invention comprennent un oligosaccharide.
11 Par oligosaccharide, on entend des polymères formés d'un nombre n (avec n inférieur ou égal à 100) de monosaccharides par liaison glycosidique notamment tout oligosaccharide limitant la pénétration de l'acide hyaluronique dans les cellules de la peau, notamment les kératinocytes et les fibroblastes.
Parmi les oligosaccharides, pris seuls ou en mélange, susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, on choisira les oligomères de l'acide hyaluronique, préférentiellement les di- à dodécamères de l'acide hyaluronique, ledit dimère comprenant une unité
disaccharidique composante de l'acide hyaluronique, et le dodécamère comprenant six de ces unités disaccharidiques, plus préférentiellement les tétra- à hexamères de l'acide hyaluronique, plus préférentiellement le pentamère de l'acide hyaluronique. Le poids moléculaire d'une unité
disaccharidique d'acide hyaluronique est d'environ 400 Da. Un oligomère de une à six unités disaccharidiques d'acide hyaluronique a donc un poids moléculaire compris entre 400 à 2400 Da.
Par oligomère on entend, selon l'IUPAC dans Pure Appl. Chem., Vol. 68, No.12, pp. 2287-2311, 1996, une molécule de masse moléculaire intermédiaire, dont la structure comprend une petite quantité de molécules ayant une masse moléculaire plus faible. On parlera de molécule ayant une masse moléculaire intermédiaire, lorsque le retrait d'une ou de quelques unités constituantes modifiera significativement les propriétés de la molécule.
Parmi les oligosaccharides, pris seuls ou en mélange, susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, on choisira les oligomères de l'acide hyaluronique, préférentiellement les di- à dodécamères de l'acide hyaluronique, ledit dimère comprenant une unité
disaccharidique composante de l'acide hyaluronique, et le dodécamère comprenant six de ces unités disaccharidiques, plus préférentiellement les tétra- à hexamères de l'acide hyaluronique, plus préférentiellement le pentamère de l'acide hyaluronique. Le poids moléculaire d'une unité
disaccharidique d'acide hyaluronique est d'environ 400 Da. Un oligomère de une à six unités disaccharidiques d'acide hyaluronique a donc un poids moléculaire compris entre 400 à 2400 Da.
Par oligomère on entend, selon l'IUPAC dans Pure Appl. Chem., Vol. 68, No.12, pp. 2287-2311, 1996, une molécule de masse moléculaire intermédiaire, dont la structure comprend une petite quantité de molécules ayant une masse moléculaire plus faible. On parlera de molécule ayant une masse moléculaire intermédiaire, lorsque le retrait d'une ou de quelques unités constituantes modifiera significativement les propriétés de la molécule.
12 De façon avantageuse, les oligosaccharides utilisés dans les compositions selon l'invention sont des composés existant de façon naturelle dans l'organisme humain.
Dans les compositions selon l'invention, l'oligosaccharide est utilisé à des concentrations comprises entre 10-9 M et 10-3 M, préférentiellement entre 10-8 M et 10-5 M.
Les compositions selon l'invention comprennent un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique.
Par inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, on entend un composé capable de diminuer, voire de bloquer, le catabolisme soit extracellulaire soit intracellulaire de l'acide hyaluronique, préférentiellement un composé capable de diminuer, voire de bloquer, le catabolisme extracellulaire de l'acide hyaluronique, plus préférentiellement un composé capable d'inhiber la hyaluronidase extracellulaire présente dans la peau.
Parmi les inhibiteurs de la dégradation de l'acide hyaluronique, pris seuls ou en mélange, susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, on choisira notamment le 1,2,3,4,6-Penta-0-galloylglucose, l'apigénine, la beta-escin, la caltrin, le cis-Hinokiresinol (CHR), l'echinacin, l'acide eicosatrienoïque (C20:3), le fenoprofen, , le Gold sodium thiomalate, le gossypol, l'héparine, l'Hesperidine phosphate, l'Indométhacine, l'acide L-ascorbique, l'acide L-ascorbique 6-hexadecanoate, la L-carnitine, la L-aminocarnitine, la myocrisine (sodium aurothiomalate),
Dans les compositions selon l'invention, l'oligosaccharide est utilisé à des concentrations comprises entre 10-9 M et 10-3 M, préférentiellement entre 10-8 M et 10-5 M.
Les compositions selon l'invention comprennent un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique.
Par inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, on entend un composé capable de diminuer, voire de bloquer, le catabolisme soit extracellulaire soit intracellulaire de l'acide hyaluronique, préférentiellement un composé capable de diminuer, voire de bloquer, le catabolisme extracellulaire de l'acide hyaluronique, plus préférentiellement un composé capable d'inhiber la hyaluronidase extracellulaire présente dans la peau.
Parmi les inhibiteurs de la dégradation de l'acide hyaluronique, pris seuls ou en mélange, susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, on choisira notamment le 1,2,3,4,6-Penta-0-galloylglucose, l'apigénine, la beta-escin, la caltrin, le cis-Hinokiresinol (CHR), l'echinacin, l'acide eicosatrienoïque (C20:3), le fenoprofen, , le Gold sodium thiomalate, le gossypol, l'héparine, l'Hesperidine phosphate, l'Indométhacine, l'acide L-ascorbique, l'acide L-ascorbique 6-hexadecanoate, la L-carnitine, la L-aminocarnitine, la myocrisine (sodium aurothiomalate),
13 la N-tosyl-L-phenyl-alanine-chloromethyl ketone (TPCK) et la cétone N-alpha-p-tosyl-L-lysine chlorométhyle (TLCK), l'hespéridine phosphorylée, le poly(sodium 4-styrenesulfonate) (T-PSS), le polyestradiol phosphate, le Polyphloretine phosphate, le PS53 (un polymère hydroquinone-acide sulfonique-formaldéhyde), le sodium polystyrène sulfonate (N-PSS), le 2-hydroxyphényl monolactobioside sulphaté, l'hydroquinone digalactoside sulphaté, les oligosaccharides sulphatés verbascose, plantéose et néomycine, le tétradecyl sodium sulfate (TDSS), un acide gras insaturé C14:l à C24:1 avec une double liaison, l'inhibiteur urinaire de la trypsine (UTI), l'urolithine B, la WSG, la glycyrrhizine et l'acide glycyrrhétinique, leurs dérivés et/ou analogues.
La glycyrrhizine, l'acide glycyrrhétinique, leurs dérivés et/ou analogues sont préférés.
De façon avantageuse, les inhibiteurs de la dégradation de l'acide hyaluronique utilisés dans les compositions selon l'invention sont naturels.
Dans les compositions selon l'invention, l'inhibiteur est utilisé à des concentrations comprises entre 10-9 M et 10_2 M, préférentiellement entre 10_6 M et 10-3 M.
Par dérivés de la glycyrrhizine ou de l'acide glycyrrhétinique, on entend notamment les sels, les dérivés substitués, les énantiomères et les racémates desdits composés.
Comme sels desdits composés, on peut citer les sels obtenus par addition desdits composés avec une base
La glycyrrhizine, l'acide glycyrrhétinique, leurs dérivés et/ou analogues sont préférés.
De façon avantageuse, les inhibiteurs de la dégradation de l'acide hyaluronique utilisés dans les compositions selon l'invention sont naturels.
Dans les compositions selon l'invention, l'inhibiteur est utilisé à des concentrations comprises entre 10-9 M et 10_2 M, préférentiellement entre 10_6 M et 10-3 M.
Par dérivés de la glycyrrhizine ou de l'acide glycyrrhétinique, on entend notamment les sels, les dérivés substitués, les énantiomères et les racémates desdits composés.
Comme sels desdits composés, on peut citer les sels obtenus par addition desdits composés avec une base
14 inorganique, choisie notamment parmi les hydroxydes de sodium, de lithium, de calcium, de potassium, de magnésium, d'ammonium ou de zinc, les carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que les carbonates et bicarbonates de sodium, de lithium, de calcium, de potassium, de magnésium, d'ammonium ou de zinc, ou avec une base organique, choisie notamment parmi la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris(hydroxyméthyl)-aminométhane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la proceïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine ou encore les sels de phosphonium tels que les sels d'alkyl-phosphonium, les sels d'aryl-phosphonium, les sels d'alkyl-arylphosphonium, les alkènyl-arylphosphonium ou les sels d'ammonium quaternaires tels que les sels de tétra-n-butyl-ammonium. De tels sels sont notamment le sel de potassium de l'acide glycyrrhétinique, le sel de sodium de l'acide glycyrrhétinique, ou encore le sel monoammonium de l'acide glycyrrhétinique (ammonium glycyrrhétinate).
Par analogue, on entend notamment les analogues enzymatiques ou biomimétiques desdits composés, capables de se fixer au site catalytique ou non des hyaluronidases et d'inhiber ainsi leur activation. De tels analogues peuvent être sélectionnés in vitro par des tests de liaison ou d'inhibition des hyaluronidases selon les techniques classiquement utilisées.
De façon avantageuse, les dérivés et/ou analogues doivent être d'origine naturelle.
Les composés et leurs dérivés et/ou analogues d'origine naturelle sont des composés à l'état pur ou en solution à différentes concentrations, obtenus par 5 différents procédés d'extraction ou d'hydrolyse de matériel biologique d'origine naturelle.
De façon connue, les compositions selon l'invention peuvent contenir également les adjuvants habituels bien 10 connus de l'homme de l'art.
Les compositions selon l'invention sont de préférence formulées pour une application par voie topique et/ou parentérale.
Par voie topique, on entend une application externe sur la peau ou les muqueuses.
Par voie topique, les compositions peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une administration par voie topique. A
titre d'exemple non limitatif de compositions topiques, on peut citer des compositions sous forme liquide, pâteuse, ou solide et, plus particulièrement, sous forme d'onguents, de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion éventuellement biphasée, de sérum, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de sprays, de mousses, de sticks, de shampoings, de compresses, de bases lavantes, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), d'une microémulsion, de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème blanche ou colorée, gel ou pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques, ou de microcapsules, micro- ou nanoparticules ou de patchs polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
Par voie parentérale, les compositions selon l'invention peuvent être appliquées par voie sous-cutanée ou intradermique. A titre d'exemple non limitatif de compositions parentérales, on peut citer des compositions sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
A titre d'exemple non limitatif donné simplement à
titre d'illustration et qui ne saurait en aucune façon limiter la portée de l'invention, l'acide hyaluronique peut être administré sous forme d'une solution aqueuse injectable, le pentamère d'acide hyaluronique et la glycyrrhizine étant administrés sous forme d'une crème.
Dans le cadre d'une administration combinée d'acide hyaluronique et de la composition selon l'invention, les fréquences d'administration peuvent être identiques ou différentes.
De manière avantageuse dans le cadre de l'invention, la fréquence d'administration de l'acide hyaluronique injecté sous forme d'une solution aqueuse injectable peut varier de 4 à 24 mois, préférentiellement de 4 à 16 mois, alors que celles de la composition selon l'invention, administrée topiquement, par exemple sous forme de crème, peut varier de 1 à 7 jours, préférentiellement de 1 à 3 jours.
Selon un mode particulier de l'invention, le procédé
de fabrication d'une composition comprend les étapes de préparation d'un milieu physiologiquement acceptable et de mélange d'une quantité efficace de pentamère de l'acide hyaluronique, et de glycyrrhizine et/ou ses dérivés et/ou analogues.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, et d'au moins un oligosaccharide choisi parmi les oligomères de l'acide hyaluronique, ou d'une composition telle que décrite précédemment, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement, à
l'amélioration et/ou à la prévention des affections dermatologiques.
Plus particulièrement, l'invention se rapporte à
l'utilisation d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, et d'au moins un oligosaccharide choisi parmi les oligomères de l'acide hyaluronique, ou d'une composition telle que décrite précédemment, pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée au traitement, à l'amélioration et/ou à la prévention du vieillissement cutané. Par vieillissement cutané, on entend les rides, les ridules, les déplétions fibroblastiques et les cicatrices. Une telle composition est adaptée au traitement de la peau ridée et/ou âgée, et vise notamment à en prévenir et/ou à
en réduire les effets. Le traitement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices se fait notamment par comblement.
En particulier, la composition selon l'invention peut être appliquée sur les zones du visage ou du front marquées par des rides d'expression.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, et d'au moins un oligosaccharide choisi parmi les oligomères de l'acide hyaluronique, ou d'une composition telle que décrite précédemment, pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée à être utilisée en chirurgie réparatrice.
La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples suivants.
Exemple 1 : Effet inhibiteur de la glycyrrhizine (GLZ) sur l'activité hyaluronidase d'origine bovine Détermination de la CI50 de GLZ, avec ou sans pré-incubation à 37 C
La GLZ, à différentes concentrations, est pré-incubée ou non 20 minutes à 37 C en présence de l'enzyme.
La réaction enzymatique est déclenchée par ajout de la solution d'acide hyaluronique (temps TO). Après 20 minutes d'incubation, l'acide hyaluronique non hydrolysé
est précipité par ajout de la solution acide d'albumine bovine.
Afin de vérifier que l'étape de pré-incubation n'influe pas sur la stabilité de la hyaluronidase, une aliquote d'une solution de l'enzyme est placée à 37 C
pendant 20 minutes. Une autre aliquote est conservée dans un bain de glace pendant 19 minutes, puis est incubée à
37 C pendant 1 minute. Une solution d'acide hyaluronique est alors ajoutée dans chaque aliquote (T0). Après 15, 30 ou 45 minutes d'incubation, l'acide hyaluronique non hydrolysé est précipité par ajout de la solution acide d'albumine bovine.
Mesure de l'activité hyaluronidase d'origine bovine Après l'étape de précipitation, la turbidimétrie des solutions est déterminée au spectrophotomètre à une longueur d'onde de 600 nm. La densité optique (DO) de ces solutions est retranchée de la DO d'une solution témoin d'acide hyaluronique (de même concentration) non hydrolysé par l'enzyme. Cette différence de DO, qui est inversement proportionnelle à la concentration d'acide hyaluronique, est utilisée pour mesurer l'activité de la hyaluronidase.
L'effet inhibiteur de la GLZ sur la hyaluronidase bovine est illustré sur la figure 1 (représentation semi-logarithmique).
Les résultats obtenus montrent que cet effet est dose-dépendant et que la concentration en GLZ inhibant à
50% (CI50) l'activité hyaluronidase est de 400 pM sans pré-incubation avec l'enzyme.
Lorsque la GLZ est pré-incubée 20 minutes à 37 C en présence de l'enzyme, la C150 est de 350 pM.
Exemple 2 Effet inhibiteur du binding du pentamère 5 (NAC-Glucuronic acid)5 sur le récepteur CD44 de l'acide hyaluronique Sur une culture de kératinocytes humains normaux (KHN) est additionné de l'acide hyaluronique marqué à la 10 fluoresceinamine (selon DeBelder et al., 1975, Carbohydrate Res., 44, 251-257) puis des concentrations croissantes de pentamère (NAC-Glucuronic acid)5. La mesure du déplacement de l'acide hyaluronique fluorescent par le pentamère (NAC-Glucuronic acid)5 est réalisée.
Exemple 3 : Composition n 1 Solution injectable n 1 Cette composition est préparée de manière classique pour l'homme du métier:
Glycyrrhizine 0,02%
pentamère (NAC-Glucuronic acid)5 0,002%
Eau qsp 100%
Exemple 4 : Composition n 2 Solution injectable n 2 d'acide hyaluronique couplée à
une crème selon l'invention Solution injectable Acide hyaluronique 2%
Eau qsp 100%
Crème Glycyrrhizine 0,02%
pentamère (NAC-Glucuronic acid)5 0,002%
Acide stéarique 3,00%
mélange de mono-stéarate de glycéryle et de stéarate de PEG (100 OE) 2,5%
Stéarate de PEG (20 OE) 1,0%
Cyclopentadiméthylsiloxane 10,00%
Huiles végétales 7,00%
Huiles synthétiques 6,00%
Gomme de silicone 0,20%
Alcool stéarique 1,00%
Eau qsp 100%
Par analogue, on entend notamment les analogues enzymatiques ou biomimétiques desdits composés, capables de se fixer au site catalytique ou non des hyaluronidases et d'inhiber ainsi leur activation. De tels analogues peuvent être sélectionnés in vitro par des tests de liaison ou d'inhibition des hyaluronidases selon les techniques classiquement utilisées.
De façon avantageuse, les dérivés et/ou analogues doivent être d'origine naturelle.
Les composés et leurs dérivés et/ou analogues d'origine naturelle sont des composés à l'état pur ou en solution à différentes concentrations, obtenus par 5 différents procédés d'extraction ou d'hydrolyse de matériel biologique d'origine naturelle.
De façon connue, les compositions selon l'invention peuvent contenir également les adjuvants habituels bien 10 connus de l'homme de l'art.
Les compositions selon l'invention sont de préférence formulées pour une application par voie topique et/ou parentérale.
Par voie topique, on entend une application externe sur la peau ou les muqueuses.
Par voie topique, les compositions peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une administration par voie topique. A
titre d'exemple non limitatif de compositions topiques, on peut citer des compositions sous forme liquide, pâteuse, ou solide et, plus particulièrement, sous forme d'onguents, de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion éventuellement biphasée, de sérum, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de sprays, de mousses, de sticks, de shampoings, de compresses, de bases lavantes, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), d'une microémulsion, de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème blanche ou colorée, gel ou pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques, ou de microcapsules, micro- ou nanoparticules ou de patchs polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
Par voie parentérale, les compositions selon l'invention peuvent être appliquées par voie sous-cutanée ou intradermique. A titre d'exemple non limitatif de compositions parentérales, on peut citer des compositions sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
A titre d'exemple non limitatif donné simplement à
titre d'illustration et qui ne saurait en aucune façon limiter la portée de l'invention, l'acide hyaluronique peut être administré sous forme d'une solution aqueuse injectable, le pentamère d'acide hyaluronique et la glycyrrhizine étant administrés sous forme d'une crème.
Dans le cadre d'une administration combinée d'acide hyaluronique et de la composition selon l'invention, les fréquences d'administration peuvent être identiques ou différentes.
De manière avantageuse dans le cadre de l'invention, la fréquence d'administration de l'acide hyaluronique injecté sous forme d'une solution aqueuse injectable peut varier de 4 à 24 mois, préférentiellement de 4 à 16 mois, alors que celles de la composition selon l'invention, administrée topiquement, par exemple sous forme de crème, peut varier de 1 à 7 jours, préférentiellement de 1 à 3 jours.
Selon un mode particulier de l'invention, le procédé
de fabrication d'une composition comprend les étapes de préparation d'un milieu physiologiquement acceptable et de mélange d'une quantité efficace de pentamère de l'acide hyaluronique, et de glycyrrhizine et/ou ses dérivés et/ou analogues.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, et d'au moins un oligosaccharide choisi parmi les oligomères de l'acide hyaluronique, ou d'une composition telle que décrite précédemment, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement, à
l'amélioration et/ou à la prévention des affections dermatologiques.
Plus particulièrement, l'invention se rapporte à
l'utilisation d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, et d'au moins un oligosaccharide choisi parmi les oligomères de l'acide hyaluronique, ou d'une composition telle que décrite précédemment, pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée au traitement, à l'amélioration et/ou à la prévention du vieillissement cutané. Par vieillissement cutané, on entend les rides, les ridules, les déplétions fibroblastiques et les cicatrices. Une telle composition est adaptée au traitement de la peau ridée et/ou âgée, et vise notamment à en prévenir et/ou à
en réduire les effets. Le traitement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices se fait notamment par comblement.
En particulier, la composition selon l'invention peut être appliquée sur les zones du visage ou du front marquées par des rides d'expression.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, et d'au moins un oligosaccharide choisi parmi les oligomères de l'acide hyaluronique, ou d'une composition telle que décrite précédemment, pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée à être utilisée en chirurgie réparatrice.
La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples suivants.
Exemple 1 : Effet inhibiteur de la glycyrrhizine (GLZ) sur l'activité hyaluronidase d'origine bovine Détermination de la CI50 de GLZ, avec ou sans pré-incubation à 37 C
La GLZ, à différentes concentrations, est pré-incubée ou non 20 minutes à 37 C en présence de l'enzyme.
La réaction enzymatique est déclenchée par ajout de la solution d'acide hyaluronique (temps TO). Après 20 minutes d'incubation, l'acide hyaluronique non hydrolysé
est précipité par ajout de la solution acide d'albumine bovine.
Afin de vérifier que l'étape de pré-incubation n'influe pas sur la stabilité de la hyaluronidase, une aliquote d'une solution de l'enzyme est placée à 37 C
pendant 20 minutes. Une autre aliquote est conservée dans un bain de glace pendant 19 minutes, puis est incubée à
37 C pendant 1 minute. Une solution d'acide hyaluronique est alors ajoutée dans chaque aliquote (T0). Après 15, 30 ou 45 minutes d'incubation, l'acide hyaluronique non hydrolysé est précipité par ajout de la solution acide d'albumine bovine.
Mesure de l'activité hyaluronidase d'origine bovine Après l'étape de précipitation, la turbidimétrie des solutions est déterminée au spectrophotomètre à une longueur d'onde de 600 nm. La densité optique (DO) de ces solutions est retranchée de la DO d'une solution témoin d'acide hyaluronique (de même concentration) non hydrolysé par l'enzyme. Cette différence de DO, qui est inversement proportionnelle à la concentration d'acide hyaluronique, est utilisée pour mesurer l'activité de la hyaluronidase.
L'effet inhibiteur de la GLZ sur la hyaluronidase bovine est illustré sur la figure 1 (représentation semi-logarithmique).
Les résultats obtenus montrent que cet effet est dose-dépendant et que la concentration en GLZ inhibant à
50% (CI50) l'activité hyaluronidase est de 400 pM sans pré-incubation avec l'enzyme.
Lorsque la GLZ est pré-incubée 20 minutes à 37 C en présence de l'enzyme, la C150 est de 350 pM.
Exemple 2 Effet inhibiteur du binding du pentamère 5 (NAC-Glucuronic acid)5 sur le récepteur CD44 de l'acide hyaluronique Sur une culture de kératinocytes humains normaux (KHN) est additionné de l'acide hyaluronique marqué à la 10 fluoresceinamine (selon DeBelder et al., 1975, Carbohydrate Res., 44, 251-257) puis des concentrations croissantes de pentamère (NAC-Glucuronic acid)5. La mesure du déplacement de l'acide hyaluronique fluorescent par le pentamère (NAC-Glucuronic acid)5 est réalisée.
Exemple 3 : Composition n 1 Solution injectable n 1 Cette composition est préparée de manière classique pour l'homme du métier:
Glycyrrhizine 0,02%
pentamère (NAC-Glucuronic acid)5 0,002%
Eau qsp 100%
Exemple 4 : Composition n 2 Solution injectable n 2 d'acide hyaluronique couplée à
une crème selon l'invention Solution injectable Acide hyaluronique 2%
Eau qsp 100%
Crème Glycyrrhizine 0,02%
pentamère (NAC-Glucuronic acid)5 0,002%
Acide stéarique 3,00%
mélange de mono-stéarate de glycéryle et de stéarate de PEG (100 OE) 2,5%
Stéarate de PEG (20 OE) 1,0%
Cyclopentadiméthylsiloxane 10,00%
Huiles végétales 7,00%
Huiles synthétiques 6,00%
Gomme de silicone 0,20%
Alcool stéarique 1,00%
Eau qsp 100%
Claims (9)
1. Composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, à titre de seuls principes actifs:
- au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, - et au moins un oligosaccharide choisi parmi les oligomères de l'acide hyaluronique.
- au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, - et au moins un oligosaccharide choisi parmi les oligomères de l'acide hyaluronique.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en que l'inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique est choisi parmi la glycyrrhizine, l'acide glycyrrhétinique, leurs dérivés et leurs analogues.
3. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour une application par voie topique.
4. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour une application par voie parentérale.
5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
6. Procédé de fabrication d'une composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de mélange d'au moins un oligosaccharide et d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique avec un milieu physiologiquement acceptable.
7. Utilisation d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, et d'au moins un oligosaccharide choisi parmi les oligomères de l'acide hyaluronique pour la fabrication d'une composition pharmaceutique ou cosmétique destinée au traitement et/ou à la prévention du vieillissement cutané.
8. Utilisation d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, et d'au moins un oligosaccharide choisi parmi les oligomères de l'acide hyaluronique pour la fabrication d'une composition pharmaceutique ou cosmétique destinée à être utilisé en chirurgie réparatrice.
9. Utilisation d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, et d'au moins un oligosaccharide choisi parmi les oligomères de l'acide hyaluronique pour la fabrication d'une composition pharmaceutique ou cosmétique destinée au traitement par comblement des rides, des ridules, des déplétions fibroblastiques et des cicatrices.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0755024 | 2007-05-11 | ||
| FR0755024 | 2007-05-11 | ||
| PCT/FR2008/050725 WO2008139123A2 (fr) | 2007-05-11 | 2008-04-22 | Preparations pharmaceutiques ou cosmetiques pour application topique et/ou parenterale, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA2686931A1 true CA2686931A1 (fr) | 2008-11-20 |
Family
ID=38720322
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA002686931A Abandoned CA2686931A1 (fr) | 2007-05-11 | 2008-04-22 | Preparations pharmaceutiques ou cosmetiques pour application topique et/ou parenterale, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110263521A1 (fr) |
| EP (1) | EP2155154A2 (fr) |
| CA (1) | CA2686931A1 (fr) |
| WO (1) | WO2008139123A2 (fr) |
Families Citing this family (9)
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| FR2939317B1 (fr) * | 2008-12-08 | 2010-12-24 | Oreal | Systeme de delivrance trans(epi)dermique comprenant une dispersion vesiculaire, procede de traitement cosmetique et utilisation cosmetique |
| US20110172180A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie. Sas | Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use |
| RU2740454C2 (ru) | 2011-06-03 | 2021-01-14 | Аллерган Эндюстри, Сас | Составы кожного наполнителя, включая антиоксиданты |
| US9393263B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-07-19 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
| US20130096081A1 (en) | 2011-06-03 | 2013-04-18 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions |
| US9408797B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-08-09 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions for fine line treatment |
| CA3127211A1 (fr) * | 2012-06-27 | 2014-01-03 | Amazentis Sa | Amelioration de l'autophagie ou augmentation de la longevite par l'administration d'urolithines ou de precurseurs de celles-ci |
| WO2014165713A2 (fr) * | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Cedars-Sinai Medical Center | Traitement des affections inflammatoires par modulation de l'activité hyaluronane et hyaluronidase |
| EP3592425A1 (fr) | 2017-03-08 | 2020-01-15 | Amazentis SA | Procédés d'amélioration de la mitophagie chez des sujets |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5371089A (en) * | 1987-02-26 | 1994-12-06 | Senetek, Plc | Method and composition for ameliorating the adverse effects of aging |
| JP3020640B2 (ja) * | 1991-03-30 | 2000-03-15 | 鐘紡株式会社 | 養毛化粧料 |
| US5977088A (en) * | 1991-07-03 | 1999-11-02 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
| JP3634112B2 (ja) * | 1997-03-31 | 2005-03-30 | 株式会社資生堂 | 皮膚外用剤 |
| US5861149A (en) * | 1997-06-04 | 1999-01-19 | Polyheal Ltd. | Methods for wound treatment |
| EP1423081A4 (fr) * | 2001-06-25 | 2005-05-25 | Depuy Int Ltd | Composition comprenant des glycosaminoglycanes et des inhibiteurs d'hyaluronidase destinee au traitement d'articulations arthritiques |
| BRPI0515191A (pt) * | 2004-08-13 | 2008-07-08 | Angiotech Internac Ag | composição farmacêutica, método para aumentar osso ou substituir perda óssea, método para reduzir a dor associada com cicatriz pós-cirúrgica, método para prevenir aderência cirúrgicas, método para aumento ou reparo de pele ou tecido, método para manter volume em fluido ocular durante cirurgia ocular, método para reduzir a dor associada com osteoartrite, método para tratar doença de refluxo gastroesofágico, método para tratar ou prevenir incontinência urinária, método para tratar ou prevenir incontinência fecal, implante método e dispositivo médico |
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