CA2308981A1 - Derives triterpeniques - Google Patents
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Description
DÉRIVÉS TRITERPÉNIQUES
La présente invention concerne les dérivés triterpéniques présentés ci-dessous et les molécules structurellement proches de ces dérivés, leur procédé de préparation et leur usage dans différentes applications telles que énumérées ci-après.
Puisque les dérivés triterpéniques selon la présente invention sont de nouvelles molécules, elles ont été nommées selon la nomenclature systématique reconnue en chimie organique et selon les noms communs couramment utilisés dans le domaine lorsque cela est possible. Ces dérivés et leurs noms sont les suivants:
OH
O\ ~
CHzOH
HO
1-O-[3-[3-hydroxylup-20(29)-en-28-oyl]-glycerol ou "Betulinic acid glycerol ester"
OH
O' ~
CHpOH
O
1-O-[3-ketolup-20(29)-en-28-oyl]-glycerol ou "Betulonic acid glycerol ester"
OH
O' ~
'CHpOH
O
O
28-O-[glyceryl]-3-ketolup-20(29)-en-28-ol OH
O
CHzOH
O
HO
28-O-[glyceryl]-3-(3-hydroxylup-20(29)-en-28-ol OH
O
HOCH2~
O
OH
3-O-[glyceryl]-3-hydroxylup-20(29)-en-28-oyl OH
O
HOCH2.~
O
OH
3-O-[glyceryl]-3-hydroxylup-20(29)-en-28-ol O
HOCH2~
O
OH
3-O-[glyceryl]-3-hydroxyolean-19, 28-epoxy O O
R
(CH2)n O
Formule I
Le tableau suivant indique la nature du radical R et la valeur de n des molécules selon la Formule I ainsi que leur nom.
R n Nom -CH3 2 3-O-(methyl-succinyl)-allobetulin -H 2 3-O-(succinyl)-allobetulin -CH3 3 3-O-(methyl-glutaryl)-allobetulin -H 3 3-O-(glutaryl)-allobetulin -CH3 4 3-O-(methyl-adipyl)-allobetulin -H 4 3-O-(adipyl)-allobetulin R
O
O
OH
Formule II
Le tableau suivant indique la nature du radical R et la valeur de n des molécules selon la Formule II ainsi que leur nom.
Nom -H 3-O-glyceryl-cholesterol -C2H5 3-O-glyceryl-(3-sitosterol O O
HO (C~"~2)n Formule III
Le tableau suivant indique la nature du radical R et la valeur de n des molécules selon la Formule III ainsi que leur nom.
R n Nom -H 2 3-O-succinyl-cholesterol -C2H52 3-O-succinyl-(3-sitosterol -H 3 3-O-glutaryl-cholesterol -C2H53 3-O-glutaryl-[3-sitosterol -H 4 3-O-adipyl-cholesterol -C2H54 3-O-adipyl-(3-sitosterol ô
o O
Me0 (CH2)n Formule IV
Le tableau suivant indique la nature du radical R et la valeur de n des molécules selon la Formule IV ainsi que leur nom.
R n Nom -H 2 3-O-(methyl-succinyl)-cholesterol -C2H52 3-O-(methyl-succinyl)-(3-sitosterol -H 3 3-O-(methyl-glutaryl)-cholesterol -C2H53 3-O-(methyl-glutaryl)-~i-sitosterol -H 4 3-O-(methyl-adipyl)-cholesterol -C2H54 3-O-(methyl-adipyl)-(3-sitosterol Les molécules structurellement proches des dérivés triterpéniques présentés ci-dessus font également (objet de la présente invention, tels que ceux dont un radical H, CH3, C2H5, C3H~, OH, carboxyl, ester ou cétone serait remplacés par un radical H, CH3, C2H5, C3H7, OH, carboxyl, ester ou cétone.
Le procédé de préparation d'une molécule structurellement proche d'un des dérivés triterpéniques ci-dessus est effectué par des réactions simples bien connues dans le domaine de la chimie organique à partir du dérivé en question.
' 9 Procédé de préparation des dérivés triterpéniques selon la présente invention Les dérivés présentés précédemment peuvent être préparés par l'association chimique (couplage) d'un fragment terpénique ou stérol avec le glycérol (protégé) ou l'acide glycérique (protégé). Le couplage entre les deux fragments est effectué par estérification. L'un des fragments utilisé doit être constitué d'une fonction alcool et l'autre d'une fonction acide carboxylique ou une fonction dérivé (anhydride, chlorure d'acide, etc.) pour effectuer l'estérification. Il est également important de protéger correctement le(s) autres) groupements) fonctionnels) des fragments utilisés pour éviter toutes réactions non désirées.
Ä ce titre, des dérivés commerciaux ou synthétiques (1) du glycérol sont utilisés pour la préparation des molécules cibles concernées. Un grand nombre de conditions expérimentales peuvent être utilisées pour la préparation du lien ester (2-4). Les conditions d'estérification peuvent être modifiées afin de déterminer la voie de synthèse la plus avantageuse de ces dérivés. Ä la suite du couplage des deux fragments moléculaires, il est nécessaire de retirer les groupements protecteurs pour terminer la préparation des dérivés présentés précédemment.
Exemple 1: Procédé de préparation du 3-O-(methyl-adipyl)-allobetulin (voir Formule I) Le monométhyl adipate est dissous dans le dichlorométhane (CH2C12) à 20 °C et forment une solution à laquelle est ajouté le dicyclohexylcarbodümide (DCC, 44,7 mg) et le diméthylaminopyridine (DMAP, 1.7 mg). Après 15 minutes d'activation, l'allobétulinol (24,7 mg) est ajouté et le tout est agité à 20 °C pendant 10 heures. Le milieu réactionnel organique est lavé avec une solution de NaOH 0,01 mol/L (à deux reprises), avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 mol/L (à deux reprises) et finalement avec de l'eau (à deux reprises). La phase organique est séchée avec du MgS04 anhydre puis filtré par gravité.
Aprés évaporation du CH2C12, le produit brut est dissous dans un minimum de CH2C12 et chromatographié sur gel de silice. Le produit de synthèse est élué avec le dichlorométhane. Après avoir combiné
les fractions d'intérêt et évaporé le solvant, on obtient le produit par cette synthèse non optimisée dans un rendement de 35 % (11,5 mg).
Le produit de synthèse, le 3-O-(methyl-adipyl)-allobetulin, est caractérisé
par ItMN du proton.
Le doublet dédoublé (intégration de 1 H) à 4,48 ppm et le doublet (intégration de 1 H) à 3,77 ppm sont respectivement les signaux des protons 3 et 28 indiqués ci-dessous sur le schéma du 3-O-(methyl-adipyl)-allobetulin. Le singulet (intégration de 3 H) à 3,67 ppm est le signal très caractéristique du méthyl de la fonction ester (voir protons 7'). Le singulet (intégration 1 H) à
3,52 ppm est causé par un proton en position 19. Le doublet (intégration 1 H) à 3,44 ppm est causé par un proton en position 28. Les deux signaux des deux CH2 en a des groupements carbonyles (en position 2' et 5') sont observés à 2,33 ppm sous forme de multiplet puisque les
La présente invention concerne les dérivés triterpéniques présentés ci-dessous et les molécules structurellement proches de ces dérivés, leur procédé de préparation et leur usage dans différentes applications telles que énumérées ci-après.
Puisque les dérivés triterpéniques selon la présente invention sont de nouvelles molécules, elles ont été nommées selon la nomenclature systématique reconnue en chimie organique et selon les noms communs couramment utilisés dans le domaine lorsque cela est possible. Ces dérivés et leurs noms sont les suivants:
OH
O\ ~
CHzOH
HO
1-O-[3-[3-hydroxylup-20(29)-en-28-oyl]-glycerol ou "Betulinic acid glycerol ester"
OH
O' ~
CHpOH
O
1-O-[3-ketolup-20(29)-en-28-oyl]-glycerol ou "Betulonic acid glycerol ester"
OH
O' ~
'CHpOH
O
O
28-O-[glyceryl]-3-ketolup-20(29)-en-28-ol OH
O
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O
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OH
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HOCH2~
O
OH
3-O-[glyceryl]-3-hydroxyolean-19, 28-epoxy O O
R
(CH2)n O
Formule I
Le tableau suivant indique la nature du radical R et la valeur de n des molécules selon la Formule I ainsi que leur nom.
R n Nom -CH3 2 3-O-(methyl-succinyl)-allobetulin -H 2 3-O-(succinyl)-allobetulin -CH3 3 3-O-(methyl-glutaryl)-allobetulin -H 3 3-O-(glutaryl)-allobetulin -CH3 4 3-O-(methyl-adipyl)-allobetulin -H 4 3-O-(adipyl)-allobetulin R
O
O
OH
Formule II
Le tableau suivant indique la nature du radical R et la valeur de n des molécules selon la Formule II ainsi que leur nom.
Nom -H 3-O-glyceryl-cholesterol -C2H5 3-O-glyceryl-(3-sitosterol O O
HO (C~"~2)n Formule III
Le tableau suivant indique la nature du radical R et la valeur de n des molécules selon la Formule III ainsi que leur nom.
R n Nom -H 2 3-O-succinyl-cholesterol -C2H52 3-O-succinyl-(3-sitosterol -H 3 3-O-glutaryl-cholesterol -C2H53 3-O-glutaryl-[3-sitosterol -H 4 3-O-adipyl-cholesterol -C2H54 3-O-adipyl-(3-sitosterol ô
o O
Me0 (CH2)n Formule IV
Le tableau suivant indique la nature du radical R et la valeur de n des molécules selon la Formule IV ainsi que leur nom.
R n Nom -H 2 3-O-(methyl-succinyl)-cholesterol -C2H52 3-O-(methyl-succinyl)-(3-sitosterol -H 3 3-O-(methyl-glutaryl)-cholesterol -C2H53 3-O-(methyl-glutaryl)-~i-sitosterol -H 4 3-O-(methyl-adipyl)-cholesterol -C2H54 3-O-(methyl-adipyl)-(3-sitosterol Les molécules structurellement proches des dérivés triterpéniques présentés ci-dessus font également (objet de la présente invention, tels que ceux dont un radical H, CH3, C2H5, C3H~, OH, carboxyl, ester ou cétone serait remplacés par un radical H, CH3, C2H5, C3H7, OH, carboxyl, ester ou cétone.
Le procédé de préparation d'une molécule structurellement proche d'un des dérivés triterpéniques ci-dessus est effectué par des réactions simples bien connues dans le domaine de la chimie organique à partir du dérivé en question.
' 9 Procédé de préparation des dérivés triterpéniques selon la présente invention Les dérivés présentés précédemment peuvent être préparés par l'association chimique (couplage) d'un fragment terpénique ou stérol avec le glycérol (protégé) ou l'acide glycérique (protégé). Le couplage entre les deux fragments est effectué par estérification. L'un des fragments utilisé doit être constitué d'une fonction alcool et l'autre d'une fonction acide carboxylique ou une fonction dérivé (anhydride, chlorure d'acide, etc.) pour effectuer l'estérification. Il est également important de protéger correctement le(s) autres) groupements) fonctionnels) des fragments utilisés pour éviter toutes réactions non désirées.
Ä ce titre, des dérivés commerciaux ou synthétiques (1) du glycérol sont utilisés pour la préparation des molécules cibles concernées. Un grand nombre de conditions expérimentales peuvent être utilisées pour la préparation du lien ester (2-4). Les conditions d'estérification peuvent être modifiées afin de déterminer la voie de synthèse la plus avantageuse de ces dérivés. Ä la suite du couplage des deux fragments moléculaires, il est nécessaire de retirer les groupements protecteurs pour terminer la préparation des dérivés présentés précédemment.
Exemple 1: Procédé de préparation du 3-O-(methyl-adipyl)-allobetulin (voir Formule I) Le monométhyl adipate est dissous dans le dichlorométhane (CH2C12) à 20 °C et forment une solution à laquelle est ajouté le dicyclohexylcarbodümide (DCC, 44,7 mg) et le diméthylaminopyridine (DMAP, 1.7 mg). Après 15 minutes d'activation, l'allobétulinol (24,7 mg) est ajouté et le tout est agité à 20 °C pendant 10 heures. Le milieu réactionnel organique est lavé avec une solution de NaOH 0,01 mol/L (à deux reprises), avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 mol/L (à deux reprises) et finalement avec de l'eau (à deux reprises). La phase organique est séchée avec du MgS04 anhydre puis filtré par gravité.
Aprés évaporation du CH2C12, le produit brut est dissous dans un minimum de CH2C12 et chromatographié sur gel de silice. Le produit de synthèse est élué avec le dichlorométhane. Après avoir combiné
les fractions d'intérêt et évaporé le solvant, on obtient le produit par cette synthèse non optimisée dans un rendement de 35 % (11,5 mg).
Le produit de synthèse, le 3-O-(methyl-adipyl)-allobetulin, est caractérisé
par ItMN du proton.
Le doublet dédoublé (intégration de 1 H) à 4,48 ppm et le doublet (intégration de 1 H) à 3,77 ppm sont respectivement les signaux des protons 3 et 28 indiqués ci-dessous sur le schéma du 3-O-(methyl-adipyl)-allobetulin. Le singulet (intégration de 3 H) à 3,67 ppm est le signal très caractéristique du méthyl de la fonction ester (voir protons 7'). Le singulet (intégration 1 H) à
3,52 ppm est causé par un proton en position 19. Le doublet (intégration 1 H) à 3,44 ppm est causé par un proton en position 28. Les deux signaux des deux CH2 en a des groupements carbonyles (en position 2' et 5') sont observés à 2,33 ppm sous forme de multiplet puisque les
2 signaux sont superposés. L'amas de signaux entre 1,8 et 1,1 ppm est causés par le reste des protons non assignés (à l'exception des CH3). Les 7 CH3 en positions 23, 24, 25, 26, 27, 29 et 30 sont visibles sous la forme de 6 singulets (2 signaux sont superposés) entre 1,0 et 0,8 ppm représentant une intégration de 21 H.
z~
z, y0 O
Applications cliniques des dérivés triterpéniques L'association chimique d'un fragment terpénique ou stérol avec le glycérol (protégé) ou l'acide glycérique (protégé) permet d'obtenir une famille de dérivés de synthèse offrant un potentiel important pour la prévention, l'investigation et le traitement de nombreuses maladies et problèmes de santé touchant l'humain, les animaux ou les végétaux.
Les dérivés glycéro-terpéniques et glycéro-stérols présentent en outre un potentiel apoptotique important. Le glycérol permet de restaurer le potentiel apoptotique de p53. Le ~ 11 potentiel apoptotique de l'acide bétulinique est bien connu. Des dérivés glycéroterpéniques naturels, différents de ceux synthétisés ici permettent à
des bivalves de survivre en tuant leurs ennemis. Ce potentiel apoptotique permet d'en envisager l'utilisation pour la prévention et le traitement des cancers, des maladies cardiovasculaires, les problèmes liés au vieillissement.
~ Particulièrement, les dérivés terpéniques et stérols selon la présente invention présentent un intérêt pour la prévention et le traitement des maladies de la peau (incluant le mélanome) L'intégration des dérivés présentés dans des crèmes ou lotions cutanées (crèmes ou lotions solaires, crémes ou lotions hydratantes, etc.) est favorisée par les propriétés hydratantes du glycérol et par les propriétés apoptotiques connues de triterpénes, dont l'acide bétulinique, sur les cellules cancéreuses de la peau.
~ Les dérivés selon la présent invention présentent également un potentiel important pour la prévention et le traitement des cancers ou problèmes inflammatoires urologiques, parmi lesquels les cancers et processus inflammatoires de la vessie (incluant le traitement par voie d'administration infra-vésicale de la cystite interstitielle ou des cancers de la vessie).
La prévention et le traitement de l'hypertophie bénigne de la prostate et des cancers prostatiques est également une cible des dérivés faisant l'objet de la présente demande de brevet.
~ La prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires, incluant l'athérosclérose coronarienne ou l'athérosclérose périphérique constituent également des applications des dérivés présentés. L'usage des dérivés selon la présente invention dans la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires est favorisé par les mécanismes suivants 1) les propriétés apoptotiques des terpènes et du glycérol, considérant l'importance de l'apoptose des cellules endothéliales dans le développement de la plaque athérosclérotique;
2) les effets anti-inflammatoires considérant l'importance du processus inflammatoire dans le développement de la plaque athérosclérotique;
z~
z, y0 O
Applications cliniques des dérivés triterpéniques L'association chimique d'un fragment terpénique ou stérol avec le glycérol (protégé) ou l'acide glycérique (protégé) permet d'obtenir une famille de dérivés de synthèse offrant un potentiel important pour la prévention, l'investigation et le traitement de nombreuses maladies et problèmes de santé touchant l'humain, les animaux ou les végétaux.
Les dérivés glycéro-terpéniques et glycéro-stérols présentent en outre un potentiel apoptotique important. Le glycérol permet de restaurer le potentiel apoptotique de p53. Le ~ 11 potentiel apoptotique de l'acide bétulinique est bien connu. Des dérivés glycéroterpéniques naturels, différents de ceux synthétisés ici permettent à
des bivalves de survivre en tuant leurs ennemis. Ce potentiel apoptotique permet d'en envisager l'utilisation pour la prévention et le traitement des cancers, des maladies cardiovasculaires, les problèmes liés au vieillissement.
~ Particulièrement, les dérivés terpéniques et stérols selon la présente invention présentent un intérêt pour la prévention et le traitement des maladies de la peau (incluant le mélanome) L'intégration des dérivés présentés dans des crèmes ou lotions cutanées (crèmes ou lotions solaires, crémes ou lotions hydratantes, etc.) est favorisée par les propriétés hydratantes du glycérol et par les propriétés apoptotiques connues de triterpénes, dont l'acide bétulinique, sur les cellules cancéreuses de la peau.
~ Les dérivés selon la présent invention présentent également un potentiel important pour la prévention et le traitement des cancers ou problèmes inflammatoires urologiques, parmi lesquels les cancers et processus inflammatoires de la vessie (incluant le traitement par voie d'administration infra-vésicale de la cystite interstitielle ou des cancers de la vessie).
La prévention et le traitement de l'hypertophie bénigne de la prostate et des cancers prostatiques est également une cible des dérivés faisant l'objet de la présente demande de brevet.
~ La prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires, incluant l'athérosclérose coronarienne ou l'athérosclérose périphérique constituent également des applications des dérivés présentés. L'usage des dérivés selon la présente invention dans la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires est favorisé par les mécanismes suivants 1) les propriétés apoptotiques des terpènes et du glycérol, considérant l'importance de l'apoptose des cellules endothéliales dans le développement de la plaque athérosclérotique;
2) les effets anti-inflammatoires considérant l'importance du processus inflammatoire dans le développement de la plaque athérosclérotique;
3) les propriétés modulatrices du métabolisme des lipides et lipoprotéines (prévention et traitement des dyslipidémies et dyslipoprotéinémies, incluant les hypercholestérolémies et les troubles du métabolisme des acylglycérol) considérant ~ 12 l'importance du métabolisme des lipides et des lipoprotéines dans le développement de la plaque;
4) les propriétés osmotiques du glycérol et à son association à la tension artérielle;
5) les propriétés régulatrices de la tension artérielle et de la relaxation endothéliale des dérivés terpéniques ou stérols;
6) tout autre mécanisme favorisant la tolérance à l'effort ou la réponse métabolique optimale à l'effort physique, incluant les effets stéroidiens (effets oestrogéniques, androgéniques, etc.) ou les autres effets relaxants directs ou indirects.
~ Les dérivés selon la présente invention offrent également un potentiel important pour l'investigation, la prévention ou le traitement du diabète, de l'intolérance au glucose, de l'hyperinsulinisme, de l'insulinorésistance et pour la régulation du métabolisme des glucides et du métabolisme énergétique. Ce potentiel pourrait être lié aux propriétés du groupement glycérol sur le métabolisme glucidique et lipidique et à celles du groupement stérol ou terpène des molécules produites.
~ Les dérivés terpéniques présentés offrent également un potentiel important pour la prévention et le traitement des problèmes stéroidiens de toute nature, incluant les problèmes surrénaliens (dont le carcinome des surrénales), pour la régulation du métabolisme des prostaglandines, comme hypocholestérolémiant (incluant par les mécanismes affectant l'absorption intestinale du cholestérol), pour la prévention ou le traitement de l'hypogonadisme mâle et de l'andropause, pour la prévention et le traitement de dysfonctions hormonales stéroidiennes d'autres nature.
~ En particulier, les glycéroterpènes proposés présentent un potentiel important comme anticonceptionnel mâle.
~ Les dérivés selon la présente invention présentent un potentiel important pour la prévention et le traitement de maladies infectieuses, incluant les propriétés anti-bactériennes, anti-parasitaires et anti-virales et l'usage dans la prévention et le traitement des infections au VIH. Ces propriétés tiennent possiblement à la fois aux propriétés apoptotiques terpéniques ou stéroidiennes, à l'effet apoptotique et osmorégulateur du groupement glycérol, aux effets sur les membranes ou sur les capsules cellulaires (incluant sur les caractéristiques physico-chimiques des membranes et sur la polarisation membranaire), aux effets de signalisation cellulaire ou de régulation génétique de l' un ou l' autre groupement.
~ Les dérivés selon la présente invention présentent également un potentiel important comme « marqueur biologique » pour quantifier l'absorption intestinale du cholestérol et des autres stérols in vivo, de même que pour évaluer le métabolisme des acylglycérol et des autres glycérolipides , ~ Les dérivés proposés présentent également un potentiel important pour l'évaluation des échanges inter ou infra-cellulaires, incluant l'évaluation des fonctions membranaires, pour le traitement des dysfonctions membranaires, incluant les dysfonctions du métabolisme des glycérophospholipides, pour l'évaluation des fonctions et le traitement des dysfonctions touchant les processus de signalisation cellulaires ou nucléaires, pour l'évaluation des fonctions et le traitement des dysfonctions touchant les mécanismes de régulation génétique ou génomique, incluant ceux impliquant des récepteurs nucléaires microsomiaux ou peroxysomiaux.
~ La présente invention concerne également toutes les autres applications médicales des molécules produites pour lesquelles les effets apoptotiques, anti-inflammatoires, d'osmorégulation, de régulation métabolique, de régulation hormonale, de régulation membranaire ou de signalisation cellulaire, de régulation génétique ou génomique des dérivés proposés sont impliqués.
~ La présente invention concerne aussi les applications de ces dérivés pour l'investigation, la prévention ou le traitement des maladies touchant l'humain (médecine humaine, cosmétologie) ou les animaux (médecine vétérinaire);
~ La présente invention vise également les applications de ces dérivés pour l'investigation, la prévention ou le traitement des maladies touchant les végétaux (dans les domaines de l'agronomie,l'agro-alimentaire, la biologie végétale, la foresterie, l'horticulture, etc.). Les applications sur les végétaux des dérivés proposés reposent sur les mécanismes décrits en médecine humaine : apoptose, propriétés anti-infectieuses et anti-parasitaires, osmo-régulation, régulation du métabolisme stéroidien, régulation du métabolisme de l'équilibre ou de l'intégrité membranaire, de l'expression génétique ou génomique, etc).
RÉFÉRENCES
1-Wroblewski, A.E. and Balcerzak, K.B. Tetrahedron 1998, 54, 6833-6840.
2-Haslam, E. Tetrahedron 1980, 36, 2409-2433.
3-Hassner, A. Krepski, L.R. and Alexanian, V. Tetrahedron 1978, 34, 2069-2076.
4-Kashiwada, Y. Wang, H.K. Nagao, T. Kitanaka, S. Yasuda, I. Fujioka, T.
Yamagishi, T.
Cosentino, L.M. Kosuka, M. Okabe, H. Ikeshiro, Y. Hu, C.Q. Yeh, E. and Lee, K.H. Journal ofNatural Products 1998, 61, 1090-1095.
~ Les dérivés selon la présente invention offrent également un potentiel important pour l'investigation, la prévention ou le traitement du diabète, de l'intolérance au glucose, de l'hyperinsulinisme, de l'insulinorésistance et pour la régulation du métabolisme des glucides et du métabolisme énergétique. Ce potentiel pourrait être lié aux propriétés du groupement glycérol sur le métabolisme glucidique et lipidique et à celles du groupement stérol ou terpène des molécules produites.
~ Les dérivés terpéniques présentés offrent également un potentiel important pour la prévention et le traitement des problèmes stéroidiens de toute nature, incluant les problèmes surrénaliens (dont le carcinome des surrénales), pour la régulation du métabolisme des prostaglandines, comme hypocholestérolémiant (incluant par les mécanismes affectant l'absorption intestinale du cholestérol), pour la prévention ou le traitement de l'hypogonadisme mâle et de l'andropause, pour la prévention et le traitement de dysfonctions hormonales stéroidiennes d'autres nature.
~ En particulier, les glycéroterpènes proposés présentent un potentiel important comme anticonceptionnel mâle.
~ Les dérivés selon la présente invention présentent un potentiel important pour la prévention et le traitement de maladies infectieuses, incluant les propriétés anti-bactériennes, anti-parasitaires et anti-virales et l'usage dans la prévention et le traitement des infections au VIH. Ces propriétés tiennent possiblement à la fois aux propriétés apoptotiques terpéniques ou stéroidiennes, à l'effet apoptotique et osmorégulateur du groupement glycérol, aux effets sur les membranes ou sur les capsules cellulaires (incluant sur les caractéristiques physico-chimiques des membranes et sur la polarisation membranaire), aux effets de signalisation cellulaire ou de régulation génétique de l' un ou l' autre groupement.
~ Les dérivés selon la présente invention présentent également un potentiel important comme « marqueur biologique » pour quantifier l'absorption intestinale du cholestérol et des autres stérols in vivo, de même que pour évaluer le métabolisme des acylglycérol et des autres glycérolipides , ~ Les dérivés proposés présentent également un potentiel important pour l'évaluation des échanges inter ou infra-cellulaires, incluant l'évaluation des fonctions membranaires, pour le traitement des dysfonctions membranaires, incluant les dysfonctions du métabolisme des glycérophospholipides, pour l'évaluation des fonctions et le traitement des dysfonctions touchant les processus de signalisation cellulaires ou nucléaires, pour l'évaluation des fonctions et le traitement des dysfonctions touchant les mécanismes de régulation génétique ou génomique, incluant ceux impliquant des récepteurs nucléaires microsomiaux ou peroxysomiaux.
~ La présente invention concerne également toutes les autres applications médicales des molécules produites pour lesquelles les effets apoptotiques, anti-inflammatoires, d'osmorégulation, de régulation métabolique, de régulation hormonale, de régulation membranaire ou de signalisation cellulaire, de régulation génétique ou génomique des dérivés proposés sont impliqués.
~ La présente invention concerne aussi les applications de ces dérivés pour l'investigation, la prévention ou le traitement des maladies touchant l'humain (médecine humaine, cosmétologie) ou les animaux (médecine vétérinaire);
~ La présente invention vise également les applications de ces dérivés pour l'investigation, la prévention ou le traitement des maladies touchant les végétaux (dans les domaines de l'agronomie,l'agro-alimentaire, la biologie végétale, la foresterie, l'horticulture, etc.). Les applications sur les végétaux des dérivés proposés reposent sur les mécanismes décrits en médecine humaine : apoptose, propriétés anti-infectieuses et anti-parasitaires, osmo-régulation, régulation du métabolisme stéroidien, régulation du métabolisme de l'équilibre ou de l'intégrité membranaire, de l'expression génétique ou génomique, etc).
RÉFÉRENCES
1-Wroblewski, A.E. and Balcerzak, K.B. Tetrahedron 1998, 54, 6833-6840.
2-Haslam, E. Tetrahedron 1980, 36, 2409-2433.
3-Hassner, A. Krepski, L.R. and Alexanian, V. Tetrahedron 1978, 34, 2069-2076.
4-Kashiwada, Y. Wang, H.K. Nagao, T. Kitanaka, S. Yasuda, I. Fujioka, T.
Yamagishi, T.
Cosentino, L.M. Kosuka, M. Okabe, H. Ikeshiro, Y. Hu, C.Q. Yeh, E. and Lee, K.H. Journal ofNatural Products 1998, 61, 1090-1095.
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| EP1771188A2 (fr) * | 2004-07-29 | 2007-04-11 | Michigan State University | Methodes et compositions destinees au traitement de l'obesite, de maladies associees a l'insuline et de l'hypercholesterolemie |
-
2000
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1771188A2 (fr) * | 2004-07-29 | 2007-04-11 | Michigan State University | Methodes et compositions destinees au traitement de l'obesite, de maladies associees a l'insuline et de l'hypercholesterolemie |
| EP1771188A4 (fr) * | 2004-07-29 | 2010-04-21 | Univ Michigan State | Methodes et compositions destinees au traitement de l'obesite, de maladies associees a l'insuline et de l'hypercholesterolemie |
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