DÉRIVÉS TRITERPÉNIQUES
La présente invention concerne les dérivés triterpéniques présentés ci-dessous et les molécules structurellement proches de ces dérivés, leur procédé de préparation et leur usage dans différentes applications telles que énumérées ci-après.
Puisque les dérivés triterpéniques selon la présente invention sont de nouvelles molécules, elles ont été nommées selon la nomenclature systématique reconnue en chimie organique et selon les noms communs couramment utilisés dans le domaine lorsque cela est possible. Ces dérivés et leurs noms sont les suivants:
OH
O\ ~
CHzOH
HO
1-O-[3-[3-hydroxylup-20(29)-en-28-oyl]-glycerol ou "Betulinic acid glycerol ester"
OH
O' ~
CHpOH
O
1-O-[3-ketolup-20(29)-en-28-oyl]-glycerol ou "Betulonic acid glycerol ester"
OH
O' ~
'CHpOH
O
O
28-O-[glyceryl]-3-ketolup-20(29)-en-28-ol OH
O
CHzOH
O
HO
28-O-[glyceryl]-3-(3-hydroxylup-20(29)-en-28-ol OH
O
HOCH2~
O
OH
3-O-[glyceryl]-3-hydroxylup-20(29)-en-28-oyl OH
O
HOCH2.~
O
OH
3-O-[glyceryl]-3-hydroxylup-20(29)-en-28-ol O
HOCH2~
O
OH
3-O-[glyceryl]-3-hydroxyolean-19, 28-epoxy O O
R
(CH2)n O
Formule I
Le tableau suivant indique la nature du radical R et la valeur de n des molécules selon la Formule I ainsi que leur nom.
R n Nom -CH3 2 3-O-(methyl-succinyl)-allobetulin -H 2 3-O-(succinyl)-allobetulin -CH3 3 3-O-(methyl-glutaryl)-allobetulin -H 3 3-O-(glutaryl)-allobetulin -CH3 4 3-O-(methyl-adipyl)-allobetulin -H 4 3-O-(adipyl)-allobetulin R
O
O
OH
Formule II
Le tableau suivant indique la nature du radical R et la valeur de n des molécules selon la Formule II ainsi que leur nom.
Nom -H 3-O-glyceryl-cholesterol -C2H5 3-O-glyceryl-(3-sitosterol O O
HO (C~"~2)n Formule III
Le tableau suivant indique la nature du radical R et la valeur de n des molécules selon la Formule III ainsi que leur nom.
R n Nom -H 2 3-O-succinyl-cholesterol -C2H52 3-O-succinyl-(3-sitosterol -H 3 3-O-glutaryl-cholesterol -C2H53 3-O-glutaryl-[3-sitosterol -H 4 3-O-adipyl-cholesterol -C2H54 3-O-adipyl-(3-sitosterol ô
o O
Me0 (CH2)n Formule IV
Le tableau suivant indique la nature du radical R et la valeur de n des molécules selon la Formule IV ainsi que leur nom.
R n Nom -H 2 3-O-(methyl-succinyl)-cholesterol -C2H52 3-O-(methyl-succinyl)-(3-sitosterol -H 3 3-O-(methyl-glutaryl)-cholesterol -C2H53 3-O-(methyl-glutaryl)-~i-sitosterol -H 4 3-O-(methyl-adipyl)-cholesterol -C2H54 3-O-(methyl-adipyl)-(3-sitosterol Les molécules structurellement proches des dérivés triterpéniques présentés ci-dessus font également (objet de la présente invention, tels que ceux dont un radical H, CH3, C2H5, C3H~, OH, carboxyl, ester ou cétone serait remplacés par un radical H, CH3, C2H5, C3H7, OH, carboxyl, ester ou cétone.
Le procédé de préparation d'une molécule structurellement proche d'un des dérivés triterpéniques ci-dessus est effectué par des réactions simples bien connues dans le domaine de la chimie organique à partir du dérivé en question.
' 9 Procédé de préparation des dérivés triterpéniques selon la présente invention Les dérivés présentés précédemment peuvent être préparés par l'association chimique (couplage) d'un fragment terpénique ou stérol avec le glycérol (protégé) ou l'acide glycérique (protégé). Le couplage entre les deux fragments est effectué par estérification. L'un des fragments utilisé doit être constitué d'une fonction alcool et l'autre d'une fonction acide carboxylique ou une fonction dérivé (anhydride, chlorure d'acide, etc.) pour effectuer l'estérification. Il est également important de protéger correctement le(s) autres) groupements) fonctionnels) des fragments utilisés pour éviter toutes réactions non désirées.
Ä ce titre, des dérivés commerciaux ou synthétiques (1) du glycérol sont utilisés pour la préparation des molécules cibles concernées. Un grand nombre de conditions expérimentales peuvent être utilisées pour la préparation du lien ester (2-4). Les conditions d'estérification peuvent être modifiées afin de déterminer la voie de synthèse la plus avantageuse de ces dérivés. Ä la suite du couplage des deux fragments moléculaires, il est nécessaire de retirer les groupements protecteurs pour terminer la préparation des dérivés présentés précédemment.
Exemple 1: Procédé de préparation du 3-O-(methyl-adipyl)-allobetulin (voir Formule I) Le monométhyl adipate est dissous dans le dichlorométhane (CH2C12) à 20 °C et forment une solution à laquelle est ajouté le dicyclohexylcarbodümide (DCC, 44,7 mg) et le diméthylaminopyridine (DMAP, 1.7 mg). Après 15 minutes d'activation, l'allobétulinol (24,7 mg) est ajouté et le tout est agité à 20 °C pendant 10 heures. Le milieu réactionnel organique est lavé avec une solution de NaOH 0,01 mol/L (à deux reprises), avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 mol/L (à deux reprises) et finalement avec de l'eau (à deux reprises). La phase organique est séchée avec du MgS04 anhydre puis filtré par gravité.
Aprés évaporation du CH2C12, le produit brut est dissous dans un minimum de CH2C12 et chromatographié sur gel de silice. Le produit de synthèse est élué avec le dichlorométhane. Après avoir combiné
les fractions d'intérêt et évaporé le solvant, on obtient le produit par cette synthèse non optimisée dans un rendement de 35 % (11,5 mg).
Le produit de synthèse, le 3-O-(methyl-adipyl)-allobetulin, est caractérisé
par ItMN du proton.
Le doublet dédoublé (intégration de 1 H) à 4,48 ppm et le doublet (intégration de 1 H) à 3,77 ppm sont respectivement les signaux des protons 3 et 28 indiqués ci-dessous sur le schéma du 3-O-(methyl-adipyl)-allobetulin. Le singulet (intégration de 3 H) à 3,67 ppm est le signal très caractéristique du méthyl de la fonction ester (voir protons 7'). Le singulet (intégration 1 H) à
3,52 ppm est causé par un proton en position 19. Le doublet (intégration 1 H) à 3,44 ppm est causé par un proton en position 28. Les deux signaux des deux CH2 en a des groupements carbonyles (en position 2' et 5') sont observés à 2,33 ppm sous forme de multiplet puisque les TRITERPENE DERIVATIVES
The present invention relates to the triterpene derivatives presented below and the molecules structurally close to these derivatives, their preparation process and their use in different applications as listed below.
Since the triterpene derivatives according to the present invention are of new molecules, they were named according to the recognized systematic nomenclature in chemistry organic and according to the common names commonly used in the field when this is possible. These derivatives and their names are:
OH
Where CHzOH
HO
1-O- [3- [3-hydroxylup-20 (29) -en-28-oyl] -glycerol or "Betulinic acid glycerol ester"
OH
Where CHpOH
O
1-O- [3-ketolup-20 (29) -en-28-oyl] -glycerol or "Betulonic acid glycerol ester"
OH
Where 'CHpOH
O
O
28-O- [glyceryl] -3-ketolup-20 (29) -en-28-ol OH
O
CHzOH
O
HO
28-O- [glyceryl] -3- (3-hydroxylup-20 (29) -en-28-ol OH
O
HOCH2 ~
O
OH
3-O- [glyceryl] -3-hydroxylup-20 (29) -en-28-oyl OH
O
HOCH2. ~
O
OH
3-O- [glyceryl] -3-hydroxylup-20 (29) -en-28-ol O
HOCH2 ~
O
OH
3-O- [glyceryl] -3-hydroxyolean-19, 28-epoxy OO
R
(CH2) n O
Formula I
The following table indicates the nature of the radical R and the value of n of molecules according to the Form I and their name.
R n Name -CH3 2 3-O- (methyl-succinyl) -allobetulin -H 2 3-O- (succinyl) -allobetulin -CH3 3 3-O- (methyl-glutaryl) -allobetulin -H 3 3-O- (glutaryl) -allobetulin -CH3 4 3-O- (methyl-adipyl) -allobetulin -H 4 3-O- (adipyl) -allobetulin R
O
O
OH
Formula II
The following table indicates the nature of the radical R and the value of n of molecules according to the Formula II and their name.
Last name -H 3-O-glyceryl-cholesterol -C2H5 3-O-glyceryl- (3-sitosterol OO
HO (C ~ "~ 2) n Formula III
The following table indicates the nature of the radical R and the value of n of molecules according to the Form III as well as their name.
R n Name -H 2 3-O-succinyl-cholesterol -C2H52 3-O-succinyl- (3-sitosterol -H 3 3-O-glutaryl-cholesterol -C2H53 3-O-glutaryl- [3-sitosterol -H 4 3-O-adipyl-cholesterol -C2H54 3-O-adipyl- (3-sitosterol oh o o Me0 (CH2) n Formula IV
The following table indicates the nature of the radical R and the value of n of molecules according to the Form IV and their name.
R n Name -H 2 3-O- (methyl-succinyl) -cholesterol -C2H52 3-O- (methyl-succinyl) - (3-sitosterol -H 3 3-O- (methyl-glutaryl) -cholesterol -C2H53 3-O- (methyl-glutaryl) - ~ i-sitosterol -H 4 3-O- (methyl-adipyl) -cholesterol -C2H54 3-O- (methyl-adipyl) - (3-sitosterol The molecules structurally close to the triterpene derivatives presented below above do also (object of the present invention, such as those with an H radical, CH3, C2H5, C3H ~, OH, carboxyl, ester or ketone would be replaced by a radical H, CH3, C2H5, C3H7, OH, carboxyl, ester or ketone.
The process for the preparation of a molecule structurally close to one of the derivatives triterpéniques above is carried out by simple reactions well known in the field organic chemistry from the derivative in question.
'9 Process for the preparation of triterpene derivatives according to the present invention The derivatives presented above can be prepared by the association chemical (coupling) of a terpene or sterol fragment with glycerol (protected) or glyceric acid (protected). The coupling between the two fragments is carried out by esterification. One of the fragments used must consist of an alcohol function and the other of a acid function carboxylic or a derivative function (anhydride, acid chloride, etc.) for carry out esterification. It is also important to properly protect the other) groupings) functional) of the fragments used to avoid any reactions unwanted.
As such, commercial or synthetic derivatives (1) of glycerol are used for the preparation of the target molecules concerned. A large number of conditions experimental can be used for the preparation of the ester link (2-4). Conditions esterification can be modified to determine the most synthetic route advantageous of these derivatives. Following the coupling of the two molecular fragments, it is necessary to remove protective groups to complete the preparation of the derivatives presented previously.
Example 1: Process for the preparation of 3-O- (methyl-adipyl) -allobetulin (see Formula I) The monomethyl adipate is dissolved in dichloromethane (CH2C12) at 20 ° C and form a solution to which is added dicyclohexylcarbodümide (DCC, 44.7 mg) and dimethylaminopyridine (DMAP, 1.7 mg). After 15 minutes of activation, allobetulinol (24.7 mg) is added and the whole is stirred at 20 ° C for 10 hours. The organic reaction medium is washed with a 0.01 mol / L NaOH solution (twice), with a acid solution hydrochloric 0.1 mol / L (twice) and finally with water (twice times). The organic phase is dried with anhydrous MgS04 then filtered by gravity.
After evaporation CH2C12, the crude product is dissolved in a minimum of CH2C12 and chromatographed on silica gel. The synthesis product is eluted with dichloromethane. After to have combined the fractions of interest and the solvent evaporated, the product is obtained by this synthesis no optimized in 35% yield (11.5 mg).
The synthetic product, 3-O- (methyl-adipyl) -allobetulin, is characterized by ItMN of the proton.
The doublet doublet (integration of 1 H) at 4.48 ppm and the doublet (integration 1 hour) to 3.77 ppm are respectively the signals of protons 3 and 28 indicated below on the diagram of 3-O- (methyl-adipyl) -allobetulin. The singlet (integration of 3 H) at 3.67 ppm is the very signal characteristic of methyl of the ester function (see protons 7 '). Singlet (integration 1 H) at 3.52 ppm is caused by a proton in position 19. The doublet (1 H integration) at 3.44 ppm east caused by a proton at position 28. The two signals of the two CH2 have groupings carbonyls (in position 2 'and 5') are observed at 2.33 ppm in the form of multiplet since
2 signaux sont superposés. L'amas de signaux entre 1,8 et 1,1 ppm est causés par le reste des protons non assignés (à l'exception des CH3). Les 7 CH3 en positions 23, 24, 25, 26, 27, 29 et 30 sont visibles sous la forme de 6 singulets (2 signaux sont superposés) entre 1,0 et 0,8 ppm représentant une intégration de 21 H.
z~
z, y0 O
Applications cliniques des dérivés triterpéniques L'association chimique d'un fragment terpénique ou stérol avec le glycérol (protégé) ou l'acide glycérique (protégé) permet d'obtenir une famille de dérivés de synthèse offrant un potentiel important pour la prévention, l'investigation et le traitement de nombreuses maladies et problèmes de santé touchant l'humain, les animaux ou les végétaux.
Les dérivés glycéro-terpéniques et glycéro-stérols présentent en outre un potentiel apoptotique important. Le glycérol permet de restaurer le potentiel apoptotique de p53. Le ~ 11 potentiel apoptotique de l'acide bétulinique est bien connu. Des dérivés glycéroterpéniques naturels, différents de ceux synthétisés ici permettent à
des bivalves de survivre en tuant leurs ennemis. Ce potentiel apoptotique permet d'en envisager l'utilisation pour la prévention et le traitement des cancers, des maladies cardiovasculaires, les problèmes liés au vieillissement.
~ Particulièrement, les dérivés terpéniques et stérols selon la présente invention présentent un intérêt pour la prévention et le traitement des maladies de la peau (incluant le mélanome) L'intégration des dérivés présentés dans des crèmes ou lotions cutanées (crèmes ou lotions solaires, crémes ou lotions hydratantes, etc.) est favorisée par les propriétés hydratantes du glycérol et par les propriétés apoptotiques connues de triterpénes, dont l'acide bétulinique, sur les cellules cancéreuses de la peau.
~ Les dérivés selon la présent invention présentent également un potentiel important pour la prévention et le traitement des cancers ou problèmes inflammatoires urologiques, parmi lesquels les cancers et processus inflammatoires de la vessie (incluant le traitement par voie d'administration infra-vésicale de la cystite interstitielle ou des cancers de la vessie).
La prévention et le traitement de l'hypertophie bénigne de la prostate et des cancers prostatiques est également une cible des dérivés faisant l'objet de la présente demande de brevet.
~ La prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires, incluant l'athérosclérose coronarienne ou l'athérosclérose périphérique constituent également des applications des dérivés présentés. L'usage des dérivés selon la présente invention dans la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires est favorisé par les mécanismes suivants 1) les propriétés apoptotiques des terpènes et du glycérol, considérant l'importance de l'apoptose des cellules endothéliales dans le développement de la plaque athérosclérotique;
2) les effets anti-inflammatoires considérant l'importance du processus inflammatoire dans le développement de la plaque athérosclérotique; 2 signals are superimposed. Clumps of signals between 1.8 and 1.1 ppm are caused by the rest of unassigned protons (except CH3). The 7 CH3 in positions 23, 24, 25, 26, 27, 29 and 30 are visible as 6 singlets (2 signals are superimposed) between 1.0 and 0.8 ppm representing an integration of 21 H.
z ~
z, y0 O
Clinical applications of triterpene derivatives The chemical association of a terpene or sterol fragment with glycerol (protected) or glyceric acid (protected) makes it possible to obtain a family of derivatives of synthesis offering a significant potential for the prevention, investigation and treatment of many diseases and health problems affecting humans, animals or plants.
The glycero-terpene and glycero-sterol derivatives also have a potential important apoptotic. Glycerol restores potential apoptotic of p53. The ~ 11 apoptotic potential of betulinic acid is well known. Drifts natural glyceroterpenics, different from those synthesized here allow bivalves of survive by killing their enemies. This apoptotic potential allows consider use for the prevention and treatment of cancers, diseases cardiovascular, problems related to aging.
~ In particular, the terpene derivatives and sterols according to the present invention present an interest in the prevention and treatment of skin diseases (including the melanoma) Integration of the derivatives presented in creams or lotions skin (sun creams or lotions, moisturizing creams or lotions, etc.) is favored by hydrating properties of glycerol and by known apoptotic properties of triterpenes, including betulinic acid, on cancer cells in the skin.
~ The derivatives according to the present invention also have potential important for the prevention and treatment of cancers or inflammatory problems urological, among which cancers and inflammatory processes of the bladder (including treatment by intravesical route of administration of interstitial cystitis or bladder cancer).
Prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia and cancers prostatic is also a target of the derivatives this request for patent.
~ Prevention and treatment of cardiovascular disease, including atherosclerosis coronary artery or peripheral atherosclerosis also constitute applications of derivatives presented. The use of the derivatives according to the present invention in the prevention and the treatment of cardiovascular disease is promoted by mechanisms following 1) the apoptotic properties of terpenes and glycerol, considering the importance endothelial cell apoptosis in plaque development atherosclerotic;
2) anti-inflammatory effects considering the importance of the process inflammatory in the development of atherosclerotic plaque;
3) les propriétés modulatrices du métabolisme des lipides et lipoprotéines (prévention et traitement des dyslipidémies et dyslipoprotéinémies, incluant les hypercholestérolémies et les troubles du métabolisme des acylglycérol) considérant ~ 12 l'importance du métabolisme des lipides et des lipoprotéines dans le développement de la plaque; 3) the modulating properties of lipid and lipoprotein metabolism (prevention and treatment of dyslipidemias and dyslipoproteinemias, including hypercholesterolaemia and disorders of acylglycerol metabolism) considering ~ 12 the importance of lipid and lipoprotein metabolism in the development plate;
4) les propriétés osmotiques du glycérol et à son association à la tension artérielle; 4) the osmotic properties of glycerol and its association with blood pressure arterial;
5) les propriétés régulatrices de la tension artérielle et de la relaxation endothéliale des dérivés terpéniques ou stérols; 5) the regulatory properties of blood pressure and relaxation endothelial terpene or sterol derivatives;
6) tout autre mécanisme favorisant la tolérance à l'effort ou la réponse métabolique optimale à l'effort physique, incluant les effets stéroidiens (effets oestrogéniques, androgéniques, etc.) ou les autres effets relaxants directs ou indirects.
~ Les dérivés selon la présente invention offrent également un potentiel important pour l'investigation, la prévention ou le traitement du diabète, de l'intolérance au glucose, de l'hyperinsulinisme, de l'insulinorésistance et pour la régulation du métabolisme des glucides et du métabolisme énergétique. Ce potentiel pourrait être lié aux propriétés du groupement glycérol sur le métabolisme glucidique et lipidique et à celles du groupement stérol ou terpène des molécules produites.
~ Les dérivés terpéniques présentés offrent également un potentiel important pour la prévention et le traitement des problèmes stéroidiens de toute nature, incluant les problèmes surrénaliens (dont le carcinome des surrénales), pour la régulation du métabolisme des prostaglandines, comme hypocholestérolémiant (incluant par les mécanismes affectant l'absorption intestinale du cholestérol), pour la prévention ou le traitement de l'hypogonadisme mâle et de l'andropause, pour la prévention et le traitement de dysfonctions hormonales stéroidiennes d'autres nature.
~ En particulier, les glycéroterpènes proposés présentent un potentiel important comme anticonceptionnel mâle.
~ Les dérivés selon la présente invention présentent un potentiel important pour la prévention et le traitement de maladies infectieuses, incluant les propriétés anti-bactériennes, anti-parasitaires et anti-virales et l'usage dans la prévention et le traitement des infections au VIH. Ces propriétés tiennent possiblement à la fois aux propriétés apoptotiques terpéniques ou stéroidiennes, à l'effet apoptotique et osmorégulateur du groupement glycérol, aux effets sur les membranes ou sur les capsules cellulaires (incluant sur les caractéristiques physico-chimiques des membranes et sur la polarisation membranaire), aux effets de signalisation cellulaire ou de régulation génétique de l' un ou l' autre groupement.
~ Les dérivés selon la présente invention présentent également un potentiel important comme « marqueur biologique » pour quantifier l'absorption intestinale du cholestérol et des autres stérols in vivo, de même que pour évaluer le métabolisme des acylglycérol et des autres glycérolipides , ~ Les dérivés proposés présentent également un potentiel important pour l'évaluation des échanges inter ou infra-cellulaires, incluant l'évaluation des fonctions membranaires, pour le traitement des dysfonctions membranaires, incluant les dysfonctions du métabolisme des glycérophospholipides, pour l'évaluation des fonctions et le traitement des dysfonctions touchant les processus de signalisation cellulaires ou nucléaires, pour l'évaluation des fonctions et le traitement des dysfonctions touchant les mécanismes de régulation génétique ou génomique, incluant ceux impliquant des récepteurs nucléaires microsomiaux ou peroxysomiaux.
~ La présente invention concerne également toutes les autres applications médicales des molécules produites pour lesquelles les effets apoptotiques, anti-inflammatoires, d'osmorégulation, de régulation métabolique, de régulation hormonale, de régulation membranaire ou de signalisation cellulaire, de régulation génétique ou génomique des dérivés proposés sont impliqués.
~ La présente invention concerne aussi les applications de ces dérivés pour l'investigation, la prévention ou le traitement des maladies touchant l'humain (médecine humaine, cosmétologie) ou les animaux (médecine vétérinaire);
~ La présente invention vise également les applications de ces dérivés pour l'investigation, la prévention ou le traitement des maladies touchant les végétaux (dans les domaines de l'agronomie,l'agro-alimentaire, la biologie végétale, la foresterie, l'horticulture, etc.). Les applications sur les végétaux des dérivés proposés reposent sur les mécanismes décrits en médecine humaine : apoptose, propriétés anti-infectieuses et anti-parasitaires, osmo-régulation, régulation du métabolisme stéroidien, régulation du métabolisme de l'équilibre ou de l'intégrité membranaire, de l'expression génétique ou génomique, etc).
RÉFÉRENCES
1-Wroblewski, A.E. and Balcerzak, K.B. Tetrahedron 1998, 54, 6833-6840.
2-Haslam, E. Tetrahedron 1980, 36, 2409-2433.
3-Hassner, A. Krepski, L.R. and Alexanian, V. Tetrahedron 1978, 34, 2069-2076.
4-Kashiwada, Y. Wang, H.K. Nagao, T. Kitanaka, S. Yasuda, I. Fujioka, T.
Yamagishi, T.
Cosentino, L.M. Kosuka, M. Okabe, H. Ikeshiro, Y. Hu, C.Q. Yeh, E. and Lee, K.H. Journal ofNatural Products 1998, 61, 1090-1095. 6) any other mechanism promoting effort tolerance or response metabolic optimal for physical exertion, including steroid effects (effects estrogenic, androgenic, etc.) or other direct or indirect relaxing effects.
~ The derivatives according to the present invention also offer potential important for the investigation, prevention or treatment of diabetes, intolerance glucose, hyperinsulinism, insulin resistance and for the regulation of metabolism of carbohydrates and energy metabolism. This potential could be linked to properties of glycerol group on carbohydrate and lipid metabolism and those of group sterol or terpene of the molecules produced.
~ The terpene derivatives presented also offer significant potential for the prevention and treatment of steroid problems of any kind, including the adrenal problems (including adrenal carcinoma), for regulation of prostaglandin metabolism, as a cholesterol-lowering agent (including by mechanisms affecting intestinal absorption of cholesterol), for prevention or the treatment of male hypogonadism and andropause, for the prevention and the treatment other types of steroidal hormonal dysfunctions.
~ In particular, the glyceroterpenes proposed have potential important like male contraceptive.
~ The derivatives according to the present invention have significant potential for the prevention and treatment of infectious diseases, including the properties anti-bacterial, anti-parasitic and anti-viral and the use in prevention and treatment HIV infections. These properties are possibly due to both properties terpene or steroid apoptotics, with an apoptotic effect and osmoregulator glycerol group, with effects on membranes or capsules cellular (including on the physico-chemical characteristics of the membranes and on the polarization membrane), cell signaling or regulatory effects genetics of one or the other group.
~ The derivatives according to the present invention also have potential important as a "biological marker" to quantify the intestinal absorption of cholesterol and other sterols in vivo, as well as to assess the metabolism of acylglycerol and other glycerolipids, ~ The proposed derivatives also have significant potential for evaluation of inter or infra-cellular exchanges, including the evaluation of functions membranes, for the treatment of membrane dysfunctions, including dysfunctions of the metabolism glycerophospholipids, for the evaluation of functions and treatment of dysfunctions affecting cellular signaling processes or nuclear, for assessment of functions and treatment of dysfunctions affecting mechanisms genetic or genomic regulation, including those involving receptors nuclear microsomal or peroxisomal.
~ The present invention also relates to all other applications medical molecules produced for which the apoptotic, anti-inflammatory, osmoregulation, metabolic regulation, hormonal regulation, regulation membrane or cell signaling, genetic regulation or genomics of proposed derivatives are involved.
~ The present invention also relates to the applications of these derivatives for the investigation, prevention or treatment of diseases affecting humans (medicine human, cosmetology) or animals (veterinary medicine);
~ The present invention also relates to the applications of these derivatives for the investigation, prevention or treatment of plant diseases (in the areas of agronomy, agro-food, plant biology, forestry, horticulture, etc.). The applications on plants of the proposed derivatives are based on the mechanisms described in human medicine: apoptosis, anti-infectious and anti-parasitic, osmo-regulation, regulation of steroid metabolism, regulation of metabolism of the balance or membrane integrity, genetic or genomic expression, etc.).
REFERENCES
1-Wroblewski, AE and Balcerzak, KB Tetrahedron 1998, 54, 6833-6840.
2-Haslam, E. Tetrahedron 1980, 36, 2409-2433.
3-Hassner, A. Krepski, LR and Alexanian, V. Tetrahedron 1978, 34, 2069-2076.
4-Kashiwada, Y. Wang, HK Nagao, T. Kitanaka, S. Yasuda, I. Fujioka, T.
Yamagishi, T.
Cosentino, LM Kosuka, M. Okabe, H. Ikeshiro, Y. Hu, CQ Yeh, E. and Lee, KH Journal ofNatural Products 1998, 61, 1090-1095.