CA1315853C - Iontophoresis process and apparatus for administering a dissolved or partially dissolved substance, percutaneously or perungually - Google Patents
Iontophoresis process and apparatus for administering a dissolved or partially dissolved substance, percutaneously or perunguallyInfo
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Abstract
DISPOSITIF D'IONOPHORESE POUR ADMINISTRER UNE SUBSTANCE DISSOUTE OU PARTIELLEMENT DISSOUTE, PAR VOIE PERCUTANEE OU PERUNGUEALE. Dispositif d'ionophorèse pour administrer une substance dissoute ou partiellement dissoute par voie percutanée ou perunguéale comportant deux électrodes métalliques (1, 2) reliées entre elles par un moyen conducteur (3), chaque électrode étant destinée à être en contact avec la peau (5) ou l'ongle d'un patient en des zones convenablement éloignées l'une de l'autre par l'intermédiaire d'un tampon d'électrolyte, la substance à administrer étant disposée dans le tampon d'électrolyte actif en contact avec une première électrode, dite électrode active, et un électrolyte passif étant disposé dans le tampon en contact avec la seconde électrode (2), dite électrode indifférente, dans lequel la substance à administrer constitue l'électrolyte (4) de l'électrode (1) la plus ou la moins électropositive suivant qu'elle forme un ion positif ou négatif. (Figure 1)IONOPHORESIS DEVICE FOR DELIVERING A DISSOLVED OR PARTIALLY DISSOLVED SUBSTANCE, BY PERCUTANEOUS OR PERUNGUEAL ROUTE. Iontophoresis device for administering a dissolved or partially dissolved substance by the percutaneous or perungual route comprising two metal electrodes (1, 2) connected together by a conducting means (3), each electrode being intended to be in contact with the skin (5 ) or the nail of a patient in zones suitably spaced from each other by means of an electrolyte buffer, the substance to be administered being placed in the active electrolyte buffer in contact with a first electrode, called active electrode, and a passive electrolyte being placed in the buffer in contact with the second electrode (2), called indifferent electrode, in which the substance to be administered constitutes the electrolyte (4) of the electrode (1) the more or less electropositive depending on whether it forms a positive or negative ion. (Figure 1)
Description
8 ~ 3 DISPOSITIF D'IONOPHORE5E POUR ADMINISTRER UNE
SUBSTANCE ~ISSOUTE OU PART I ELLEMENT DISSOUTE, PAR VOIE PE~CUTANEE OU PERUNGUEALE.
La présente invention concerne, un disposi--tif d'ionophorese pour administrer par voie percutanéeou perungueale, des substances dissoutes ou partielle-ment dissoutes, notamment medicamenteuses.
Une substance médicamenteuse peut être administrée par plusieurs voies: orale, parentérale, percutanée ou meme pérunguéale. La voie percutanée s'avère particulièrement propice au maintien d'une concentration efficace au contraire des deux premieres voies qui, si elles permettent une obtention rapide de la concentration efficace, font malheureusement constater une chute abrupte en fonction du temps, ce qui oblige au renouvellement des injections ou des prises de médicaments.
L'absorption percutanée impose des restric-tions dans le choix des substances, notamment medicamenteuses ou cosmétiques, à faire pénétrer au travers de la peau, par exemple en raison du fait que la couche cornée de la peau joue un rôle de barriere imperméable. Cette couche ne laisse, en effet, pénetrer dans la peau que les seules substances ayant des propriétés physico-chimiques appropriees: ceci a pour consequence qu'un vaste eventail de substances doit ~tre ecarte.
On conna~t, depuis quelques années, par exemple par le document F~-A-2.509.18~, un procede pour l'absorption percutanee, denommee ionophorèse, par lequel on fait penétrer dans la peau, de facon electrophor~tique, une substance ionisée. Ce procédé
consiste à placer cette substance sous forme ionique sous celle des bornes d'un genérateur de courant, tel qu'une pile, qui a le méme signe que l'ion actif, I'autre borne àe ce ~en~rateur étant associee à un ~3~58~3 fluide électroconducteur et placée sur la peau pour établir un contact é]ectrique. I.orsque le gén~ratvur débite du courant, I'ion actif pénetre dans la peau par répulsion électrostatique. Si ce procédé permet bien de faire pénétrer par voie percutanée un grand nombre de substances, il n'est nbanmoins utilisable qu'en mettant en oeuvre une pile, qui, même si elle est de faible poids, est gênante pour l'utilisateur et pour le cout de l'application.
L'étude conduite par M.P. JAMES, R. M. GRA-HA~ et J. ENGLlSH, (Clinical and Experimental Derma-tology (1986) 11, pages 54 a 61), montre que l'on peut faire pénétrer, par ionophorese, une substance dis-soute non seulement pour traiter des maladies de la peau, mais dégalement des ongles: il suffit de placer l'eiectrode comportant la substance dissoute sur la peau ou sur l'ongle, respectivement.
On conna~t, en outre, par la demande de brevet japonais publiée le 14 Octobre 1985 sous le numéro 60-203.270, un procéde pour administrer des substances liquides par voie percutanee, selon lequel cette substance fait office de premiere electrode active apr~s avoir été convertie en un sel metallique à partir d'un métal faiblement ionisable, tandis qu'un metal plus facilement ionisable sert a confectionner une seconde electrode metallique, ces deux électrodes etant appliquees sur la peau. De préference, la sub-stance à administrer par voie percutanée est sous forme d'un sel d'argent, tandis que l'on choisit, comme métal plus facilement ionisable, un alliage de magnesium, les deux électrodes étant reliees par un fil électroconducteur.
Si ce procédé présente notamment l'avantage d'é-iter l'utilisation d'une pile, il n'en a pas moins des inconvénients majeurs: d'une part, il ne permet pas de faire penétrer des substances dissoutes sous _3_ 131~8~3 forme d'iorls posi-t;fs, puisque la substance pénétrante est nécessairernent l'anion d'un sel mé-tallique, et d'autre part, l'éventail des substances pouvant être ,ainsi appl.iquées est limité pax le fait que ces 05substances doivent pouvoir être converties en un sel de métal de l'électrode la moins électropositive; ce métal étant, de préférence, l'argent. Le procédé présente également l'inconvénient de noircir la peau à l'endroitde l'électrode active.
10En conséquence, un des buts de la présente invention est de proposer un dispositif d'ionophorèse pour administrer par voie percutanée ou perunguéale une substance dissoute ou partiellement dissoute, qui permet de faire pénétrer dans la peau ou l'ongle d'un patient 15une substance dissoute ou partiellement dissoute mise sous forme d'ions positifs ou d'ions négatifs.
L'invention est basée sur cette constatation inattendue et surprenante que la penétra-tion dans la peau par un procédé du type de celui décrit dans la 20demande de brevet japonais 60-203.270 peut très bien s'effectuer, sans que la substance à faire pénétrer soit mise sous forme d'un sel du métal de l'électrode la plus faiblement ionisable, c'est-à-dire la moins électropositive, et que ladite substance peut aussi bien 25être sous forme d'ions positifs que sous forme d'ions -négatifs.
L'invention a, en conséquence pour objet un dispositif d'ionophorèse pour administrer une substance dissoute ou par-tiellement dissoute par voie percutanée 30ou perunguéale comportant deux électrodes de métaux différents reliées en-tre elles par un moyen conducteur, chaque électrode incluant un tampon d'électrolyte destiné à être en contact avec la peau ou l'ongle d'un ~, ., -3a- 1315853 patient, en des æones convenablement éloignées l'une de 1 ' autre, la 4 i3~58~3 substance ~ administrer étant disposée dans le tampon d'électrolyte en contact avec une première électrode, dite électrode active, et un électrolyte passif étant disposé
dans le tampon en contact avec la seconde électrode, dite électrode indifférente, la substance à administrer constituant l'électrolyte de l'électrode la plus ou la moins électropositive suivant qu'elle forme un ion positif ou négatif caractérise par le fait qu'il se présente sous forme de deux bandes à découper, chaque bande contenant une électrode métallique, respectivement active ou passive, et un tampon d'électrolyte respectivement actif ou passif, les électrodes des deux bandes étant reliées entre elles par une pluralité de fils conducteurs.
Avantageusement, le métal de la première électrode est choisi dans le groupe formé par le magnésium, l'aluminium et le zinc, et celui de la deuxième électrode est choisi dans le groupe formé par l'argent et le cuivre.
Le moyen conducteur est constitué par un fil conducteur reliant les deux ~lectrodes, éventuellement interrompu par un générateur de courant, tel qu'une photopile, relié électriquement à chaque électrode.
Avantageusement, le moyen conducteur est un fil métallique d'argent ou de cuivxe.
De préférence, le moyen conducteur est interrompu par une photopile reliée à chaque électrodes, le pôle positif de cette photopile étant relié ~ l'électrode du métal le plus électro-positif.
La substance à administrer disposée comme électrolyte actif dans un tampon peut être choisie parmi les substances citées ci-après:
- les corticoïdes tels que les dérivés de l'hydrocortisone, de la méthylprednisolone, de la dexaméthasone;
- les anesthésiques locaux, tels que la lidoca~ne, 4a 131~ 8 ~ 3 la proca~ne, la cocaïne, la prilocaïne;
-les substances anticancereuse telles q /
-4~-~ 1315~3 le méthotrexate, la cyclophosphamide, la bléomycine, la doxorubicine;
- les nucléotides tels que AMP (adénosine 5' mono-phosphate), ADP, ATP, AMP cyclique, TMP (thymidine 5' mono-phosphate), UDP (uridine 5' disphosphate):
- les produits anal~ésiques et anti-inflammatoires tels que l'acide salicyclique, l'acide méfénamique, llindométacine;
131~853 - les produits antiviraux tels que !'idoxuridinP, la vidarabine, la thymine arabinoside;
- Ies vitamines telles que les vitamines B1, B~, Ç;
- les antibiotiques tels que la pénicilline G, l'ampicilline, la streptomycine, la tétracycline;
- les antifongiques cDmme le nitrate de miconazole, le nitrate d'éconazole, les chlorhydrates de naftifine et de terbinafine;
- les produits vasodilateurs ~els que l'histamine, la méthacholine;
- les produits vasoconstricteurs tels que la noradrenaline, I'adrenaline et leurs dérives;
- les peptides tels que l'insuline, la bra-dykinine, la vasopressine, la thyrotropin releasing hormone (T.R.H.), et le F-Met-Leu-Phe.
- les antihypertenseurs tels que la cloni-dine, et - des ions métalliques, tels que des ions ~n, qui sont un modulateur de l'inflammation au niveau de certaines dermatoses et ont un ef f et curatif dans les ulcères des jambes; des ions Mg contre la déficience en magnésium; des ions Au qui ont un effet curatif de l'arthrite rhumatolde, du pumphigus, du psoriasis arthritique; et des ions Cu qui ont une activit~ anti-inflammatoire dans l'arthrite rhumato1de et dans les inflammations chroniques.
Les substances a administrer ont plus particulierement un poids moléculaire inf~rieur à 350.
La substance dissoute ou partiellement dis-soute à administrer peut etre avantageusement associée à un promoteur de p~nétration tel que, par exemple, I'urée. Ie dimethylsulfoxyd~, le diméthylacétamide, le dim~thylformamide, les pyrrolidones, les glycols ou I'a-one. Par exemFle on peut utiliser avanta~eusement une solution de chlorhydrate de clonidine et d'uree.
De preference, I'électrolyte passif est ou bien une SD lution aqueuse d'un sel, non nocif pour la pe3u ou l'ongle, du métal de l'électrod0 indif f érente.
ou bien, par exemple du serum physiologique.
La substance a administrer et l'~lectrolyte passif sont sous forme d'un tampon, c'est-a-dire a l'interieur d'un gel ou imprégnés sur une substance hydrophile.
Le dispositif permet l'administration de substances médicamenteuses par voie percutanée ou perunguéale. Cette derniere voie est particulièrement avantageuse :
a) pour le traitement des affections unguéales ou subunguéales, telles que les mycoses; le traitement se déroule sur une duree limitee qui est au maximum de 3 semaines, alors que les traitements habi-tuels s'étalent sur plusieurs mois.
b~ pour les traitements à visees systemiques; on évite en effet, les phénomènes de sen-sibilisation, en raison de l'absence de cellules deLangerhans dans l'épiderme subunguéal, cellules qui sont supposées jouer un role important dans les phénomenes de sensibilisation.
Selon un premier mode de réalisation de I'invention, le dispositif intégré d'ionophorese est constitué de deux électrodes concentriques reliées entre elles par un fil conducteur, chaque électrode etant destinée à être en contact avec la peau par l'intermédiaire d'un tampon d'électrolyte. L'ensemble, à l'exc eption des surfaces devant être en contact avec la peau, est, de preference, enrobe dans un plastique isolant de type elastomere; ledit plas-tique isolant est avantageusement un silicone elastomère vulcanisable.
L.e dispositif selon ce premier mode de realisation est particulièrement bien adapte au cas .7_ 13~853 d'une adlnillistJ-atioll systémique de substance rnédicamenteuse. Il a de préférence une petite surface de l'ordre de 2 à 3 centimè-tres carrés.
Selon un second mode de réalisation le 05 dispositif d'ionophorèse se présente sous forme de deux bandes à découper, chaque bande contenant une électrode métallique, respectivement positive ou négative, et le tampon d'électrolyte correspondant, les élec-trodes des deux bandes étant reliées entre elles par des fils conducteurs (de préférence une pluralité de fils conducteurs) lesquels fils peuvent, par exemple, être régulièrement répartis le long de la longueur à
découper. L'épaisseur de chaque bande est, de préférence, consituée de quatre couches distinc-tes dans l'ordre suivant:
l) une couche isolante, 8 ~ 3 SUBSTANCE ~ ISSOUTE OR PART I DISSOLVED ELEMENT, BY PE ~ SKIN OR PERUNGUAL ROUTE.
The present invention relates to a device tif ionophoresis to administer percutaneously or perungueale, dissolved or partial substances-mentally dissolved, especially medicinal.
A drug substance can be administered by several routes: oral, parenteral, percutaneous or even perungual. The percutaneous route is particularly conducive to maintaining a effective concentration unlike the first two pathways which, if they allow rapid obtaining of effective concentration, unfortunately see a steep fall over time, which requires the renewal of injections or taking medication.
Percutaneous absorption requires restric-in the choice of substances, in particular drugs or cosmetics, to penetrate the across the skin, for example due to the fact that the horny layer of the skin acts as a barrier raincoat. This layer does indeed leave penetrate the skin only the only substances having appropriate physicochemical properties: this has as a consequence that a wide range of substances must be removed.
We have known for a few years by example by document F ~ -A-2.509.18 ~, a method for percutaneous absorption, called iontophoresis, by which we penetrate into the skin, so electrophor ~ tick, an ionized substance. This process consists in placing this substance in ionic form under that of the terminals of a current generator, such that a battery, which has the same sign as the active ion, I'autre terminal àe ce ~ en ~ rateur being associated with a ~ 3 ~ 58 ~ 3 electroconductive fluid and placed on the skin to establish electrical contact. I. when the gen ~ ratvur delivers current, the active ion enters the skin by electrostatic repulsion. If this process allows good to percutaneously penetrate a large number of substances, it is nonetheless usable than by implementing a stack, which, even if it is light, inconvenient for the user and for the cost of the application.
The study conducted by MP JAMES, RM GRA-HA ~ and J. ENGLlSH, (Clinical and Experimental Derma-tology (1986) 11, pages 54 to 61), shows that one can penetrate, by iontophoresis, a substance bunker not only to treat diseases of the skin, but also nails: just place the electrode with the substance dissolved on it skin or on the nail, respectively.
We know, moreover, by the request for Japanese patent published on October 14, 1985 under the number 60-203.270, a procedure for administering percutaneous liquids, whereby this substance acts as the first electrode active after being converted to a metal salt from a weakly ionizable metal, while a more easily ionizable metal used to make a second metal electrode, these two electrodes being applied to the skin. Preferably, the sub-stance to be administered percutaneously is under form of a silver salt, while we choose, as a more easily ionizable metal, an alloy of magnesium, the two electrodes being connected by a electroconductive wire.
If this process has in particular the advantage to use a battery, it does not have less major drawbacks: on the one hand, it does not allow not to penetrate dissolved substances under _3_ 131 ~ 8 ~ 3 form of iorls posi-t; fs, since the penetrating substance is necessary the anion of a metal salt, and on the other hand, the range of substances that can be , so applied is limited by the fact that these 05substances must be convertible to a salt of metal of the least electropositive electrode; this metal preferably being money. The process presents also the disadvantage of darkening the skin where the active electrode.
10 Consequently, one of the purposes of this invention is to provide an iontophoresis device to administer percutaneously or perungually a dissolved or partially dissolved substance, which allows penetrate the skin or nail of a patient 15 a dissolved or partially dissolved substance placed in the form of positive or negative ions.
The invention is based on this observation unexpected and surprising that the penetration into the skin by a process of the type described in the 20 Japanese patent application 60-203.270 may very well without the substance to be penetrated being most salt electrode metal salt weakly ionizable, i.e. the least electropositive, and that said substance may as well 25 be in the form of positive ions than in the form of ions -negative.
The invention therefore relates to a iontophoresis device for delivering a substance dissolved or partially dissolved percutaneously 30 or perungual comprising two metal electrodes different connected in-between by a conductive means, each electrode including an electrolyte buffer intended to be in contact with the skin or nail of a ~, ., -3a- 1315853 patient, in suitably distant areas one of 1 other, the 4 i3 ~ 58 ~ 3 substance ~ to be administered being placed in the buffer of electrolyte in contact with a first electrode, called active electrode, and a passive electrolyte being disposed in the buffer in contact with the second electrode, called indifferent electrode, the substance to be administered constituting the electrolyte of the most or least electrode electropositive depending on whether it forms a positive ion or negative characterized by the fact that it is in the form two strips to be cut, each strip containing a metallic electrode, respectively active or passive, and an active or passive electrolyte buffer respectively, the electrodes of the two strips being connected together by a plurality of conductive wires.
Advantageously, the metal of the first electrode is chosen from the group formed by magnesium, aluminum and zinc, and that of the second electrode is chosen from the group formed by silver and copper.
The conductive medium consists of a wire conductor connecting the two electrodes, possibly interrupted by a current generator, such as a solar cell, electrically connected to each electrode.
Advantageously, the conductive means is a wire metallic silver or copper.
Preferably, the conductive means is interrupted by a photocell connected to each electrode, the pole positive of this solar cell being connected ~ the electrode of the most electro-positive metal.
The substance to be administered arranged as active electrolyte in a buffer can be chosen from substances listed below:
- corticosteroids such as derivatives of hydrocortisone, methylprednisolone, dexamethasone;
- local anesthetics, such as lidoca ~ ne, 4a 131 ~ 8 ~ 3 procaine, cocaine, prilocaine;
- anticancer substances such as q /
-4 ~ - ~ 1315 ~ 3 methotrexate, cyclophosphamide, bleomycin, doxorubicin;
- nucleotides such as AMP (adenosine 5 ' mono-phosphate), ADP, ATP, cyclic AMP, TMP (thymidine 5 'mono-phosphate), UDP (uridine 5' disphosphate):
- anal ~ esic and anti inflammatory drugs such as salicyclic acid, acid mefenamic, llindometacin;
131 ~ 853 - antiviral products such as idoxuridinP, vidarabine, thymine arabinoside;
- vitamins such as vitamins B1, B ~, Ç;
- antibiotics such as penicillin G, ampicillin, streptomycin, tetracycline;
- antifungals like nitrate miconazole, econazole nitrate, hydrochlorides naftifine and terbinafine;
- vasodilator products ~ such as histamine, methacholine;
- vasoconstrictor products such as noradrenaline, adrenaline and their derivatives;
- peptides such as insulin, bra-dykinin, vasopressin, thyrotropin releasing hormone (TRH), and F-Met-Leu-Phe.
- antihypertensive drugs such as cloni-dinner, and - metal ions, such as ions ~ n, which are a modulator of inflammation at the level of certain dermatoses and have a curative and ef leg ulcers; Mg ions against the magnesium deficiency; Au ions that have an effect curative of rheumatoid arthritis, pumphigus, arthritic psoriasis; and Cu ions that have a anti-inflammatory activity in rheumatoid arthritis and in chronic inflammations.
The substances to be administered have more particularly a molecular weight below ~ 350.
The dissolved or partially dissolved substance hold to be administered can be advantageously combined to a penetration promoter such as, for example, Urea. Ie dimethylsulfoxyd ~, dimethylacetamide, dim ~ thylformamide, pyrrolidones, glycols or I'a-one. For example we can use advantageously a solution of clonidine hydrochloride and urea.
Preferably, the passive electrolyte is or well an SD aqueous lution of a salt, not harmful for the pe3u or the nail, of the metal of the indif erent electrode.
or else, for example physiological serum.
The substance to be administered and the electrolyte passive are in the form of a buffer, i.e. a inside a gel or impregnated on a substance hydrophilic.
The device allows the administration of percutaneous drug substances or perungual. This last path is particularly advantageous:
a) for the treatment of ailments nail or subungual, such as yeast infection; the treatment takes place over a limited time which is at maximum of 3 weeks, while habitual treatments tuels are spread over several months.
b ~ for targeted treatments systemic; in fact we avoid the phenomena of feeling sibilization, due to the absence of Langerhans cells in the subungual epidermis, cells which are expected to play an important role in awareness phenomena.
According to a first embodiment of The invention, the integrated iontophoresis device is consisting of two concentric electrodes connected between them by a conductive wire, each electrode being intended to be in contact with the skin by through an electrolyte buffer. All, with the exception of surfaces to be in contact with the skin, is preferably coated in a elastomer-type insulating plastic; said plas-insulating tick is advantageously a silicone vulcanizable elastomer.
The device according to this first mode of realization is particularly well suited to the case .7_ 13 ~ 853 of a systemic substance adlnillistJ-atioll drug. It preferably has a small area of the order of 2 to 3 square centimeters.
According to a second embodiment the 05 iontophoresis device is in the form of two strips to be cut, each strip containing an electrode metallic, respectively positive or negative, and the corresponding electrolyte buffer, the electrodes of two bands being connected together by wires conductors (preferably a plurality of wires conductors) which wires can, for example, be evenly distributed along the length at cut. The thickness of each strip is, from preferably made up of four separate layers in the following order:
l) an insulating layer,
2) une couche métallique Eormant l'électrode, 2) a metallic layer forming the electrode,
3) une couche tampon contenant l'électrolyte, 3) a buffer layer containing the electrolyte,
4) une couche adhésive protectrice que l'on enlève au moment de l'emploi.
Le disposi-tif d'ionophorèse selon ce second mode de réalisation est particulièrement bien adap-té à
une application cutanée locale. Selon la surEace cutanée à trai.ter, on découpe une longueur des deux bandes plus ou rnoins grande, en prenant soin qu'il subsiste au moins un fil conducteur entre les deux bandes.
Le disposi-tif d'ionophorèse selon ce second mode de réalisation peut avoir des dimensions s'étendant jusqu'à plusieurs di~aines de centimètres carrés.
L'épaisseur des bandes est, en général, de 2 à ~ mm.
La description qui va suivra e-t qui ne présente aucun caractère limitatif, permettra à l'homme -131~ 8 ~ 3 du metier de mieux comprendre les avantages de la présente invention et doit être lue en regard des i31~853 ~ 3 figures annex~es, parmi lesquelles :
- la figure l est une représentation schématique d'un di 5pOS i tif d'ionophorese;
- la figure 2 est une representation schématique d'un dispositif d'ionophorese selon l'invention, comportant une photopi~e;
- la figure 3 repr~sente la quantite de noradrénaline cumulée ayant traversé une peau abdominale de rat pendant 24 heures avec ou sans utilisation du dispositif de l'invention;
- la figure 4 represente la quantité de noradrénaline cumuiée ayant traversé une peau dorsale de rat pendant 24 heures avec ou sans utilisation du dispositif de l'invention: et 15- la figure 5 représente la ~uantite d'histamine cumulée ayant traverse une peau dorsale de rat pendant 24 heures avec ou sans utilisation du dispositif selon l'invention;
- la figure 6 représente un dispositif d'ionophorese selon le premier mode de réalisation, vu en plan selon Vl-VI de la figure 7;
- la figure 7 représente le même dispositif d'ionophorese en coupe diamétrale selon VII-VII de la figure 6;
25- la figure 8 représente un dispositif d'ionophorese selon le second mode de réalisation vu en plan;
- la figure 9 représente une coupe transver-sale selon IX-IX de la figure ô;
30- la fig~re 10 represente, en quantites cumulées en fonction du temps, la pénétration du chlorhydrate de clonidine a travers la peau abdominale d'un rat, avec ou sans utilisation du dispositif selon l'invention;
35- la figure 11 represente, en quantités cumulées en fonction du temps, la penetration de la 131~853 thyrotropin releasing hormone (T.R.H) a travers la peau abdominale d'un rat, avec ou sans utilisation du dispositif selon l'invention;
= == _ .
_ _ _ _ _ La figure 1 represente schématiquement un dispositif integrb d'ionophorèse selon l'invention. Il comprend deux blectrodes 1 et 2 de potentiels d'electrode differents relies par un moyen conducteur constitué par un fil metallique 3. L'électrode 1 est par exemple l'électrode active et elle est réalisbe en magnesium. L'electrode 2 constitue donc l'electrode indifférente et elle est en argent ou cuivre. Le fil metallique 3 est également en argent ou cuivre~ Vne solution de substance médicamenteuse 4 est disposée entre It~lectrode active 1 et la peau du patient.
Entre l'électrode indifférente 2 et la peau 5 de ce patient est dispose un electrolyte passif 6, qui peut @tre soit une solution d'un sel de métal (argent ou cuivre), soit du sérum physiologique. Les deux elec-trolytes 4 et 6 peuvent être placés indifféremment ~
I'int~rieur d'un gel ou d'un tampon de substance hydrophile.
La figure 2 represente schematiquement un dispositif intégré d'ionophorese selon l'invention dans laquelle le moyen conducteur est interrompu par un génerateur de courant. Les élements analogues ~
ceux de la figure 1 portant les mêmes numeros de référence augment~s de 10. Les électrodes 11 et 12 sont reliées a une photopile 17. Le pôle positif de la photopile est relié a l'electrode 11 en Mg la plus électropositive. Bien qu'elle ne fonctionne qu'en présence de rayons lumineux, cette photopile 17 presente l'avantage d'être facilement intégr~e a un 131~3 fiIm ou ~ un pansement cutane comportant par ailleurs les deux electrodes 11 et 12. La photopile renforce la puissance du systeme : par exemple une photopile ayant une surface de 10 cm2 peut gbrIérer une tension de 10 Volts et une densité de courant de 1 milliampere par centimètre carre, ~ travers la peau. Le dispositif de la figure 2 est particulierement bien adapté pour traiter, par exemple, les dermatoses de contact, ou aux soins du visage pour traiter, par exemple, des cas d'éruption aiguës d'acné. De plùs il est avantageux, quand on utilise des substances médicamenteuses de poids molebculaire élevé.
Les figures 6 et 7 representent un disposi-tif intégré d'ionophorese selon le premier mode de réalisation.
Le dispositif comporte deux electrodes con-centriques: selon le mode de réalisation représenté, I'~lectrode 321 est l'électrode active en Mg, Al ou Zn et l'électrode 322 est l'électrode indifférente en Ag ou Cu. Les électrodes 321 et 322 sont réliées par un fil en Ag ou Cu 323. L'electrode 321 a la forme d'un disque metallique circulaire et l'électrode 322 d'un anneau métallique concentrique. L'blectrode 321 est associée à un électrolyte actif 324 du c~te destiné à
être au contact avec la peau: cet blectrolyte est sous forme d'un tampon formé de gel ou de substance hydro-phile imprbgne. De même, I'électrode 322 est associbe a un électrolyte passif 326 disposé du c~tb destinb à
etre en contact avec la peau. L'ensemble, a I'exception des surfaces des tampons d'electrolyte actif 324 et passif 326 destinés a être en contact avec la peau, est enrobé dans une masse d'élastombre de silicone vulcanisable 328 vendu sous la dénomination commerciale "SILASTIC" par la Societe "Do~ Cornin~ Corporation~.
On obtient ainsi un disque souple, dont le 131~53 C~t~ destiné ~ étre en contact avec la peau est plat, à l'exception d'une rainure annulaire 327. Ladite rainure annulaire 327 permet la fixation du disque sur la peau par effet ventouse. Elle permet également d'éviter un contact continu du dispositif avec la peau et, par conséquent, I'accumulation d'humidité entre le dispositif et la peau. Eventuellement cette rainure pourrait être perforée de facon à former des ouve~-tures d'aeration. La face opposée du disque est bomoée, la plus grande épaisseur se situant au centre du disque. La partie plane du disque est recouverte d'une couche adhesive de protection 329, que l'on enl~ve au moment de l'utilisation.
Les figures 8 et 9 representent un disposi-tif intégre d'ionophorese selon le second mode de réalisation. Le dispositif se compose de deux bandes 10~ et 200 de forme rectangulaire disposées parallélement et reliées par leurs plus grands côtés se faisant vis-a-vis par des fils conducteurs 300.
Chaque bande a une épaisseur de 2 ~ 3 mm et est constituée de quatre couches distinctes parall~les.
Dans le cas de la bande 100, on trouve du côté destiné
a ê;re en contact avec la peau une couche 109 adhésive protectrice destinee à être enlevée avant utilisation.
On trouve ensuite une couche réservoir 104 contenant l'eiectrolyte actif, puis une couche métallique de Mg, Al ou Zn constituant l'electrode active 101 et une couche isolante 107 de silicone elastomere vendu 50U5 la denomination commerciale "SILASTIC" par "Dow Corn-ing Corporation". La bande 200 est constituee de lamême fa~on: la couche 202 est une feuille d'Ag ou Cu constituant l'électrode indifferente; la couche 206 con;ient l'~lectrolyte passif; la couche sup~rieure 207 et la couche inferieure 209 sont les memes que les couches 107 et 109 respectivement. Les couches metalliques 101 et 202 sont reliées par ]es fils 131~53 conducteurs 300 r~gull~rement espac~s.
Au moment de l'utilisation, on découpe comme indiqué en A--A les bandes 100 et 200 a l~ taille désirée en prenant soin que la ~artie d~coupée contienne des fils conducteurs 300.
Les exemples ci-apres de mise en oeuvre du dispositif sont donnés à titre purement illustratif et non limitatif.
Exemple 1 On utilise un dispositif intégré
d'ionophor~se tel qu'illustre sur la figure 1. La substance à faire pénétrer dans la peau est de la noradrénaline, vasoconstricteur ne pénetrant pas dans la peau par application topique. On réalise une solu-tion de chlorhydrate de noradrenaline a une concentra-tion de 2 mg/ml: dans cette solution, la noradrénaline s'associe avec l'ion hydrogene pour donner un ion positif. Cette solution de chlorhydrate de noradrenaline 4 est disposée entre l'electrode active 1 et la peau 5 d'un patient. Entre l'électrode indifférente 2 et la peau 5 de ce patient est dispose un electrolyte passif 6, qui peut être soit une solu-tion d'un sel de métal (argent ou cuivre) constituant l'électrode indifférente 2, soit du sérum physiolo-gique.
Les deux electrolytes 4 et 6 sont sous formede gel.
On a testé ce système en le disposant sur l'avant-bras de patients: les électrodes sont separees I'u-e de l'autre par au moins 1 cm de peau sèche et maintenues en place a l'aide d'un ruban adhésif. On a constaté qu'un courant électrique circule dans le cir-cuit ainsi forme, tandis qu'un courant ionique est crée dans la peau des patients. Dans le tableau 1 ci-dessous, sont regroupées les observations faites apresun temps d'application de 10 minutes, les 1315~3 caractéristiques physiques du dispositif ~tant mesurées en plaçant un voltmetre et un amperem~tre entre les deux ~lectrodes I et 2.
TABLEAU I
10jElectrode Electrode Tension Densité ~éaction ~ntrôle active i n d i f f érente (volt) de pharmaco-_ ( A/cm~)~ lo~ique Mg Ag/sel d'Ag (AgS04) 1,83 10 à 50 ~ent tr~s négatif 15 Mg Ag/sérum physiologique 1,62 10 à 50 net , ll Mg Cu/sel de Cu (CuS04) 1,45 10 à 30 ;, ., Cu/sérum physiologique 1,35 10 à 30 _ i Le blanchiment observe sur la peau, au droit de l'électrode 1, indique que le produit, en l'occurrence la noradrenaline, a effectivement pénetré
dans la peau. l.e contr~le est, quant a lui, constitue par un dispositif desactive obtenu en sectionnant le fil 3 entre les électrodes 1 et 2. Les variations de densité de courant observées proviennent des varia-tions de resistance cutanée que l'on constate entredes zones différentes chez un méme individu et entre deux mêmes zones de peau chez des individus différents.
D'après ce tableau 1, on observe que le rem-placement des sels métalliques sous l'electrode indifférente par du sérum physiologique entra~ne une 1315Y,~
legère diminution des caractéristiques physiques du dispositif. Néanmoins, il est pref~rable d'utiliser le sérum physiologique comme électrolyte indifférent, car il n'entra~ne aucun inconvenient au niveau de la peau.
Exemple 2 Des essais ~in vitro" ont éte entrepris afin de déterminer la cinétique de pénétration de la noredraline radiom~rquée sur un morceau de peau abdominale ou de peau dorsale, prélevée sur des rats hair3ess. Cette expérienca a eté effectuée au moyen de six cellules de diffusion, dont trois comportaient un dispositif d'ionophorèse selon le mode de réalisation re~resenté sur la figure 1. Ces cellules ont été
montrées sur un banc de prelèvement automatique (1 ml/neure) pendant 24 heures. On utilise une solution aqueuse isotopique comprenant 10 mg/ml de noradrénaline non marquée et 100 ~ Ci/ml de nora dr~naline marquée. Un volume de 100 ~1 est deposé par cellule (1 mg/100 ~1/10 Ci/cellule).
Sur la figure 3, la courbe 20 représente la quantite cumulee de noradrénaline (mg/cm2) qui a travers~ la peau abdominale de rat hairless pendant 24 heures, en utilisant le dispositif d'ionophorese selon l'invention, la courbe 30 représentant la quan-tite cumulée du même produit ayant traversé la peau abdominale de rat hairless pendant 24 heures sans utilisation du dispositif d'ionophorèse selon l'invention. On observe que le flux de diffusion est multiplié par un facteur 2,9 (de 0,28 a 0,811 g/cm2/h) lorsqu'on utilise un dispositif d'ionophorèse selon l'invention.
Sur la figure 4, la courbe 21 représente la quantité cumulée de noradrenaline (mg/cm2) qui a traversé la peau dorsale de rat hairless pendant 24 heures, en utilisant le dispositif d'ionophorese, la cou.be 31 représentant la quantité cumulée de ce 13158~3 produit ayant travers~ la peau dorsale de rat hairless sans utilisation d'un dispositif d'ionophorese selon l'invention. Ie flux de diffusion est, dans ce cas, multiplié par un facteur 2,~ (de 0,244 a 0,63 g~cm2/h~.
Ces essais "in vitro" montrent donc que l'utilisation d'un dispositif d'ionophorese permet de faire pénétrer une substance dissoute ou partiellement dissoute au travers d'une peau. Si, dans le cas des rats hairless, la noradrenaline pénetre néanmoins sans utilisation d'un dispositif selon l'invention, mais avec des flux nettement inférieurs à ceux obtenus avec le dispositif de l'invention, ceci est dû à la finesse de cette peau soumise au test.
Exemple ~
La meme experience "in vitro" que dans l'exemple 2 a été r~alisée avec de l'histamine sur des morceaux de peau dorsale de rats hairless. La solution isctopique comprenait, par cellule, 10 ~ Ci/100 1/200 ~g. Sur la figure 5, la courbe 22 représente la quantité cumulée (mg/cm2), qui a traversé cette peau dorsale pendant 24 heures, en utilisant le dispositif d'ionophorese, la courbe 32 représentant la quantite cu-ulée ayant traversé cette peau dorsale sans utili-sa-ion d'un dispositif d'ionophorese selon l'invention. Le flux de diffusion est, dans ce cas, muitipli~ par un facteur 24 (de 0,033 a 0,3 ~-/cm2/h)-Exemple 4 La même expérience "in vitro" que dans l'exemple 2 a été realisee avec une solution aqueuse a 2 de chlorhydrate de clonidine radiomarquée.
Sur la fi~ure 10, la courbe 23 représente la quantité cumulee de chlorhydrate de clonidine (en g/cm2), qui a traversé la peau abdominale de rat hair-less pendant 24 heures en utilisant le dispositif 131~8~3 d'ionophorbse représenté sur la figure 1, la courbe 33 représentant la quantit~ cumulée ( ~g/cm2) du même produit ayant traversé la peau abdominale de rat hair-less pendant 24 heures sans utilisation du dispositif selon l'invention. On observe que le flux de diffu-sion a ét~ multipli~ par un facteur d'environ 15.
EXQm~l~ 5 La meme exp~rience "in vitro" que dans l'exemple 2 a éte realisée avec une solution ~
de thyrotropin releasing hormone (T.R.H.) radiomarquée.
Sur la figure 11, la courbe 24 represente la quantité cumul~e de T.R.H. (en ~g/cm2~ ayant traversé
la peau abdominale d'un rat hairless en utilisant le dispositif d'ionophorbse selon la figure 1, la courbe 34 representant la courbe cumulee (en ~g/cm2) du mbme produit ayant traversé la peau abdominale d'un rat hairless pendant 24 heures sans le dispositif de l'invention. On observe que le flux de diffusion a été multiplié par un facteur d'environ 3. 4) a protective adhesive layer which is remove at the time of use.
The iontophoresis device according to this second embodiment is particularly well suited to local skin application. According to surEace cutaneous treatment, cut a length of the two larger or smaller bands, taking care that at least one thread remains between the two bands.
The iontophoresis device according to this second embodiment may have dimensions extending up to several square inches.
The thickness of the strips is, in general, from 2 to ~ mm.
The description which will follow and which does not has no limiting character, will allow humans -131 ~ 8 ~ 3 of the profession to better understand the advantages of present invention and should be read in conjunction with i31 ~ 853 ~ 3 appended figures, among which:
- figure l is a representation schematic of a di 5pOS i tif of iontophoresis;
- Figure 2 is a representation schematic of an iontophoresis device according to the invention, comprising a photopi ~ e;
- Figure 3 shows ~ the amount of cumulative norepinephrine through skin rat abdominal for 24 hours with or without use of the device of the invention;
- Figure 4 shows the quantity of accumulated norepinephrine having passed through back skin rat for 24 hours with or without the use of device of the invention: and 15- Figure 5 shows the ~ uantite of accumulated histamine having passed through a back skin of rat for 24 hours with or without using the device according to the invention;
- Figure 6 shows a device iontophoresis according to the first embodiment, seen in plan according to VI-VI of Figure 7;
- Figure 7 shows the same device iontophoresis in diametral section along VII-VII of the Figure 6;
25- Figure 8 shows a device iontophoresis according to the second embodiment seen in plan;
- Figure 9 shows a cross-section dirty according to IX-IX of figure ô;
30- fig ~ re 10 represents, in quantities accumulated as a function of time, the penetration of the clonidine hydrochloride through the abdominal skin of a rat, with or without use of the device according to the invention;
35- figure 11 represents, in quantities accumulated as a function of time, the penetration of the 131 ~ 853 thyrotropin releasing hormone (TRH) through the abdominal skin of a rat, with or without the use of device according to the invention;
= == _ .
_ _ _ _ _ Figure 1 schematically represents a integrb iontophoresis device according to the invention. he includes two blectrodes 1 and 2 of potentials of different electrodes connected by conductive means consisting of a metal wire 3. The electrode 1 is for example the active electrode and it is realized in magnesium. Electrode 2 therefore constitutes the electrode indifferent and it is silver or copper. Thread metallic 3 is also in silver or copper ~ Vne drug substance solution 4 is arranged between It ~ active electrode 1 and the patient's skin.
Between the indifferent electrode 2 and the skin 5 of this patient has a passive electrolyte 6, which can @be either a solution of a metal salt (silver or copper), or physiological saline. The two elec-trolytes 4 and 6 can be placed interchangeably ~
Inside a gel or a pad of substance hydrophilic.
Figure 2 shows schematically a integrated iontophoresis device according to the invention in which the conductive medium is interrupted by a current generator. Similar elements ~
those of figure 1 carrying the same numbers of reference increased by 10. The electrodes 11 and 12 are connected to a photocell 17. The positive pole of the photopile is connected to the 11 Mg electrode most electropositive. Although it only works presence of light rays, this solar cell 17 has the advantage of being easily integrated ~ ea a 131 ~ 3 fiIm or ~ a skin dressing comprising moreover the two electrodes 11 and 12. The photocell reinforces the power of the system: for example a solar cell having a surface of 10 cm2 can gbrIer a tension of 10 Volts and a current density of 1 milliampere per centimeter square, ~ across the skin. The device Figure 2 is particularly well suited for treat, for example, contact dermatitis, or facials to treat, for example, cases acute acne rash. Furthermore, it is advantageous, when using drug substances from high molecular weight.
Figures 6 and 7 show a device integrated iontophoresis method according to the first mode of production.
The device has two electrodes centric: according to the embodiment shown, I ~ electrode 321 is the active electrode in Mg, Al or Zn and electrode 322 is the indifferent electrode in Ag or Cu. The electrodes 321 and 322 are linked by a wire in Ag or Cu 323. The electrode 321 has the shape of a circular metal disk and electrode 322 of a concentric metal ring. The 321 electrode is associated with an active electrolyte 324 of c ~ te intended for be in contact with the skin: this blectrolyte is under form of a pad formed of gel or hydro-phile imprbgne. Likewise, the electrode 322 is associated has a passive electrolyte 326 disposed from the c ~ tb destinb to be in contact with the skin. The whole, has Except the surfaces of the electrolyte pads active 324 and passive 326 intended to be in contact with the skin, is coated in a mass of elastum vulcanizable silicone 328 sold under the trade name "SILASTIC" by the Company "Do ~ Cornin ~ Corporation ~.
A flexible disk is thus obtained, the 131 ~ 53 C ~ t ~ intended ~ to be in contact with the skin is flat, except for an annular groove 327. Said annular groove 327 allows the fixing of the disc on the skin by suction effect. It also allows avoid continuous contact of the device with the skin and therefore the accumulation of moisture between the device and skin. Possibly this groove could be perforated to form openings ~ -ventilation tures. The opposite side of the disc is bomoea, the greatest thickness being in the center of the disc. The flat part of the disc is covered a protective adhesive layer 329, which is removed at the time of use.
Figures 8 and 9 show a device integrated tif of iontophoresis according to the second mode of production. The device consists of two bands 10 ~ and 200 of rectangular shape arranged parallel and connected by their longest sides being done vis-à-vis by conducting wires 300.
Each strip is 2 ~ 3mm thick and is consisting of four distinct parall ~ les layers.
In the case of strip 100, we find on the side intended to be in contact with the skin an adhesive layer 109 protector intended to be removed before use.
Then there is a reservoir layer 104 containing the active electrolyte, then a metallic layer of Mg, Al or Zn constituting the active electrode 101 and a insulating layer 107 of elastomer silicone sold 50U5 the trade name "SILASTIC" by "Dow Corn-ing Corporation ". The strip 200 is formed in the same way: the layer 202 is a sheet of Ag or Cu constituting the indifferent electrode; layer 206 contains the passive electrolyte; the upper layer 207 and the lower layer 209 are the same as the layers 107 and 109 respectively. Layers 101 and 202 are connected by] the wires 131 ~ 53 conductors 300 g ~ ~ fully spaced ~ s.
At the time of use, we cut as indicated in A - A bands 100 and 200 al ~ size taking care that the cut contains conductive wires 300.
The following examples of implementation of the device are given for illustrative purposes only and not limiting.
Example 1 We use an integrated device ionophor ~ se as illustrated in Figure 1. The substance to get into the skin is noradrenaline, vasoconstrictor not penetrating into the skin by topical application. We realize a solution tion of noradrenaline hydrochloride has a concentration 2 mg / ml: in this solution, norepinephrine combines with the hydrogen ion to give an ion positive. This hydrochloride solution noradrenaline 4 is placed between the active electrode 1 and the skin 5 of a patient. Between the electrode indifferent 2 and this patient's skin 5 is disposable a passive electrolyte 6, which can be either a solution tion of a metal salt (silver or copper) constituting the indifferent electrode 2, that is physiological serum gic.
The two electrolytes 4 and 6 are in gel form.
We tested this system by placing it on patient's forearm: the electrodes are separated Each other with at least 1 cm of dry skin and held in place with tape. We have noticed that an electric current circulates in the cooked thus forms, while an ion current is creates in the skin of patients. In table 1 above below, are grouped the observations made after an application time of 10 minutes, the 1315 ~ 3 physical characteristics of the device ~ both measured by placing a voltmeter and an amperem ~ tre between the two ~ electrodes I and 2.
TABLE I
10d Electrode Electrode Voltage Density ~ action ~ control active indiff erent (volt) of pharmaco-_ (A / cm ~) ~ lo ~ ique Mg Ag / Ag salt (AgS04) 1.83 10 to 50 ~ ent very negative 15 Mg Ag / physiological saline 1.62 10 to 50 net, ll Mg Cu / Cu salt (CuS04) 1.45 10 to 30;,., Cu / physiological saline 1.35 10 to 30 _ i Whitening observed on the skin, on the right of electrode 1, indicates that the product, in the occurrence of noradrenaline, has effectively penetrated in the skin. the control is, meanwhile, constitutes by a deactivated device obtained by cutting the wire 3 between electrodes 1 and 2. The variations in current density observed come from the varia-skin resistance that we see between different areas in the same individual and between same two areas of skin in individuals different.
According to this table 1, it can be seen that the rem-placing metal salts under the electrode indifferent by physiological saline entered ~ do a 1315Y, ~
slight decrease in physical characteristics of device. However, it is preferable to use the physiological saline as an indifferent electrolyte because it did not cause any inconvenience in the skin.
Example 2 "In vitro" tests have been undertaken to to determine the kinetics of penetration of the noredraline radiom ~ cracked on a piece of skin abdominal or back skin, taken from rats hair3ess. This experiment was carried out by means of six diffusion cells, three of which included a iontophoresis device according to the embodiment re ~ shown in Figure 1. These cells were shown on an automatic withdrawal bench (1 ml / neure) for 24 hours. We use a solution isotopic aqueous comprising 10 mg / ml of unmarked noradrenaline and 100 ~ Ci / ml of nora dr ~ naline marked. A volume of 100 ~ 1 is deposited by cell (1 mg / 100 ~ 1/10 Ci / cell).
In FIG. 3, curve 20 represents the cumulative amount of norepinephrine (mg / cm2) which across ~ the hairless rat abdominal skin for 24 hours, using the iontophoresis device according to the invention, the curve 30 representing the quan-cumulative tite of the same product having passed through the skin hairless rat abdominal for 24 hours without use of the iontophoresis device according to the invention. We observe that the diffusion flow is multiplied by a factor 2.9 (from 0.28 to 0.811 g / cm2 / h) when using an iontophoresis device according to the invention.
In Figure 4, curve 21 represents the cumulative amount of noradrenaline (mg / cm2) which has crossed the hairless rat back skin for 24 hours, using the iontophoresis device, the cou.be 31 representing the cumulative quantity of this 13158 ~ 3 product having passed through ~ hairless rat back skin without the use of an iontophoresis device according to the invention. The delivery stream is, in this case, multiplied by a factor of 2, ~ (from 0.244 to 0.63 g ~ cm2 / h ~.
These "in vitro" tests therefore show that the use of an iontophoresis device allows penetrate a dissolved or partially dissolved substance dissolved through a skin. If, in the case of hairless rats, noradrenaline penetrates nevertheless without use of a device according to the invention, but with fluxes much lower than those obtained with the device of the invention, this is due to the finesse of this skin under test.
Example ~
The same "in vitro" experience as in Example 2 was r ~ performed with histamine on pieces of back skin of hairless rats. The solution isctopic included, per cell, 10 ~ Ci / 100 1/200 ~ g. In FIG. 5, curve 22 represents the cumulative amount (mg / cm2), which has passed through this skin back for 24 hours, using the device iontophoresis, curve 32 representing the quantity cu-ulée having crossed this dorsal skin without use sa-ion of an iontophoresis device according to the invention. The delivery stream is, in this case, muitipli ~ by a factor of 24 (from 0.033 to 0.3 ~ - / cm2 / h) -Example 4 The same "in vitro" experiment as in Example 2 was carried out with an aqueous solution a 2 of radiolabelled clonidine hydrochloride.
On fi ~ ure 10, curve 23 represents the cumulative amount of clonidine hydrochloride (in g / cm2), which passed through the abdominal skin of rat hair-less for 24 hours using the device 131 ~ 8 ~ 3 ionophorbse shown in Figure 1, curve 33 representing the cumulative quantity ~ (g / cm2) of the same product having passed through rat hair- abdominal skin less for 24 hours without using the device according to the invention. We observe that the flow of diffu-sion was ~ multiplied ~ by a factor of about 15.
EXQm ~ l ~ 5 The same "in vitro" experience as in Example 2 was carried out with a solution ~
of thyrotropin releasing hormone (TRH) radiolabelled.
In FIG. 11, the curve 24 represents the cumulative amount of TRH (in ~ g / cm2 ~ having passed through abdominal skin of a hairless rat using the iontophoresis device according to figure 1, the curve 34 representing the cumulative curve (in ~ g / cm2) of the same product having passed through the abdominal skin of a rat hairless for 24 hours without the device the invention. We observe that the diffusion flow has been multiplied by a factor of about 3.
Claims (17)
administrer constituant l'électrolyte de l'électrode la plus ou la moins électropositive suivant quelle forme un ion positif ou négatif, caractérisé par le fait qu'il se présente sous forme de deux bandes à découper, chaque bande contenant une électrode métallique, respectivement active ou passive, et un tampon d'électrolyte respectivement actif ou passif, les électrodes des deux bandes étant reliées entre elles par une pluralité de fils conducteurs. 1. Iontophoresis device for administering a dissolved or partially dissolved substance by route percutaneous or perungual with two electrodes different metals linked together by a means conductor, each electrode including a buffer electrolyte intended to be in contact with the skin or a patient's nail in suitably remote areas one from the other, the substance to be administered being arranged in the electrolyte buffer in contact with a first electrode, called active electrode, and a passive electrolyte being placed in the buffer in contact with the second so-called indifferent electrode, the substance to administer constituting the most electrode electrolyte or the least electropositive according to which form an ion positive or negative, characterized by the fact that it in the form of two strips to be cut, each strip containing a metal electrode, respectively active or passive, and an respectively active electrolyte buffer or passive, the electrodes of the two strips being connected between them by a plurality of conductive wires.
- une couche protectrice isolante, - une couche métallique formant électrode, - une couche d'électrolyte, - une couche adhésive protectrice amovible. 15. Device according to claim 1, characterized in that each strip consists of four layers namely, in this order:
- an insulating protective layer, - a metal layer forming an electrode, - an electrolyte layer, - a removable protective adhesive layer.
de fils conducteurs. 16. Device according to claim 1, characterized by the fact that it is in the form of two strips to be cut, each strip containing an electrode metallic, respectively active or passive, and a buffer respectively active or passive electrolyte, the electrodes of the two bands being interconnected by a plurality of conductive wires.
- une couche protectrice isolante, - une couche métallique formant électrode, - une couche d'électrolyte, - une couche adhésive protectrice amovible. 17. Device according to claim 16, characterized in that each strip consists of four layers namely, in this order:
- an insulating protective layer, - a metal layer forming an electrode, - an electrolyte layer, - a removable protective adhesive layer.
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