FR2616333A1 - IONOPHORESIS METHOD FOR ADMINISTERING A DISSOLVED OR PARTIALLY DISSOLVED SUBSTANCE, BY PERCUTANEOUS OR PERUNGUAL ROUTE AND CORRESPONDING DEVICE - Google Patents

IONOPHORESIS METHOD FOR ADMINISTERING A DISSOLVED OR PARTIALLY DISSOLVED SUBSTANCE, BY PERCUTANEOUS OR PERUNGUAL ROUTE AND CORRESPONDING DEVICE Download PDF

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Hans Schaefer
Luc Duteil
Lennart Juhlin
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Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
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Abstract

Selon ce procédé, on dispose ladite substance, comme électrolyte actif, entre la peau 5 ou l'ongle d'un patient et une première électrode métallique 1, dite électrode active, une seconde électrode 2, dite électrode indifférente, ayant un potentiel d'électrode différent de la première et lui étant électriquement reliée, ladite seconde électrode métallique 2 étant en contact avec la peau 5 ou l'ongle par l'intermédiaire d'un électrolyte passif 6, les zones de contact des deux électrodes étant convenablement éloignées l'une de l'autre. La première électrode 1 a le potentiel le plus ou le moins électropositif suivant que la substance à administrer peut pénétrer dans la peau ou l'ongle sous forme d'ions positifs ou d'ions négatifs.According to this method, said substance is placed, as active electrolyte, between the skin 5 or the nail of a patient and a first metal electrode 1, called the active electrode, a second electrode 2, called the indifferent electrode, having a potential of electrode different from the first and being electrically connected to it, said second metal electrode 2 being in contact with the skin 5 or the nail by means of a passive electrolyte 6, the contact zones of the two electrodes being suitably distant from the one from the other. The first electrode 1 has the more or less electropositive potential depending on whether the substance to be administered can penetrate into the skin or the nail in the form of positive ions or of negative ions.

Description

PROCEDE D'IONOPHORESE POUR ADMINISTRER UNE SUBSTANCE DIS-IONOPHORESIS METHOD FOR ADMINISTERING A SUBSTANCE

SOUTE OU PARTIELLEMENT DISSOUTE, PAR VOIE PERCUTANEE OU  HOLD OR PARTIALLY DISSOLVED, PERCUTANEOUSLY OR

PERUNGUEALE ET DISPOSITIF CORRESPONDANT.  PERUNGUEAL AND CORRESPONDING DEVICE.

La présente invention concerne, d'une part, un procédé d'ionophorèse, qui permet l'administration, par voie  The present invention relates, on the one hand, to an iontophoresis method, which allows administration, by

percutanée ou perunguéale, de substances dissoutes ou par-  percutaneous or perungual, of dissolved or partially

tiellement dissoutes, notamment médicamenteuses, et, d'autre part, un dispositif intégré d'ionophorèse pour la  partially dissolved, in particular medicinal, and, on the other hand, an integrated iontophoresis device for the

mise en oeuvre d'un tel procédé.implementation of such a method.

Une substance médicamenteuse peut être administrée par plusieurs voies: orale, parentérale, percutanée ou même perunguéale. La voie percutanée s'avère particulièrement  A drug substance can be administered by several routes: oral, parenteral, percutaneous or even perungual. The percutaneous route is particularly

propice au maintien d'une concentration efficace au con-  conducive to maintaining an effective concentration at the

traire des deux premières voies qui, si elles permettent une obtention rapide de la concentration efficace, font malheureusement constater une chute abrupte en fonction du temps, ce qui oblige au renouvellement des injections ou des  milk the first two routes which, if they allow rapid achievement of effective concentration, unfortunately lead to an abrupt drop as a function of time, which means that injections or

prises de médicaments.taking medication.

L'absorption percutanée impose des restrictions dans le choix des substances, notamment médicamenteuses ou cosmétiques, à faire pénétrer au travers de la peau, par exemple en raison du fait que la couche cornée de la peau joue un rôle de barrière imperméable. Cette couche ne  Percutaneous absorption imposes restrictions in the choice of substances, in particular medicinal or cosmetic, to be penetrated through the skin, for example due to the fact that the horny layer of the skin plays a role of impermeable barrier. This layer does

laisse, en effet, pénétrer dans la peau que les seules sub-  lets, in fact, penetrate the skin that only the

stances ayant des propriétés physico-chimiques appropriées: ceci a pour conséquence qu'un vaste éventail de substances  stanzas with appropriate physicochemical properties: this means that a wide range of substances

doit être écarté.must be dismissed.

On connatt, depuis quelques années, par exemple par le document FR-A-2. 509.182, un procédé pour l'absorption percutanée, dénommée ionophorèse, par lequel on fait  We have known for a few years, for example by document FR-A-2. 509.182, a process for percutaneous absorption, called iontophoresis, by which

pénétrer dans la peau, de façon électrophorétique, une sub-  penetrate the skin electrophoretically, a sub-

stance ionisée. Ce procédé consiste à placer cette sub-  ionized stance. This process involves placing this sub-

stance sous forme ionique sous celle des bornes d'un générateur de courant, tel qu'une pile, qui a le même signe que l'ion actif, l'autre borne de ce générateur étant associée à un fluide électroconducteur et placée sur la peau pour établir un contact électrique. Lorsque le générateur débite du courant, Il'ion actif pénètre dans la peau par repulsion électrostatique. Si ce procede permet bien de faire pénétrer par vole percutanée un grand nombre de susbstances, il n'est néanmoins utilisable qu'en mettant en oeuvre une pile, qui, même si elle est de faible poids, est  stance in ionic form under that of the terminals of a current generator, such as a battery, which has the same sign as the active ion, the other terminal of this generator being associated with an electroconductive fluid and placed on the skin to make an electrical contact. When the generator delivers current, the active ion enters the skin by electrostatic repulsion. If this process makes it possible to penetrate by percutaneous flight a large number of substances, it is nevertheless usable only by using a battery, which, even if it is light in weight, is

gênante pour l'utilisateur et pour le coût de l'application.  bothersome for the user and for the cost of the application.

L'étude conduite par M. P. JAMES, R. M. GRAHAM et J. ENGLISH, (Glinical and Experimental Dermatology (1986) 11, pages 54 à 61), montre que l'on peut faire pénétrer, par ionophorése, une substance dissoute non seulement pour traiter des maladies de la peau, mais également des ongles:  The study conducted by MP JAMES, RM GRAHAM and J. ENGLISH, (Glinical and Experimental Dermatology (1986) 11, pages 54 to 61), shows that one can penetrate, by ionophoresis, a dissolved substance not only to treat diseases of the skin, but also of the nails:

il suffttit de placer l'électrode comportant la substance dis-  just place the electrode containing the substance

soute sur la peau ou sur l'ongle, respectivement.  hold on the skin or on the nail, respectively.

On connaît, en outre, par la demande de brevet japonaise publiée le 14 Octobre 1985 sous le numéro -205.270, un procédé pour administrer des substances liquides par voie percutanée, selon lequel cette substance fait office de première électrode active après avoir eté convertie en un sel métallique à partir d'un métal faiblemnt ionisable, tandis qu'un métal plus facilement ionisable sert à confectionner une seconde électrode métallique, ces deux électrodes étant appliquées sur la peau. De préférence, la substance à administrer par voie percutanée est sous forme d'un sel d'argent, tandis que l'on choisit, comme métal plus facilement ionisable, un alliage de magnésium, les deux  We also know from the Japanese patent application published on October 14, 1985 under number -205,270, a method for administering liquid substances percutaneously, according to which this substance acts as the first active electrode after having been converted into a metal salt from a weakly ionizable metal, while a more easily ionizable metal is used to make a second metal electrode, these two electrodes being applied to the skin. Preferably, the substance to be administered percutaneously is in the form of a silver salt, while a more easily ionizable metal is a magnesium alloy, both

électrodes étant reliées par un fil électroconducteur.  electrodes being connected by an electroconductive wire.

Si ce procédé présente notamment l'avantage d'éviter l'utilisation d'une pile, il n'en a pas moins des inconvénients majeurs: d'une part, il ne permet pas de faire  While this process has the particular advantage of avoiding the use of a battery, it nevertheless has major drawbacks: on the one hand, it does not allow

pénétrer des substances dissoutes sous forme d'ions posi-  penetrate dissolved substances in the form of positive ions

tifs, puisque la substance pénétrante est nécessairement l'anion d'un sel métallique, et d'autre part, l'éventail des substances pouvant être ainsi appliquées est limité par le fait que ces substances doivent pouvoir être converties en un sel de métal de l'électrode la moins électropositive; ce métal étant, de préférence, l'argent, le procédé présente également l'inconvénient de noircir la peau au droit de  tifs, since the penetrating substance is necessarily the anion of a metal salt, and on the other hand, the range of substances which can be thus applied is limited by the fact that these substances must be able to be converted into a metal salt of the least electropositive electrode; this metal being preferably silver, the method also has the drawback of blackening the skin at the right of

l'électrode active.the active electrode.

En conséquence, un des buts de la présente inven-  Consequently, one of the purposes of the present invention

tion est de proposer un procédé d'ionophorèse pour  tion is to propose an iontophoresis process for

administrer par voie percutanée ou perunguéale une sub-  administer percutaneously or perungually a sub-

stance dissoute ou partiellement dissoute, qui permet de  dissolved or partially dissolved stance, which allows

faire pénétrer dans la peau ou l'ongle d'un patient une sub-  penetrate a patient's skin or nail

stance dissoute ou partiellement dissoute mise sous forme  dissolved or partially dissolved stance formatted

d'ions positifs ou d'ions négatifs.  positive or negative ions.

Un autre but de la présente invention est de four-  Another object of the present invention is to provide

nir un dispositif intégré d'ionophorèse pour la mise en  provide an integrated iontophoresis device for

oeuvre du procédé ci-dessus défini.  work of the process defined above.

L'invention est basée sur cette constatation inat-  The invention is based on this unexpected observation.

tendue et surprenante que la pénétration dans la peau par un procédé du type de celui décrit dans la demande de brevet japonais 60-203.270 peut très bien s'effectuer, sans que la substance à faire pénétrer soit mise sous forme d'un sel du  tense and surprising that penetration into the skin by a process of the type described in Japanese patent application 60-203.270 can very well be carried out, without the substance to be penetrated being formed in the form of a salt of the

métal de l'électrode la plus faiblement ionisable, c'est-à-  metal of the weakest ionizable electrode, i.e.

dire la moins électropositive, et que ladite substance peut aussi bien être sous forme d'ions positifs que sous forme  say the least electropositive, and that said substance may as well be in the form of positive ions as in the form

d'ions négatifs.negative ions.

L'invention a en conséquence pour objet un procédé d'ionophorèse pour administrer une substance dissoute ou partiellement dissoute par voie percutanée ou perunguéale consistant à disposer cette substance, comme électrolyte actif. entre la peau ou l'ongle d'un patient et une première  The subject of the invention is therefore a method of iontophoresis for administering a dissolved or partially dissolved substance by percutaneous or perungual route consisting in disposing this substance as active electrolyte. between the skin or the nail of a patient and a first

électode métallique, dite électode active, une seconde élec-  metal electrode, called active electrode, a second electrode

trode. dite électrode indifférente, ayant un potentiel  trode. said indifferent electrode, having a potential

d'électrode différent de la première et lui étant élec-  electrode different from the first one and being electro

triquement reliée, cette seconde électrode métallique, étant en contact avec la peau ou l'ongle par l'intermédiaire d'un électrolyte passif, les zones de contact des deux électrodes étant convenablement éloignées l'une de l'autre, procédé qui est caractérisé, selon la présente invention, par le fait que la première électrode a le potentiel le plus ou le moins électropositif suivant que la substance à administrer peut pénétrer dans la peau ou l'ongle sous forme d'ions positifs  three-fold connected, this second metal electrode, being in contact with the skin or the nail by means of a passive electrolyte, the contact zones of the two electrodes being suitably distant from each other, process which is characterized , according to the present invention, in that the first electrode has the most or least electropositive potential depending on whether the substance to be administered can penetrate the skin or the nail in the form of positive ions

ou négatifs.or negative.

De préférence, l'électrolyte passif est 'ou bien une solution aqueuse d'un sel, non nocif pour la peau ou l'ongle, du métal de l'électrode indifférente, ou bien, par  Preferably, the passive electrolyte is either an aqueous solution of a salt, not harmful to the skin or the nail, of the metal of the indifferent electrode, or else, by

exemple, du sérum physiologique.example, physiological saline.

Avantageusement, le métal de la première électrode est choisi dans le groupe formé par le magnésium, l'aluminium et le zinc, et celui de la deuxième électrode  Advantageously, the metal of the first electrode is chosen from the group formed by magnesium, aluminum and zinc, and that of the second electrode.

est choisi dans le groupe formé par l'argent et le cuivre.  is chosen from the group formed by silver and copper.

Le moyen conducteur est constitué par un fil con-  The conductive means is constituted by a wire

ducteur reliant les deux électrodes, éventuellement  conductor connecting the two electrodes, possibly

interrrompu par un générateur de courant, tel qu'une photo-  interrupted by a current generator, such as a photo-

pile, relié électriquement à chaque électrode.  battery, electrically connected to each electrode.

La présente invention concerne également un dispo-  The present invention also relates to a provision

sitif intégré d'ionophorèse pour administrer par vbie  integrated iontophoresis solution for administration by vbie

percutanée ou perunguéale une substance dissoute ou par-  percutaneous or perungual a dissolved or dispersed substance

tiellement dissoute, comprenant deux électrodes métalliques  partially dissolved, comprising two metallic electrodes

reliées entre elles par un moyen conducteur, chaque élec-  linked together by a conductive means, each elect

trode étant destinée à être en contact avec la peau ou l'ongle d'un patient, en des zones convenablement éloignées l'une de l'autre, par l'intermédiaire d'un tampon d'électrolyte, les deux électrodes ayant des potentiels d'électrode différents. ce dispositif étant caractérisé par le fait que la substance dissoute ou partiellement dissoute à administrer constitue l'électrolyte de l'électrode la plus ou la moins électropositive suivant qu'elle forme un ion  trode being intended to be in contact with the skin or the nail of a patient, in zones suitably distant from each other, by means of an electrolyte pad, the two electrodes having potentials different electrode. this device being characterized by the fact that the dissolved or partially dissolved substance to be administered constitutes the electrolyte of the most or least electropositive electrode according to whether it forms an ion

positif ou négatif.positive or negative.

De préférence, l'électrolyte de l'autre électrode est ou bien une solution aqueuse d'un sel, non nocif pour la peau ou l'ongle, du métal constituant cette électrode, ou  Preferably, the electrolyte of the other electrode is either an aqueous solution of a salt, not harmful to the skin or the nail, of the metal constituting this electrode, or

bien, par exemple, du sérum physiologique.  well, for example, physiological saline.

Avantageusement, le métal de l'une des électrodes est choisi dans le groupe formé par le magnésium, l'aluminium et le zinc, celui de l'autre électrode étant  Advantageously, the metal of one of the electrodes is chosen from the group formed by magnesium, aluminum and zinc, that of the other electrode being

choisi dans le groupe formé par l'argent et Le cuivre.  chosen from the group formed by silver and copper.

Le moyen conducteur est constitué par un fil con-  The conductive means is constituted by a wire

ducteur reliant les deux électrodes. Ce moyen peut être  conductor connecting the two electrodes. This means can be

interrompu par un générateur de courant, tel qu'une photo-  interrupted by a current generator, such as a photo-

pile, relié électriquement à chaque électrode.  battery, electrically connected to each electrode.

La description, qui va suivre et qui ne présente  The description, which will follow and which does not present

aucun caractère limitatif, permettra à l'homme du métier de mieux comprendre les avantages de la présente invention et doit être lue en regard des figures annexées, parmi lesquelles: - la figure 1 est une représentation schématique d'un dispositif d'ionophorèse; - la figure 2 est une représentation schématique d'un dispositif d'ionophorèse selon l'invention, comportant une photopile; - la figure 3 représente la quantité de produit cumu'ée ayant traversé une peau abdominale de rat pendant 24 heures avec ou sans utilisation du dispositif de l'invention; la figure 4 représente la quantité de produit - cumulée ayant traversé une peau dorsale de rat pendant 24 heures avec ou sans utilisation du dispositif de l'invention; et - la figure 5 représente la quantité d'histamine cumulée ayant traversé une peau dorsale de rat pendant 24 heures avec ou sans utilisation du dispositif selon l'invention. Ainsi que l'on peut le voir sur la figure 1, le dispositif intégré d'ionophorèse comprend deux électrodes 1 et 2 de potentiels d'électrode différents reliés par un moyen conducteur constitué par un fil métallique 3 (cuivre ou argent): l'électrode 1 est, dans cet exemple, l'électrode active et est réalisée en magnésium; l'électrode 2 constitue donc l'électrode indifférente et est en argent  not limiting in nature, will enable those skilled in the art to better understand the advantages of the present invention and should be read with reference to the appended figures, among which: - Figure 1 is a schematic representation of an iontophoresis device; - Figure 2 is a schematic representation of an iontophoresis device according to the invention, comprising a photocell; - Figure 3 shows the amount of cumulative product having passed through a rat abdominal skin for 24 hours with or without use of the device of the invention; FIG. 4 represents the quantity of product - accumulated having passed through a rat back skin for 24 hours with or without use of the device of the invention; and - Figure 5 shows the amount of accumulated histamine having passed through a rat back skin for 24 hours with or without use of the device according to the invention. As can be seen in FIG. 1, the integrated iontophoresis device comprises two electrodes 1 and 2 of different electrode potentials connected by a conductive means constituted by a metallic wire 3 (copper or silver): the electrode 1 is, in this example, the active electrode and is made of magnesium; electrode 2 therefore constitutes the indifferent electrode and is made of silver

ou en cuivre.or copper.

La substance à faire pénétrer dans la peau est de la noradrénaline, vasoconstricteur ne pénétrant pas dans la peau par application topique. On réalise une solution de chlorhydrate de noradrénaline à une concentration de 2 mg/ml: dans cette solution, la noradrénaline s'associe avec l'ion hydrogène pour donner un ion positif. Cette solution de chlorhydrate de noradrénaline 4 est disposée entre l'électrode active 1 et la peau 5 d'un patient. Entre l'électrode indifférente 2 et la peau 5 de ce patient est disposé un électrolyte passif 6, qui peut être soit une solution d'un sel de métal (argent ou cuivre) constituant  The substance to be penetrated into the skin is norepinephrine, a vasoconstrictor which does not penetrate into the skin by topical application. A solution of noradrenaline hydrochloride is produced at a concentration of 2 mg / ml: in this solution, noradrenaline combines with the hydrogen ion to give a positive ion. This noradrenaline hydrochloride solution 4 is placed between the active electrode 1 and the skin 5 of a patient. Between the indifferent electrode 2 and the skin 5 of this patient is disposed a passive electrolyte 6, which can either be a solution of a metal salt (silver or copper) constituting

l'électrode indifférente 2, soit du sérum physiologique.  the indifferent electrode 2, ie physiological saline.

Les deux électrolytes 4 et 6 peuvent être placés  The two electrolytes 4 and 6 can be placed

indifféremment à l'intérieur d'un gel ou d'un tampon hydro-  either inside a gel or a hydro-

phile. On a testé ce -système en le disposant sur l'avant-bras de patients: les électrodes sont séparées  phile. We tested this system by placing it on the patient's forearm: the electrodes are separated

l'une de l'autre par au moins 1 cm de peau sèche et mainte-  from each other by at least 1 cm of dry skin and now

nues en place à l'aide d'un ruban adhésif. On a constaté qu'un courant électrique circule dans le circuit ainsi formé, tandis qu'un courant ionique est créé dans la peau des patients. Dans le tableau I ci-dessous, sont regroupées les observations faites après un temps d'application de 10 minutes, les caractéristiques physiques du dispositif étant mesurées en plaçant un voltmètre et un ampèremètre entre les  bare in place using tape. It has been found that an electric current flows in the circuit thus formed, while an ion current is created in the skin of the patients. In Table I below, the observations made after an application time of 10 minutes are grouped, the physical characteristics of the device being measured by placing a voltmeter and an ammeter between the

deux électrodes 1 et 2.two electrodes 1 and 2.

TABLEAU ITABLE I

Electrode Electrode Tension Densité Réaction Contrle  Electrode Electrode Voltage Density Reaction Control

active indifférente (volt) de pharmaco-  active indifferent (volt) of pharmaco-

courant2 logique (___ A/cm) Mg Ag/sel d'Ag (AgSO4) 1,83 10 à 50 blanchiment négatif très net Mg Ag/sérum physiologique 1,62 10 à 50 Mg Cu/sel de Cu (CuS04) 1,45 10 à 30 Mg Cu/sérum physiologique 1,35 10 à 30 Le blanchiment observé sur la peau, au droit de l'électrode 1, indique que le produit, en l'occurrence la noradrénaline, a effectivement pénétré dans la peau. Le contrOle est, quant à lui, constitué par un dispositif désactivé obtenu en sectionnant le fil 3 entre les élec- trodes 1 et 2. Les variations de densité de courant observées proviennent des variations de résistance cutanée que l'on constate entre des zones différentes chez un même  current2 logic (___ A / cm) Mg Ag / Ag salt (AgSO4) 1.83 10 to 50 very clear negative whitening Mg Ag / physiological saline 1.62 10 to 50 Mg Cu / Cu salt (CuS04) 1, 45 10 to 30 Mg Cu / physiological saline 1.35 10 to 30 The bleaching observed on the skin, in line with electrode 1, indicates that the product, in this case norepinephrine, has effectively penetrated into the skin. As for the control, it consists of a deactivated device obtained by cutting the wire 3 between the electrodes 1 and 2. The variations in current density observed come from the variations in skin resistance that are observed between different zones. at the same

-individu et entre deux mêmes zones de peau chez des indi-  -individual and between two same areas of skin in individuals

vidus différents.different videos.

D'après ce tableau 1, on observe que le remplace-  According to this table 1, it can be seen that the replacement

ment des sels métalliques sous l'électrode indifférente par du sérum physiologique entratne une légère diminution des caractéristiques physiques du dispositif. Néanmoins, il est  Metal salts under the indifferent electrode with physiological saline lead to a slight decrease in the physical characteristics of the device. Nevertheless, it is

préférable d'utiliser le sérum physiologique comme électro-  better to use physiological saline as electro-

lyte indifférent, car il n'entraine aucun inconvénient au  indifferent lyte because it does not cause any inconvenience to

niveau de la peau.skin level.

Selon le mode de réalisation représenté à la fig-  According to the embodiment shown in fig-

ure 2, les éléments analogues à ceux de la figure 1 portant  ure 2, elements similar to those of Figure 1 bearing

les mêmes numéros de référence augmentés de 10, les élec-  the same reference numbers increased by 10, the elect

trodes Il et 12 sont reliées à une photopile 17. Le pôle positif de la photopile est relié à l'électrode la plus électropositive: Mg. Bien qu'elle ne fonctionne qu'en présence de rayons lumineux, cette photopile 17 présente l'avantage d'être facilement intégrée à un film ou à un pansement cutané comportant par ailleurs les deux électrodes  Trodes II and 12 are connected to a photocell 17. The positive pole of the photocell is connected to the most electropositive electrode: Mg. Although it only works in the presence of light rays, this solar cell 17 has the advantage of being easily integrated into a film or into a skin dressing comprising, moreover, the two electrodes.

11 et 12.11 and 12.

La photopile renforce la puissance du système: par exemple, une photopile ayant une surface de 10 cm2 peut générer une tension de 10 volts et une densité de courant de  The photocell reinforces the power of the system: for example, a photocell having a surface of 10 cm2 can generate a voltage of 10 volts and a current density of

1 milliampère par centimètre carré, à travers la peau.  1 milliampere per square centimeter, through the skin.

Ce dispositif est particulièrement bien adapté aux soins des mains pour traiter, par exemple, les dermatoses de contact, ou aux soins du visage, pour traiter, par exemple,  This device is particularly well suited to hand care for treating, for example, contact dermatoses, or to face care, for treating, for example,

des cas d'éruption aigUes d'acné.acute acne rash.

Comme produit pouvant être administré par- voie percutanée ou perunguéale selon le procédé de l'invention et au moyen d'un dispositif selon l'invention, on peut citer: - les corticotdes tels que les dérivés de l'hydrocortisone, de la méthylprednisolone, de la dexaméthasone; - les anesthésiques locaux, tels que la lidocaine, la procaine, la cocaine, la prilocaine; - les substances anticancéreuses telles que le  As a product which can be administered percutaneously or perungually according to the method of the invention and by means of a device according to the invention, there may be mentioned: - corticotdes such as derivatives of hydrocortisone, methylprednisolone, dexamethasone; - local anesthetics, such as lidocaine, procaine, cocaine, prilocaine; - anticancer substances such as

méthotrexate, la cyclophosphamide, la bléomycine, la doxoru-  methotrexate, cyclophosphamide, bleomycin, doxoru-

bicine;bicine;

- les nucléotides tels que AMP (adénosine 5' mono-  - nucleotides such as AMP (adenosine 5 'mono-

phosphate), ADP, ATP, AMP cyclique, TMP (thymidine 5' mono-  phosphate), ADP, ATP, cyclic AMP, TMP (thymidine 5 'mono-

phosphate), UDP (uridine 5' diphosphate); - les produits analgésiques et anti-inflammatoires tels que l'acide salicylique, l'acide méfénamique, I'indométacine; - les produits antiviraux tels que l'idoxuridine, la vidarabine, la thymine arabinoside; - les vitamines telles que les vitamines B1, B6, C; - les antibiotiques tels que la pénicilline G, l'ampicilline, la streptomycine, la tétracyline;  phosphate), UDP (uridine 5 'diphosphate); - analgesic and anti-inflammatory products such as salicylic acid, mefenamic acid, indomethacin; - antiviral products such as idoxuridine, vidarabine, thymine arabinoside; - vitamins such as vitamins B1, B6, C; - antibiotics such as penicillin G, ampicillin, streptomycin, tetracyline;

- les antifongiques comme le nitrate de micona-  - antifungals like micona nitrate-

zole, le nitrate d'éconazole, 'les chlorhydrates de naftifine et de terbinafine: - les produits vasodilateurs tels que l'histamine, la méthacholine; - les produits vasoconstricteurs tels que la noradrénaline, l'adrénaline et leurs dérivés; et  zole, econazole nitrate, naftifine and terbinafine hydrochlorides: - vasodilator products such as histamine, methacholine; - vasoconstrictor products such as noradrenaline, adrenaline and their derivatives; and

- les peptides tels que l'insuline, la bra-  - peptides such as insulin, bra-

dykinine, la vasopressine, la thyrotropin releasing hormone  dykinin, vasopressin, thyrotropin releasing hormone

(T.R.H.).(T.R.H.).

Des essais "in vitro" ont été entrepris afin de déterminer la cinétique de pénétration de la noradrénaline radiomarquee sur un morceau de peau abdominale ou de peau dorsale, prélevée sur des rats hairless. Cette expérience a  "In vitro" tests were undertaken to determine the kinetics of penetration of radiolabelled noradrenaline on a piece of abdominal skin or back skin, taken from hairless rats. This experience has

26 1 633326 1,633

été effectuée au moyen de six cellules de diffusion, dont trois comportaient un dispositif d'ionophorèse selon le mode de réalisation décrit ci-dessus. Ces cellules ont été montées sur un banc de prélèvement automatique (1 ml/heure) pendant 24 heures. La solution isotopique comprenait 10 mg/ml de noradrénaline non marquée et 100 1 Ci/ml de noradrénaline marquée. Un volume de 100! 1 est déposé par  was carried out using six diffusion cells, three of which included an iontophoresis device according to the embodiment described above. These cells were mounted on an automatic sampling bench (1 ml / hour) for 24 hours. The isotopic solution included 10 mg / ml of unlabelled noradrenaline and 100 1 Ci / ml of labeled noradrenaline. A volume of 100! 1 is filed by

cellule (1 mg/100 l/10 Ci/cellule).cell (1 mg / 100 l / 10 Ci / cell).

Sur la figure 3, la courbe 20 représente la quan-  In Figure 3, curve 20 represents the quan-

tité cumulée de noradrénaline (mg/cm2) qui a traversé la peau abdominale de rat hairless pendant 24 heures, en utilisant le dispositif d'ionophorèse, la courbe 30 représentant la quantité cumulée du même produit ayant traversé la peau abdominale de rat hairless pendant 24 heures sans utilisation du dispositif selon l'invention. On  cumulative amount of norepinephrine (mg / cm2) that passed through the hairless rat abdominal skin for 24 hours, using the iontophoresis device, curve 30 representing the cumulative amount of the same product that passed through the hairless rat abdominal skin for 24 hours without using the device according to the invention. We

observe que le flux de diffusion est multiplié par un fac-  observe that the diffusion flow is multiplied by a fac-

teur 2.9 (de 0,28 à 0.811 r g/cm2/h) lorsqu'on utilise un  2.9 (from 0.28 to 0.811 r g / cm2 / h) when using a

dispositif d'ionophorèse selon l'invention.  iontophoresis device according to the invention.

Sur la figure 4, la courbe 21 représente la quan-  In Figure 4, curve 21 represents the quan-

tité cumulée de noradrénaline (mg/cm2) qui a traversé la peau dorsale de rat hairless pendant 24 heures. en utilisant le dispositif d'ionophorèse, la courbe 31 représentant la  cumulative amount of noradrenaline (mg / cm2) which has passed through the dorsal skin of hairless rats for 24 hours. using the iontophoresis device, the curve 31 representing the

quantité cumulée de ce produit ayant traversé la peau dor-  cumulative amount of this product that has passed through golden skin

sale de rat hairless sans utilisation d'un dispositif d'ionophorèse selon l'invention. Le flux de diffusion est, dans ce cas, multiplié par un facteur 2,6 (de 0,244 à 0,636 g/cm2/h). Ces essais "in vitro" montrent donc que l'utilisation d'un dispositif d'ionophorèse permet de faire pénétrer une substance dissoute ou partiellement dissoute au travers d'une peau. Si, dans le cas des rats hairless, la  hairless rat room without using an iontophoresis device according to the invention. The diffusion flux is, in this case, multiplied by a factor 2.6 (from 0.244 to 0.636 g / cm2 / h). These "in vitro" tests therefore show that the use of an iontophoresis device makes it possible to penetrate a dissolved or partially dissolved substance through a skin. If, in the case of hairless rats, the

noradrénaline pénètre néanmoins sans utilisation d'un dispo-  noradrenaline penetrates, however, without the use of a device

sitif selon l'invention, mais avec des flux nettement inférieurs à ceux obtenus avec le dispositif de l'invention,  sitive according to the invention, but with fluxes much lower than those obtained with the device of the invention,

ceci est dû à la finesse de cette peau soumise au test.  this is due to the fineness of this skin subjected to the test.

La même expérience "in vitro* a été réalisée avec de l'histamine sur des morceaux do peau dorsale de rats hairless. La solution isotopique comprenait, par cellule, r Ci/ 00 t 1/200 g. Sur la figure 5, la courbe 22 roprÉsente la quantité cumulée (mg/cm2), qui a. traversé cettc peau dorsale pendant 24 heures, en utilisant le dispo- sitif d'ionophorèse, la courbe 32 représentant la quantité cumulée ayant traversé cette peau dorsale sans utilisation d'un dispositif d'ionophorèse selon l'invention. Le flux de diffusion est, dans ce cas, multiplié par un facteur 24 (de  The same "in vitro" experiment was carried out with histamine on pieces of dorsal skin from hairless rats. The isotopic solution included, per cell, r Ci / 00 t 1/200 g. In FIG. 5, the curve 22 shows the cumulative amount (mg / cm2), which has passed through this back skin for 24 hours, using the iontophoresis device, curve 32 representing the cumulative amount having passed through this back skin without using a device iontophoresis according to the invention. The diffusion flux is, in this case, multiplied by a factor 24 (of

0,033 à 0,8j g/cm2/h).0.033 to 0.8 d g / cm2 / h).

Claims (5)

REVEND ICATIONSRESELL ICATIONS 1 - Dispositif d'ionophorèsc- pour administrer par voie percutanée ou perunguéale une substance dissoute ou partiellement dissoute. comprenant deux]ecotrodes métalliques (1, 2; 11, 12) reliées entre elles par un mpyen  1 - Iontophoresc device - for percutaneous or perungual administration of a dissolved or partially dissolved substance. comprising two] metallic ecotrodes (1, 2; 11, 12) interconnected by a mpyen conducteur, chaque électrode étant destinée à être en con-  conductive, each electrode being intended to be in con- tact avec la peau (5, 15) ou l'ongle d'un patient en des zones convenablement éloignées l'une de l'autre par  tact with the skin (5, 15) or the nail of a patient in areas suitably distant from each other by l'intermédiaire d'un tampon d'électrolyte, les deux élec-  through an electrolyte buffer, the two elect trodes ayant des potentiels d'électrode différents, caractérisé par le fait que la substance à administrer constitue l'électrolyte (4, 14) de l'électrode (1, 11) la plus ou la moins électropositive suivant qu'elle forme un  electrodes having different electrode potentials, characterized in that the substance to be administered constitutes the electrolyte (4, 14) of the most or least electropositive electrode (1, 11) depending on whether it forms a ion positif ou négatif.positive or negative ion. 2 - Dispositif selon la revendication, caractérisé par le fait que l'électrolyte disposé sous l'autre électrode est une solution aqueuse d'un sel, non nocif pour la peau ou l'ongle, du métal de cette électrode,  2 - Device according to claim, characterized in that the electrolyte placed under the other electrode is an aqueous solution of a salt, not harmful to the skin or the nail, of the metal of this electrode, ou bien du sérum physiologique.or physiological saline. 3 - Dispositif selon l'une des revendications 1 ou  3 - Device according to one of claims 1 or 2, caractérisé par le fait que le métal de l'une des élec-  2, characterized in that the metal of one of the elect trodes est choisi dans le groupe formé par le magnésium,  trodes is chosen from the group formed by magnesium, l'aluminium et le zinc.aluminum and zinc. 4 - Dispositif selon l'une des revendications I à  4 - Device according to one of claims I to 3, caractérisé par le fait que le métal de l'autre électrode  3, characterized in that the metal of the other electrode est choisi dans le groupe formé par l'argent et le-cuivre.  is chosen from the group formed by silver and copper. - Dispositif selon l'une des revendications 1  - Device according to one of claims 1 4, caractérisé par le fait que le moyen conducteur est un  4, characterized in that the conductive means is a fil métallique (3) (d'argent ou de cuivre).  metallic wire (3) (silver or copper). 6 - Dispositif selon l'une des revendications à  6 - Device according to one of claims to , caractérisé par le fait que le moyen conducteur est interrompu par une photopile (17) reliée à chaque électrode, le pble positif de cette photopile étant relié à l'électrode  , characterized in that the conductive means is interrupted by a photocell (17) connected to each electrode, the positive point of this photocell being connected to the electrode du métal le plus électropositif.of the most electropositive metal.
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