CA1204670A - Compositions phamaceutiques contenant a titre de principe actif, un ou plusieurs derives de la 3- hydroxy dodecahydro benz(e) inden-7-one - Google Patents
Compositions phamaceutiques contenant a titre de principe actif, un ou plusieurs derives de la 3- hydroxy dodecahydro benz(e) inden-7-oneInfo
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- CA1204670A CA1204670A CA000470582A CA470582A CA1204670A CA 1204670 A CA1204670 A CA 1204670A CA 000470582 A CA000470582 A CA 000470582A CA 470582 A CA470582 A CA 470582A CA 1204670 A CA1204670 A CA 1204670A
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Abstract
PRECIS DE LA DIVULGATION:
L'invention concerne des compositions pharmaceuti-ques contenant, à titre de principe actif, au moins un des produits de formule (I"):
(I")
L'invention concerne des compositions pharmaceuti-ques contenant, à titre de principe actif, au moins un des produits de formule (I"):
(I")
Description
~zo~
Ceci est une division de la demande de brevet canadien N 396.753 deposee le 22 fevrier :L982.
La presente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, a titre de principe actif, au moins un produit de formule generale (I"3 Il ~OR2 ~ `-R3 (I"~
dans laquelle ou bien R4 represente un atome d'hydrogène, le trait pointille en position 5a~6) indique la presence d'une seconde liaison et a) R represente un radical méthyle et R3 represente un atome d'hydrogène et ~) R2 represente un atome d'hydrogène, un radical acetyle, benzoyle ou tert-butyle et Rl represente un radical methyle, ~) R2 represente un atome d'hydrogène ou un radical tert-butyle et Rl représente un radical éthyle;
b) R represente un radical ethyle ou propyle, R3 represente un atome d'hydrogène, R2 represente un atome d'hydrogène ou un radical benzoyle et Rl represente un radical methyle;
c~ R represente un radical butyle, R3 represente un atome d'hydrogène, R2 represente un atome d'hydrogène et R
represente un radical méthyle;
d) R represente un radical methyle, Rl represente un radical methyle, R2 represente un atome d'hydrogène et R3 repre-sente un radical ethyle ou méthyle;
ou bien R4 represente un atome d'hydrogène et le trait pointille n'indique pas la présence d'une seconde liaison et a) R et R1 representent chacun un radical methyle, R3 repre-sente un atome d'hydrogène et R2 represente un atome d'hydrogene ou un radical acetyle ou benzoyle;
b) R et Rl representent chacun un radical methyle, R2 repré-sente un atome d'hydrogene et R3 représente un radical ethyle, propargyle ou isobutenyle;
c) R3 represente un atome d'hydrogène et ~) R et Rl representent chacun un radical méthyle et R2 représente un radical méthoxymethyle;
~) R represente un radical ethyle, Rl repr~sente un radi-cal methyle et R2 représente un atome d'hydrog2ne;
~) R représente un radical méthyle, Rl représente un radi-cal ethyle et R2 represente un atome d'hydrogène;
d) R et Rl representent chacun un radical méthyle, R2 repré-sente un atome d'hydrogene ou un radical acetyle et R3 represente un radical methyle;
et au moins un excipient choisi dans le groupe constitue par les vehicules aqueux ou non, le lactose, l'amidon, les corps gras d'origine animale ou vegetale, les derives paraffiniques, 2S les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants et les conservateurs.
La formule (I") comprend, en meme temps que les produits de la serie naturelle, les produits racemiques et les produits de la serie antipodale.
Les produits de formule (I") correspondent aux produits exclus de la formule generale (I') de la demande principale par les disclaimers. Ces produits de formule I" sont des produits connus, pour lesquels aucune propriete pharmacologique n'a ete decrite.
~46~0 La demanderesse vient de decouvrir que ces pro-duits e~clus possadent des proprietes pharmacologiques interessantes. Ils sont doues notammsnt d'une activite anti-androgene remarquable, plus particulieremen~
lorsqu'ils sont administres par voie locale et peuvent donc etre utilises dans un excipient pour définir des compositions medicamenteuses.
Parmi les compositions medicamenteuses selon l'invention, on peut citer, plus particulierement, celles contenant a titre de principe actif, au moins un des produits de formule ~I") telle que decrite ci-dessus, dans laquelle R represente un radical méthyle ou ~thyle et R3 et R~ représentent chacun un atome d'hydrog~ne, ainsi que ceux dans laquelle le trait pointill~ en posl-tion 5a(6) indi~ue la présence d'une seconde liaison etceux dans la~uelle R2 représente un atome d'hydrogene ou un radical methoxymethyle ou acetyle.
Parmi les compositions medicamenteuses selon l'invention, on peut citer tout particulièrement celles contenant à titre de principe actif, les produits decrits ci-après et notamment:
- la 3a~-methyl 3~-hydroxy 6-éthyl 1,2,3,4,5,8,9,9a,9b-décahydro 7-H benz~e) indèn 7-one.
Les compositions médicamenteuses selon l'inven-tion inhibent les eEfets des androgènes au niveau desorganes périphéri~ues sans porter atteinte au fonction-nement normal de llhypophyse. Ils peuvent donc être utilisés chez les adolescents sans craindre un arret d , _ 3 _ ~Z~7i~
adultes sans avoir à redouter certains effets d'une castration chimique.
Elles trouvent notamment leur emploi pour le traite-ment des affections locales liees à une hyperandrogenocite, telles que l'acne, l'hirsutisme, la seborrhee, l'hyperpilo-site.
Elles peuvent être administrees par les voies habituelles mais sont plus particulierement destinees à l'ad-ministration par voie locale et pour cela se presentent no-tamment sous forme de solutions, emulsions, cremes, pommades et lotions. Alternativement, les compositions peuvent être administrees par voie orale ou rectale.
Les formes pharmaceutiques sont preparees selon les methodes usuelles. Le principe actif peut être incor-pore à des excipients habituell.ement employes dans ces com-positions, tels que les vehicules aqueu~ ou non, le :Lactose, l'amidon, les corps gras ~'origine animale ou vegétale, les derives paraffiniques, les glycols, les divers agents mouil-lants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs.
Lorsque l'administration a lieu par les voies orale ou recta]e on utilise de preference des gelules, des comprimes ou des suppositoires.
La dose usuelle, variable selon le sujet à traiter et l'affection en cause peut être par exemple de 1 à 5 appli-cations par jour d'une pommade contenant de 1 à 20% et pre-ferentiellement de 2 à 10% de principe actif.
Les produits de formule (I"~ peuvent être prepares selon les procedes decrits dans les references suivantes:
a) Produits dans lesquels existe une double liaison en posi-tion 5a(6) et dans lesquels R3 represente un atome dlhy-drogène et ~) R represente un radical methyle:
- brevet français n 1.359.675 - J. Org. Chem, 1969, 34~5) p 1457-8 - Ann. 669, p 153-9 ~1963) - J. org Chem, lg69, 34 tl~ p 107-12 - ~emande allemande OLS publiée sous le n~ 1.811.693 ~) R représente un alkyle différent de méthyle:
- Brevet français n 1.359.675 - Helv. Chim. Acta, 1971, 54~7) p 2121-32 b) Produit dans lequel existe une double liaison en position 5a(6) et dans lequel R3 est différent dthydrogène:
- Brevet belge n 663.197 c) Produits satures dans lesquels R3 représente un atome d'hy-drogene et Rl represente un radical methyle:
- Brevet belge n 663.197 - J. Chem. Soc. 1949 p 1855 - 65 - J. Chem. Soc. 1962 p 1312 - 13 - Brevet des Etats-Unis n 3.956.316 - Brevet des Etats-Unis n 3.644.429 d) Produit saturé dans lequel R3 represente un atome d'hydro-gene et Rl représente éthyle:
- Brevet balge n 767.347 e) Produits satures dans lesquels R3 est different d'hydrogene et Rl represente un radical méthyle:
- Brevet belge n ~63.197 - Brevet des Etats-Unis n 3.~96.199 Dans les exemples suivants et dans tout le brevet, la nomenclature adoptée est dérivee du 7-H benz (E) indene de formule:
4 (forme tautomerique 5 ~ 3 de la formule) 6 ~ 2 ~7~
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Etude pharmacologi~ue des produits de l'invention~
Dans les tests suivants, le produit dénomme produit A est le 3a~, 6-diméthyl, 3~-hydroxy 1,2,3,3a,4,5,8,9,9a,9b-decahydro 7-H benz(e~ indèn-7-one decrite clans le brevet ~elge n 663.197.
Le produit B est la 3a~-methyl 6-éthyl 3~-hydroxy 1,2,3,3a,4,5,8,9,9a,9b-décahydro 7-H benz(e) indèn-7-one decrite dans le brevet français n 1.359.675.
Le produit C est la 3a~-ethyl 6-methyl 3~-hydroxy 1,2,3,3a,4,5,8,9,9a,9b-décahydro 7-H-benz(e) indèn-7-one crite dans J.Org. chem. 1969, 34 (1) 107 - 12.
Les produits A, B et C sont des produits de formule (I") .
1) Mesure de l'interaction avec le récepteur androcJène.
Des prostates de rats adultes (200 g) castrés depuis 24 heures sont homogéneisées à 0-4C dans du Tampon T.S. (mar-que de commerce (Tris 10 n~, saccharose 0,25 M, pH: 7,4)) à
raison de 1 g de prostate dans 5 ml de tampon. L'homogénat est centrifugé à 105.000 g x 60 min dans une ultracentrifu-geuse. Le surnageant obtenu est appele cytosol.
Des prélévements de 125 ~1 de cytosol sont incubés pendant 30 minutes ou vingt-quatre heures a 0C en présence de 5nM de (3H) Testostérone en absence (Bo) ou en présenc~ (B) de concentrations croissantes des produits radioinertes a tester. Après incubation, 100 ~ll de l'incubat sont agites avec 100 ~1 d'une suspension charbon-Dextran (marque de com-merce (charbon Norit A: 1,25% - Dextran T80: 0,625~)) pendant 10 minutes à 0-4C, dans une plaque microtitre, puis centri-fuges à 800 g x 10 minutes ~ 0-4C.
La radioactivite contenue dans les prelèvements de 10Q ~1 de surnageant est alors mesuree par scintillation liquide. La valeur du rapport B/Bo est representee graphi-7~9 quement en fonction de la concentration en produit radioinerte ajoutée. La concentration en produit à tester necessaire pour inhiber de 50% la ~ixation de (3H) testostërone (C150) est determinee graphiquementO Le rapport:
C150 testosterone x 100 donne la valeur de l'affinite C150 produit relative du produit a tester pour le recepteur androgène.
Des etudes antérieures ont permis de montrer qu'un produit dont liaffinité relative diminue lorsqu'on augmente le temps d'incubation est une anti-hormone potentielle.
(Voir en particulier TIPS - Ao~t 1980 p 32~ et Advances in pharmacology and therapeutics vol 1. receptors p 259 1979).
Resultats _ __ _ _ ~r~d it Produit Affinite relative avec une incubation de 30 minutes 46 7,2 11,~
en %
Affinite relative avec une incubation de 24 heures 0,8
Ceci est une division de la demande de brevet canadien N 396.753 deposee le 22 fevrier :L982.
La presente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, a titre de principe actif, au moins un produit de formule generale (I"3 Il ~OR2 ~ `-R3 (I"~
dans laquelle ou bien R4 represente un atome d'hydrogène, le trait pointille en position 5a~6) indique la presence d'une seconde liaison et a) R represente un radical méthyle et R3 represente un atome d'hydrogène et ~) R2 represente un atome d'hydrogène, un radical acetyle, benzoyle ou tert-butyle et Rl represente un radical methyle, ~) R2 represente un atome d'hydrogène ou un radical tert-butyle et Rl représente un radical éthyle;
b) R represente un radical ethyle ou propyle, R3 represente un atome d'hydrogène, R2 represente un atome d'hydrogène ou un radical benzoyle et Rl represente un radical methyle;
c~ R represente un radical butyle, R3 represente un atome d'hydrogène, R2 represente un atome d'hydrogène et R
represente un radical méthyle;
d) R represente un radical methyle, Rl represente un radical methyle, R2 represente un atome d'hydrogène et R3 repre-sente un radical ethyle ou méthyle;
ou bien R4 represente un atome d'hydrogène et le trait pointille n'indique pas la présence d'une seconde liaison et a) R et R1 representent chacun un radical methyle, R3 repre-sente un atome d'hydrogène et R2 represente un atome d'hydrogene ou un radical acetyle ou benzoyle;
b) R et Rl representent chacun un radical methyle, R2 repré-sente un atome d'hydrogene et R3 représente un radical ethyle, propargyle ou isobutenyle;
c) R3 represente un atome d'hydrogène et ~) R et Rl representent chacun un radical méthyle et R2 représente un radical méthoxymethyle;
~) R represente un radical ethyle, Rl repr~sente un radi-cal methyle et R2 représente un atome d'hydrog2ne;
~) R représente un radical méthyle, Rl représente un radi-cal ethyle et R2 represente un atome d'hydrogène;
d) R et Rl representent chacun un radical méthyle, R2 repré-sente un atome d'hydrogene ou un radical acetyle et R3 represente un radical methyle;
et au moins un excipient choisi dans le groupe constitue par les vehicules aqueux ou non, le lactose, l'amidon, les corps gras d'origine animale ou vegetale, les derives paraffiniques, 2S les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants et les conservateurs.
La formule (I") comprend, en meme temps que les produits de la serie naturelle, les produits racemiques et les produits de la serie antipodale.
Les produits de formule (I") correspondent aux produits exclus de la formule generale (I') de la demande principale par les disclaimers. Ces produits de formule I" sont des produits connus, pour lesquels aucune propriete pharmacologique n'a ete decrite.
~46~0 La demanderesse vient de decouvrir que ces pro-duits e~clus possadent des proprietes pharmacologiques interessantes. Ils sont doues notammsnt d'une activite anti-androgene remarquable, plus particulieremen~
lorsqu'ils sont administres par voie locale et peuvent donc etre utilises dans un excipient pour définir des compositions medicamenteuses.
Parmi les compositions medicamenteuses selon l'invention, on peut citer, plus particulierement, celles contenant a titre de principe actif, au moins un des produits de formule ~I") telle que decrite ci-dessus, dans laquelle R represente un radical méthyle ou ~thyle et R3 et R~ représentent chacun un atome d'hydrog~ne, ainsi que ceux dans laquelle le trait pointill~ en posl-tion 5a(6) indi~ue la présence d'une seconde liaison etceux dans la~uelle R2 représente un atome d'hydrogene ou un radical methoxymethyle ou acetyle.
Parmi les compositions medicamenteuses selon l'invention, on peut citer tout particulièrement celles contenant à titre de principe actif, les produits decrits ci-après et notamment:
- la 3a~-methyl 3~-hydroxy 6-éthyl 1,2,3,4,5,8,9,9a,9b-décahydro 7-H benz~e) indèn 7-one.
Les compositions médicamenteuses selon l'inven-tion inhibent les eEfets des androgènes au niveau desorganes périphéri~ues sans porter atteinte au fonction-nement normal de llhypophyse. Ils peuvent donc être utilisés chez les adolescents sans craindre un arret d , _ 3 _ ~Z~7i~
adultes sans avoir à redouter certains effets d'une castration chimique.
Elles trouvent notamment leur emploi pour le traite-ment des affections locales liees à une hyperandrogenocite, telles que l'acne, l'hirsutisme, la seborrhee, l'hyperpilo-site.
Elles peuvent être administrees par les voies habituelles mais sont plus particulierement destinees à l'ad-ministration par voie locale et pour cela se presentent no-tamment sous forme de solutions, emulsions, cremes, pommades et lotions. Alternativement, les compositions peuvent être administrees par voie orale ou rectale.
Les formes pharmaceutiques sont preparees selon les methodes usuelles. Le principe actif peut être incor-pore à des excipients habituell.ement employes dans ces com-positions, tels que les vehicules aqueu~ ou non, le :Lactose, l'amidon, les corps gras ~'origine animale ou vegétale, les derives paraffiniques, les glycols, les divers agents mouil-lants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs.
Lorsque l'administration a lieu par les voies orale ou recta]e on utilise de preference des gelules, des comprimes ou des suppositoires.
La dose usuelle, variable selon le sujet à traiter et l'affection en cause peut être par exemple de 1 à 5 appli-cations par jour d'une pommade contenant de 1 à 20% et pre-ferentiellement de 2 à 10% de principe actif.
Les produits de formule (I"~ peuvent être prepares selon les procedes decrits dans les references suivantes:
a) Produits dans lesquels existe une double liaison en posi-tion 5a(6) et dans lesquels R3 represente un atome dlhy-drogène et ~) R represente un radical methyle:
- brevet français n 1.359.675 - J. Org. Chem, 1969, 34~5) p 1457-8 - Ann. 669, p 153-9 ~1963) - J. org Chem, lg69, 34 tl~ p 107-12 - ~emande allemande OLS publiée sous le n~ 1.811.693 ~) R représente un alkyle différent de méthyle:
- Brevet français n 1.359.675 - Helv. Chim. Acta, 1971, 54~7) p 2121-32 b) Produit dans lequel existe une double liaison en position 5a(6) et dans lequel R3 est différent dthydrogène:
- Brevet belge n 663.197 c) Produits satures dans lesquels R3 représente un atome d'hy-drogene et Rl represente un radical methyle:
- Brevet belge n 663.197 - J. Chem. Soc. 1949 p 1855 - 65 - J. Chem. Soc. 1962 p 1312 - 13 - Brevet des Etats-Unis n 3.956.316 - Brevet des Etats-Unis n 3.644.429 d) Produit saturé dans lequel R3 represente un atome d'hydro-gene et Rl représente éthyle:
- Brevet balge n 767.347 e) Produits satures dans lesquels R3 est different d'hydrogene et Rl represente un radical méthyle:
- Brevet belge n ~63.197 - Brevet des Etats-Unis n 3.~96.199 Dans les exemples suivants et dans tout le brevet, la nomenclature adoptée est dérivee du 7-H benz (E) indene de formule:
4 (forme tautomerique 5 ~ 3 de la formule) 6 ~ 2 ~7~
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Etude pharmacologi~ue des produits de l'invention~
Dans les tests suivants, le produit dénomme produit A est le 3a~, 6-diméthyl, 3~-hydroxy 1,2,3,3a,4,5,8,9,9a,9b-decahydro 7-H benz(e~ indèn-7-one decrite clans le brevet ~elge n 663.197.
Le produit B est la 3a~-methyl 6-éthyl 3~-hydroxy 1,2,3,3a,4,5,8,9,9a,9b-décahydro 7-H benz(e) indèn-7-one decrite dans le brevet français n 1.359.675.
Le produit C est la 3a~-ethyl 6-methyl 3~-hydroxy 1,2,3,3a,4,5,8,9,9a,9b-décahydro 7-H-benz(e) indèn-7-one crite dans J.Org. chem. 1969, 34 (1) 107 - 12.
Les produits A, B et C sont des produits de formule (I") .
1) Mesure de l'interaction avec le récepteur androcJène.
Des prostates de rats adultes (200 g) castrés depuis 24 heures sont homogéneisées à 0-4C dans du Tampon T.S. (mar-que de commerce (Tris 10 n~, saccharose 0,25 M, pH: 7,4)) à
raison de 1 g de prostate dans 5 ml de tampon. L'homogénat est centrifugé à 105.000 g x 60 min dans une ultracentrifu-geuse. Le surnageant obtenu est appele cytosol.
Des prélévements de 125 ~1 de cytosol sont incubés pendant 30 minutes ou vingt-quatre heures a 0C en présence de 5nM de (3H) Testostérone en absence (Bo) ou en présenc~ (B) de concentrations croissantes des produits radioinertes a tester. Après incubation, 100 ~ll de l'incubat sont agites avec 100 ~1 d'une suspension charbon-Dextran (marque de com-merce (charbon Norit A: 1,25% - Dextran T80: 0,625~)) pendant 10 minutes à 0-4C, dans une plaque microtitre, puis centri-fuges à 800 g x 10 minutes ~ 0-4C.
La radioactivite contenue dans les prelèvements de 10Q ~1 de surnageant est alors mesuree par scintillation liquide. La valeur du rapport B/Bo est representee graphi-7~9 quement en fonction de la concentration en produit radioinerte ajoutée. La concentration en produit à tester necessaire pour inhiber de 50% la ~ixation de (3H) testostërone (C150) est determinee graphiquementO Le rapport:
C150 testosterone x 100 donne la valeur de l'affinite C150 produit relative du produit a tester pour le recepteur androgène.
Des etudes antérieures ont permis de montrer qu'un produit dont liaffinité relative diminue lorsqu'on augmente le temps d'incubation est une anti-hormone potentielle.
(Voir en particulier TIPS - Ao~t 1980 p 32~ et Advances in pharmacology and therapeutics vol 1. receptors p 259 1979).
Resultats _ __ _ _ ~r~d it Produit Affinite relative avec une incubation de 30 minutes 46 7,2 11,~
en %
Affinite relative avec une incubation de 24 heures 0,8
2) - Etude in vivo sur l'organe costovertebral du hamster .
Des hamsters dores males, pesant 100 - 110 g et castrés depuis 7 jours, reçoivent en injection sous cutannée, 125 ~g par jour et par animal de propionate de testostérone dans 0,2 cm3 d'une solution d'huile de sésame à 0,5~ d'alcool benzylique. Une partie des animaux reçoit en plus en trai-tement par application topi~ue, sur l'organe costovertébral droit, du produit à tester dissous dans l'ethanol. L'organe costovertebral gauche reçoit seulement de l'éthanol. Le traitement dure 8 jours. Vingt-quatre heures apres ce dernier traitement les organes costovertébraux et la prostate sont preleves et pesés.
Les animaux témoins ne reçoivent que les solvants.
On obtient les résultats suivants exprimés en poids (m~,.
Traitements Glande témoin Glande traitée Prostate quotidiens (droite) _ Témoins 6,3 + 0,7 6,4 + 0,5 17,8 + 2,7 .............. ...... ~....... ................ .............
Propionate de testostérone 0,125 ~g/J 3S,8 ~ 5,0 33,91 ~ 2,9 79,5 + 5,5 .............. .............. ................ .............
Propionate de testostérone 0,125 ~g/J
+ Produit B 41,~ + 5,2 17,1 + 2,2 80,1 -~ 9,3 1 mq/J _ Le produit B, en application locale sur l'organe costovertébral droit, entraîne un pourcentage d'inhibition de l'augmentation pondérale de cet organe de 61%.
Par contre, le produit B n'antagonise par l'effet du propionate de testostérone sur la glande non trait~e pas plus que sur la prostate, indiquant que ce produit n'a pas d'effet systémique.
Des hamsters dores males, pesant 100 - 110 g et castrés depuis 7 jours, reçoivent en injection sous cutannée, 125 ~g par jour et par animal de propionate de testostérone dans 0,2 cm3 d'une solution d'huile de sésame à 0,5~ d'alcool benzylique. Une partie des animaux reçoit en plus en trai-tement par application topi~ue, sur l'organe costovertébral droit, du produit à tester dissous dans l'ethanol. L'organe costovertebral gauche reçoit seulement de l'éthanol. Le traitement dure 8 jours. Vingt-quatre heures apres ce dernier traitement les organes costovertébraux et la prostate sont preleves et pesés.
Les animaux témoins ne reçoivent que les solvants.
On obtient les résultats suivants exprimés en poids (m~,.
Traitements Glande témoin Glande traitée Prostate quotidiens (droite) _ Témoins 6,3 + 0,7 6,4 + 0,5 17,8 + 2,7 .............. ...... ~....... ................ .............
Propionate de testostérone 0,125 ~g/J 3S,8 ~ 5,0 33,91 ~ 2,9 79,5 + 5,5 .............. .............. ................ .............
Propionate de testostérone 0,125 ~g/J
+ Produit B 41,~ + 5,2 17,1 + 2,2 80,1 -~ 9,3 1 mq/J _ Le produit B, en application locale sur l'organe costovertébral droit, entraîne un pourcentage d'inhibition de l'augmentation pondérale de cet organe de 61%.
Par contre, le produit B n'antagonise par l'effet du propionate de testostérone sur la glande non trait~e pas plus que sur la prostate, indiquant que ce produit n'a pas d'effet systémique.
3) - Toxicité ai~uë
Cinq souris males pesant de 18`à 20 g re~oivent en administration par voie intrapéritonéale ou orale des doses décroissantes (1000 - 600 - 400 mg/kg) de produit B dissout dans une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose ~0,25~) et Tween ~0,2~) (marque de com~erce). La mortalité est ob-servée sur sept jours de traitement. On détermine la DLO
c'est~a-dire la dose la plus elevee pour laquelle on n'obser-ve aucune mortalite.
Resultats:
- Voie intraperitoneale = DLO = 400 mg/kg 5 - Voie orale = DLO =1000 mg/kg.
Cinq souris males pesant de 18`à 20 g re~oivent en administration par voie intrapéritonéale ou orale des doses décroissantes (1000 - 600 - 400 mg/kg) de produit B dissout dans une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose ~0,25~) et Tween ~0,2~) (marque de com~erce). La mortalité est ob-servée sur sept jours de traitement. On détermine la DLO
c'est~a-dire la dose la plus elevee pour laquelle on n'obser-ve aucune mortalite.
Resultats:
- Voie intraperitoneale = DLO = 400 mg/kg 5 - Voie orale = DLO =1000 mg/kg.
Claims (4)
1. Compositions pharmaceutiques renfermant un produit de formule générale (I") (I") dans laquelle ou bien R4 représente un atome d'hydrogène, le trait pointillé en position 5a(6) indique la présence d'une seconde liaison et a) R représente un radical méthyle et R3 représente un atome d'hydrogène et .alpha.) R2 représente un atome d'hydrogène, un radical acétyle, benzoyle ou tert-butyle et R1 représente un radical méthyle, .beta.) R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical tert-butyle et R1 représente un radical éthyle;
b) R représente un radical éthyle ou propyle, R3 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical benzoyle et R1 représente un radical méthyle;
c) R représente un radical butyle, R3 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical méthyle;
d) R représente un radical méthyle, R1 représente un radical méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 repré-sente un radical éthyle ou méthyle;
ou bien R4 représente un atome d'hydrogène, le trait pointillé n'indique pas la présence d'une seconde liaison et a) R et R1 représentent chacun un radical méthyle, R3 repré-sente un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou benzoyle;
b) R et R1 représentent chacun un radical méthyle, R2 repré-sente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical éthyle, propargyle ou isobutényle;
c) R3 représente un atome d'hydrogène et .alpha.) R et R1 représentent chacun un radical méthyle et R2 représente un radical méthoxyméthyle;
.beta.) R représente un radical éthyle, R1 représente un radi-cal méthyle et R2 représente un atome d'hydrogène;
.gamma.) R représente un radical méthyle, R1 représente un radi-cal éthyle et R2 représente un atome d'hydrogène;
d) R et R1 représentent chacun un radical méthyle, R2 repré-sente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et R3 représente un radical méthyle;
et au moins un excipient choisi dans le groupe constitué par les véhicules aqueux ou non, le lactose, l'amidon, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et les conservateurs.
b) R représente un radical éthyle ou propyle, R3 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical benzoyle et R1 représente un radical méthyle;
c) R représente un radical butyle, R3 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical méthyle;
d) R représente un radical méthyle, R1 représente un radical méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 repré-sente un radical éthyle ou méthyle;
ou bien R4 représente un atome d'hydrogène, le trait pointillé n'indique pas la présence d'une seconde liaison et a) R et R1 représentent chacun un radical méthyle, R3 repré-sente un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou benzoyle;
b) R et R1 représentent chacun un radical méthyle, R2 repré-sente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical éthyle, propargyle ou isobutényle;
c) R3 représente un atome d'hydrogène et .alpha.) R et R1 représentent chacun un radical méthyle et R2 représente un radical méthoxyméthyle;
.beta.) R représente un radical éthyle, R1 représente un radi-cal méthyle et R2 représente un atome d'hydrogène;
.gamma.) R représente un radical méthyle, R1 représente un radi-cal éthyle et R2 représente un atome d'hydrogène;
d) R et R1 représentent chacun un radical méthyle, R2 repré-sente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et R3 représente un radical méthyle;
et au moins un excipient choisi dans le groupe constitué par les véhicules aqueux ou non, le lactose, l'amidon, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et les conservateurs.
2. Compositions pharmaceutiques selon la revendi-cation 1, caractérisées en ce qu'elles comprennent la 3a.beta., 6-diméthyl 3.beta.-hydroxy 1, 2, 3, 3a, 4, 5, 8, 9, 9a, 9b-déca-hydro 7-H benz(e)indèn-7-one et au moins un excipient choisi dans le groupe constitué par les véhicules aqueux ou non, le lactose, l'amidon, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et les con-servateurs.
3. Composition pharmaceutiques selon la reven-dication 1, caractérisées en ce qu'elles comprennent la 3a.beta.-méthyl 6-éthyl 3.beta.-hydroxy 1, 2, 3, 3a, 4, 5, 8, 9, 9a, 9b-décahydro 7-H benz(e) indèn-7-one et au moins un excipient choisi dans le groupe constitué par les véhicules aqueux ou non, le lactose, l'amidon, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et les conservateurs.
4. Compositions pharmaceutiques selon la reven-dication 1, caractérisées en ce qu'elles comprennent la 3a.beta.-éthyl 6-méthyl 3.beta.-hydroxy 1, 2, 3, 3a, 4, 5, 8, 9, 9a, 9b-décahydro 7-H benz(e) indèn-7-one et au moins un excipient choisi dans le groupe constitué par les véhicules aqueux ou non, le lactose, l'amidon, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et les conservateurs.
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|---|---|---|---|
| CA000470582A CA1204670A (fr) | 1981-02-23 | 1984-12-19 | Compositions phamaceutiques contenant a titre de principe actif, un ou plusieurs derives de la 3- hydroxy dodecahydro benz(e) inden-7-one |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8103520A FR2500441A1 (fr) | 1981-02-23 | 1981-02-23 | Nouveaux medicaments derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz (e) inden-7-one, produits derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz (e) inden-7-one et leur procede de preparation |
| FR81-03520 | 1981-02-23 | ||
| CA000396753A CA1195982A (fr) | 1981-02-23 | 1982-02-22 | Procede de preparation de derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz (e) inden-7-one |
| CA000470582A CA1204670A (fr) | 1981-02-23 | 1984-12-19 | Compositions phamaceutiques contenant a titre de principe actif, un ou plusieurs derives de la 3- hydroxy dodecahydro benz(e) inden-7-one |
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| CA000396753A Division CA1195982A (fr) | 1981-02-23 | 1982-02-22 | Procede de preparation de derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz (e) inden-7-one |
Publications (1)
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|---|---|
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Family
ID=25669591
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CA000470582A Expired CA1204670A (fr) | 1981-02-23 | 1984-12-19 | Compositions phamaceutiques contenant a titre de principe actif, un ou plusieurs derives de la 3- hydroxy dodecahydro benz(e) inden-7-one |
Country Status (1)
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| CA (1) | CA1204670A (fr) |
-
1984
- 1984-12-19 CA CA000470582A patent/CA1204670A/fr not_active Expired
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