DE69528983T2

DE69528983T2 - Indolalkaloide als antientzündliche wirkstoffe

Info

Publication number: DE69528983T2
Application number: DE69528983T
Authority: DE
Inventors: Richard Castenholz; Ferran Garcia-Pichel; William H. Gerwick; Krista J.S. Grace; Robert S. Jacobs; Philip J. Proteau; James Rossi
Original assignee: University of California
Current assignee: University of California
Priority date: 1994-08-29
Filing date: 1995-08-08
Publication date: 2003-10-09
Anticipated expiration: 2015-08-09
Also published as: DE69528983D1; US5461070A; EP0776204A1; US5508026A; EP0776204A4; EP0776204B1; WO1996006607A1; ATE228364T1; AU3215795A; ES2187565T3; US5498405A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen Verbindungen, welche mehr als eine pharmazeutisch wünschenswerte Aktivität aufweisen. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf eine neu isolierte Indolalkaloidverbindung und Analoge von dieser gerichtet, von welchen gefunden wurde, dass diese als antientzündliche Mittel wirksam sind, während sie ebenfalls als Absorptionsmittel für ultraviolette Strahlung, d. h. als UV-Schutzmittel, nützlich sind.

2. Beschreibung der verwandten Technik

Ein gelbgrünes Pigment wurde in den späten Jahren der 1870er zuerst aus umhüllten Cyanobakterien isoliert. Obwohl das Pigment eine komplexe Mischung nicht identifizierter Verbindungen einschloss, wurde der Einzelbegriff "Scytonemin" eingeführt, um das Pigment zu identifizieren. Seit seiner ursprünglichen Entdeckung wurde Scytonemin in mehr als 30 Arten von umhüllten Cyanobakterien isoliert und identifiziert. Diese umhüllten Bakterien, welche Scytonemin enthalten, wurden in unterschiedlichen geographischen Regionen gefunden, wo auch immer eine Exposition an starke Sonnenstrahlung auftritt. Diese Regionen umfassten Frischwasser-, terrestrische und Meereshabitate.
Ein wichtiges charakteristisches Merkmal des Scytoneminpigments ist dessen Fähigkeit, ultraviolette (UV) Strahlung zu absorbieren. Umhüllte Cyanobakterien oder ähnliche Vorläuferformen treten gewöhnlich als Mikrofossilien in Schichten biogenen Ursprungs aus der Proterozoicperiode und sogar früher auf. Da die UV-Ströme beträchtlich höher waren als heute, ist es wahrscheinlich, dass die Entwicklung von Scytonemin aufgrund seiner UV-abschirmenden Eigenschaften für die Evolution der Cyanobakterien wichtig war. Das Scytoneminpigment absorbiert am meisten in dem UV-A-Bereich des Spektrums. Es gibt ebenfalls eine signifikante Absorption im UV-B- Bereich.
Obwohl das Scytoneminpigment seit vielen Jahren als UV-Absorptionsmittel bekannt ist, wurde die vielseitige komplexe Gruppe oder die Gruppen von Verbindungen, welche in dem Pigment vorliegen, nicht vollständig isoliert oder identifiziert. Demgemäss blieben der spezifische Bestandteil oder die Bestandteile in dem Scytoneminpigment, welche dieses mit derartigen starken UV-absorbierenden Eigenschaften versehen, unbekannt.
Proteau et al., Experientia, Band 49, 825-829 (1993) beschreiben die Struktur von Scytonemin und dessen Reduktionsprodukt und berichten, dass von Scytonemin gezeigt wurde, dass es einen signifikanten Schutz für Cyanobakterien gegenüber einer Schädigung durch ultraviolette Strahlung liefert.
J. Organic Chemistry, Band 53(6), t 298-1307, 1988 beschreibt eine Aktivität als Calciumantagonist, die mit Scytonemin verbunden ist.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass eine der Verbindungen, die in dem Scytoneminpigment vorliegen, ein Indolalkaloid ist, das nicht nur ein starkes UV-Absorptionsmittel ist sondern ebenfalls eine starke Aktivität als ein antientzündliches Mittel zeigt. Das gereinigte Indolalkaloid kann zusammen mit synthetisch abgeleiteten Analogen allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verwendet werden, um eine Entzündung zu behandeln, während gleichzeitig ein UV-Schutz bereitgestellt wird.
Indolalkaloidverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung weisen die folgende Formel auf
worin R und R' H, eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder -CO-(CH&sub2;)n- CH&sub3; sind, wobei n = 0 bis 16. Die Verbindung, bei welcher R und R' H sind, kann aus dem natürlich vorkommenden Scytoneminpigment isoliert und gereinigt werden. Etheranaloge, wobei R und R' Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen sind, können aus der natürlich vorkommenden Dihydroxyindolalkaloidverbindung unter Verwendung herkömmlicher Synthesewege hergestellt werden. Die Diacetatanalogen können ebenfalls unter Verwendung wohlbekannter Wege zur Herstellung von Acetatanalogen aus der natürlich vorkommenden Dihydroxyindolalkaloidverbindung hergestellt werden.
Die Indolalkaloidverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind wirksame Antientzündungsmittel, welche eine hohe antientzündliche Aktivität zeigen, wenn sie Standardprotokollen zum Test der antientzündlichen Aktivität unterzogen werden. Diese Indolalkaloide zeigen ebenfalls eine starke UV-Absorption. Als Ergebnis können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorteilhaft verwendet werden, um eine Entzündung der Haut zu behandeln, während sie gleichzeitig als ein UV-Schutzmittel fungieren.
Die oben diskutierten und viele weitere begleitende Merkmale der vorliegenden Erfindung werden durch Bezug auf die folgende detaillierte Beschreibung besser verstanden werden.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Indolalkaloidverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung weisen die Formel
auf, wobei R und R' H, eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder -CO-(CH&sub2;)n-CH&sub3; sind, wobei n = 0 bis 16. Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls die reduzierte Form dieser Verbindung, welche die Formel
aufweist, wobei R und R' H, eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder -CO-(CH&sub2;)n-CH&sub3; sind, wobei n = 0 bis 16.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung, bei welcher R und R' beide H sind (Verbindung 1), kann aus natürlich vorkommendem Scytoneminpigment unter Verwendung herkömmlicher Trenn- und Reinigungsvorgänge isoliert und gereinigt werden. Die Isolierung und Charakterisierung der Verbindung 1 wird in P. J. Proteau et al., "The structure of scytonemin, an ultraviolet sunscreen pigment from the sheaths of cyanobacteria", Experientia 49 (1993), Seiten 825 bis 829 beschrieben.
Wenn man die Verbindung 1 einmal erhalten hat, können die Ether- und Diacetatanalogen, wie sie in der obigen Formel definiert sind, gemäß üblichen Verfahren zur Bildung von Diether- und Diacetatderivaten hergestellt werden. Die Acetylierung wurde erreicht, indem allgemein dem Verfahren gefolgt wurde, das detailliert in Gerwick, W. H. und Fenical, W., "Ichthyotoxic and cytotoxic metabolites of the tropical brown alga Stypopodium zonale (lamouroux) Papenfuss", J. Org. Chem. 1981, 46, 22-27 angegeben ist, außer dass die Reaktion mit MeOH gequencht wurde und die überschüssigen Reagenzien und Lösungsmittel in vacuo entfernt wurden.
Die Methylierung wurde erreicht, indem allgemein dem Verfahren von Stoochnoff, B. A. und Benoiton, N. L., "The methylation of some phenols and alcohols with sodium hydride/methyl iodide in tetrahydrofuran at room temperature", Tetrahedron Lett. 1973, 21-24, gefolgt wurde, außer dass wasserfreies K&sub2;CO&sub3; (Kaliumcarbonat) anstelle von Natriumhydrid als der Base verwendet wurde.
Bevorzugte beispielhafte Verbindungen sind der Dimethylether, wobei R und R' Methyl sind (Verbindung 2), und das Diacetat, wobei R und R' -CO-(CH&sub2;)n-CH&sub3; sind und n = 0 (Verbindung 3). Zusätzlich können nach Wunsch weitere Analoge hergestellt werden, wobei eine oder mehrere Halogengruppen an den Phenylringen benachbart zu den -OR- oder OR'-Gruppen substituiert werden.
Die Indolalkaloidverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind nützlich, um eine Entzündung zu behandeln. Die Verbindungen können auf dieselbe Weise wie die herkömmlichen antientzündlichen Mittel Indomethacin, Hydrocortison, Naprocin und andere nicht steroidale antientzündliche Mittel verwendet werden. Die Verbindungen sind sowohl bei der topischen Anwendung als auch bei der in vivo-Verwendung wirksam. Wenn sie zur topischen Anwendung verwendet werden, fungieren die Verbindungen sowohl als ein UV-Schutzmittel als auch als ein antientzündliches Mittel.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Indolalkaloide gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, sind nützlich bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, rheumatischer Carditis, Kollagen- und/oder Autoimmunerkrankungen wie beispielsweise Myasthenia gravis, allergischen Erkrankungen, Bronchialasthma und entzündlichen Erkrankungen des Auges und der Haut wie beispielsweise durch giftigen Efeu (poison ivy). Die Zusammensetzungen sind ebenfalls nützlich, um proliferative Erkrankungen wie beispielsweise die Psoriasis zu behandeln.
Die Zusammensetzungen sind ebenfalls nützlich bei einer unterstützenden Therapie, die mit einer Organ- und Gewebetransplantation verbunden ist, und jeder neurologischen Erkrankung, welche den Metabolismus von Phospholipiden des Nervengewebes betrifft, wie beispielsweise multipler Sklerose. Die Zusammensetzungen können ebenfalls verwendet werden, um eine sekundäre Entzündung, die aus einem septischen Schock resultiert, sowie eine Reperfusionsverletzung, die mit einer Bypass- Operation am Herzen oder anderen chirurgischen Verfahren innerhalb der Arterien verbunden ist, zu behandeln. Aufgrund ihres selektiven Antagonismus in Bezug auf eine chemische Reizung (d. h. PMA-Entzündung) können die Verbindungen bei der Behandlung von Insektenstichen, Bienen-, Wespenstichen, Schlangenbissen oder irgendeinem Schlangengift, bei welchem ein Hauptbestandteil das Enzym Phospholipase A&sub2; ist, nützlich sein.
Die Verbindungen sind ebenfalls starke UV-Absorptionsmittel, welche stark in dem spektralen Bereich von 250 bis 425 nm absorbieren. Die Verbindungen absorbieren die Strahlung am stärksten in dem UV-A-Violett-Blau-Bereich (325-425 nm). Die Verbindungen zeigen einen geringeren Absorptionsgrad in dem UV-C- (250 nm) und UV- B- (280-320 nm) Bereich.
Die Indolalkaloidverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden Säugetieren einschließlich Menschen in einer wirksamen Menge in der Größenordnung von 1 bis 100 mg pro Tag pro kg Körpergewicht in unterteilten oder multiplen Formen verabreicht. Das Arzneimittel kann oral, parenteral, topisch oder über andere standardmäßige Verabreichungswege verabreicht werden. Zur topischen Verabreichung ist eine 0,5 bis 10 Gew.-%-Lösung der Verbindung in einer geeigneten Emulsion bevorzugt. Geeignete pharmazeutische Träger für die topische Verabreichung umfassen Mizellen, Baumwollsamenöl, Leinsamenöl mit Polymerbindungsmitteln und auf Alkohol basierende Emulsionen. Andere herkömmliche Emulsionen, die zur topischen Verabreichung verwendet werden, können verwendet werden. Dieses Dosierungsniveau zur topischen Verabreichung sorgt sowohl für eine antientzündliche Wirksamkeit als auch für einen UV-Schutz. Zur oralen Verabreichung kann die Dosierungsform eine Tablette sein, welche normale verträgliche Zusätze, Träger usw. enthält. Die parenterale Form enthält typische Bestandteile einer wässrigen intravenösen Lösung wie z. B. Propylenglycol-Dextrose und physiologische Salzlösung oder einen anderen geeigneten lipidsolubilisierenden Träger.
Ein beispielhaftes Verfahren zum Isolieren und Reinigen der Verbindung 1 ist wie folgt:
Scytoneminpigment wurde aus Stigonema sp. aus Waldo Lake, Oregon, aus Scytonema sp. aus Curacao, Niederländische Antillen, und Lyngbya sp, aus Huahine, Französisch Polynesien, erhalten. Das Scytoneminpigment wurde extrahiert, wobei sich ein krustiger grüner Feststoff ergab. Das Extraktionsverfahren wurde durchgeführt wie von Garcia-Pichel, F. et al., Phycol. 27 (1991) 395 beschrieben wird. Das Verfahren zur Extraktion war so wie es detailliert in Garcia-Pichel beschrieben wird, wobei dieses das folgende beinhaltet: die frischen Algen wurden wiederholt mit warmem EtOAc und MeOH extrahiert. Diese vereinigten Extrakte wurden mit destilliertem Wasser verdünnt (50% Vol/Vol), für 10-30 Minuten auf 4ºC oder weniger abgekühlt, und dann wurde das unlösliche Material durch Whatman GF/F- oder GF/C- Filter filtriert, wobei sich eine rohe Scytoneminpräparation ergab. Carotinoide und Chlorophyllderivate, welche diese Präparation verunreinigten, konnten durch ein Waschen des Filters mit Petrolether und Methanol-Wasser (1 : 4) entfernt werden.
Weitere Extraktionen unter Verwendung von Aceton/Wasser (5 : 2), TH/EtOH (5 : 1) und EtOAc führten zu der Isolierung von kleinen ungeordneten Nadelclustern der im wesentlichen reinen Verbindung 1 (> 99% durch dünnschichtchromatographische Analyse). Diese Kristalle der Verbindung 1 waren stabil und wiesen einen Schmelzpunkt auf, der größer als 325ºC war.
Verbindung 1 zeigt einen unterschiedlichen Grad an Löslichkeit in N,N-Dimethylformamid (DMF), Pyridin oder Tetrahydrofuran (THF). Die einfache chemische Reduktion der Verbindung 1 mit einer Vielzahl milder Reduktionsmittel (z. B. Ascorbinsäure) führt zu einem leuchtend roten Pigment mit leicht verbesserten Lösungseigenschaften (Verbindung 1R). Dieses Reduktionsprodukt erscheint oft in scytoneminhaltigen Hüllen, wenn die Cyanobakterien in anoxische Sedimente und in Schichten von Mikrobenteppichen eingebettet sind und wenn die Zellen nicht länger lebensfähig sind. Verbindung 1 wird leicht aus der Verbindung 1R durch Oxidation an der Luft auf Kieselgel oder durch NalO&sub4;-Oxidation zurückgebildet.
Verbindung 1 und ihr Reduktionsprodukt (Verbindung 1R) wurden beide durch hochauflösende Schnellatombeschuss-Massenspektrometrie (HR FAB MS) als C&sub3;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4; analysiert (obs M + 546,1578, -0,2 mamu dev.) und schienen somit einen Ungesättigtheitsgrad von 27 zu besitzen. Verbindung 1, die oxidierte Form der Verbindung mit einem Ungesättigtheitsgrad von 28, scheint in dem Massenspektrometer eine leichte Reduktion zu erfahren. Eine ¹³C-NMR-Spektroskopie der Verbindung 1 und der Verbindung 1R wurde ebenfalls durchgeführt. Auf der Grundlage der obigen Analyse wurde die Struktur der Verbindung 1 und der Verbindung 1R so bestimmt, wie sie in den obigen Formeln angegeben ist, wo R und R' Methyl sind.
Die Wirksamkeit der Verbindung 1 und der Verbindung 1R als antientzündliche Mittel wurde wie folgt festgestellt:

Hemmung einer Entzündung (Ödem) am Ohr einer Maus

Die Verbindungen 1 und 1R wurden topisch in Aceton auf die Innenseite der Ohrmuscheln von Mäuseohren, in einer Lösung, welche das Ödeme verursachende Reizmittel Phorbol-12-myristat-13-acetat (PMA) enthielt, aufgetragen. PMA allein (2 ug/Ohr) oder in Kombination mit 50 ug/Ohr der Testverbindung wurden auf die linken Ohren aufgetragen (5 Mäuse pro Behandlungsgruppe), und Aceton wurde auf alle rechten Ohren aufgetragen. Nach 3 Stunden 20 Minuten Inkubation wurden die Mäuse geopfert, die Ohren abgetrennt und Proben (bores) genommen und gewogen. Das Ödem wurde gemessen, indem das Gewicht des rechten Ohrs (Acetonkontrolle) von dem Gewicht des linken Ohrs (behandelt) abgezogen wurde. Die Ergebnisse wurden als prozentuale Abnahme (Hemmung) oder prozentuale Zunahme (Potenzierung) des Ödems in Bezug auf das Ödem der PMA-Kontrollgruppe aufgezeichnet. Die Ergebnisse dieser Tests sind in Tabelle 1 gezeigt. TABELLE 1 Hemmung von Ödemen am Ohr einer Maus Dosis-Reaktions-Hemmung von Ödemen am Ohr einer Maus
Arachidonsäure (AA) ist ein alternatives Ödeme verursachendes Reizmittel, welches in einer zweiten Studie anstelle von PMA verwendet wurde. Arachidonsäure wurde topisch mit 2 mg/Ohr in Verbindung mit der Testverbindung aufgetragen. Arachidonsäure induzierte schneller Ödeme, wobei ein messbares Ödem innerhalb 1 Stunde erzeugt wurde, wonach die Mäuse geopfert wurden, die Ohren abgetrennt wurden und Proben genommen und gewogen wurden. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 2 gezeigt. TABELLE 2 Hemmung von AA-induzierten Ödemen am Ohr einer Maus

Radiometrischer Phospholipase A&sub2;-Test mit Bienengift

Phosphatidylcholindipalmitoyl (markiert und unmarkiert) wurde in monomolekularer Form als das Substrat verwendet. Die Testverbindungen wurden mit dem Enzym (25 Einheiten/0,5 ml) für 1 Stunde bei 41ºC vorinkubiert. Die Reaktion wurde durch die Zugabe eines Aliquots der Arzneimittel-Enzymmischung zu dem Substrat gestartet (0,68 umol/0,5 ml) und 15 Sekunden lang weiterlaufen gelassen. Die Reaktion wurde beendet, und das Hydrolyseprodukt wurde extrahiert und durch Szintillationszählung gemessen. Zum Screenen wurde die Verbindung 1 (in Methanol oder DMSO) bei einer Standardlaborkonzentration von 5 mg/ml für eine Enzyminkubationskonzentration von 80 ug/ml und eine Endkonzentration von 0,8 ug/ml zu dem Enzym zugegeben. Die Tests wurden dreifach durchgeführt, und die Ergebnisse wurden gemittelt und mit einer Hydrolysekontrollgeschwindigkeit des Vehikels verglichen. Die Ergebnisse der Tests sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Inaktivierung von Bienengift pLA2

Myoperoxidase (MPO)-Enzymtest

Der für Neutrophile spezifische Marker, welcher aus primären Granulocyten freigesetzt wird, Myeloperoxidase (MPO), in Ohrbiopsien von behandelten und unbehandelten Mäuseohren wurde gemäß einem modifizierten Verfahren von Bradley, P. O., Priebat, D. A., Christensen, R. D. und Rothstein, G., "Measurement of cutaneous inflammation estimation of neutrophil content with an enzyme marker", 1 Invest Dermatology 78: 206-209, 1982 extrahiert und quantifiziert. Dieses Enzym ist ein Hinweis auf die Extravasation von proentzündlichen Neutrophilen vom Blut in die Haut. Probendes Ohrs von jeder Behandlungsgruppe aus den Mäuseohren-Ödemtests wurden vereinigt und in 80 mM Natriumphosphatpuffer (pH 5,4), welcher 0,5% Hexadecyltrimethylammoniumbromid enthielt, in einem siliconbehandelten Glasteströhrchen für 1 Min. bei 0ºC unter Verwendung eines Brinkman-Polytrons homogenisiert. Die Mischungen wurden bei 10.000 · g bei 4ºC für 30 Min. zentrifugiert. Proben (10 ul) aus jeder Gruppe wurden dann in einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen getestet. Der Test wurde gestartet, indem 250 ul o-Dianisidin/Phosphatreagenz (0,28 mg Dianisidin, die zu 1 ml 50 mM Natriumphosphat zugegeben wurden, das 0,0015 H&sub2;O&sub2;) enthielt) zu jeder Vertiefung zugegeben wurden. Nach einer 30minütigen Inkubation bei 37ºC wurden die Platten bei 450 nm auf einem Mikroplattenlesegerät von Molecular Devices abgelesen. Verdünnte Kontrollbiopsien wurden verwendet, um eine Standardkurve zu entwickeln. Die Werte der optischen Dichte der mit Arzneimittel behandelten Gruppen wurden mit den Kontrollgruppen verglichen, um die Prozente der Kontrollwerte von der Enzymaktivität zu bestimmen. Die Ergebnisse der Tests sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 MPO-Enzymaktivität
Die obigen Tests zeigen die Fähigkeit der Verbindung 1 und ihres Reduktionsprodukts der Verbindung 1R, eine Entzündung zu verringern, wenn sie topisch verabreicht werden. Es wird erwartet, dass die antientzündliche Wirksamkeit der zwei Verbindungen ebenfalls vorliegt, wenn diese oral oder parenteral verabreicht werden, um eine innere Entzündung zu behandeln. Die UV-Absorptionsspektren der Verbindungen 1 und 1R wurden beide gemessen, und es wurde gefunden, dass diese in dem Spektralbereich von 325 bis 425 nm stark absorbierten. Demgemäß sind diese zwei Verbindungen als pharmazeutische Verbindung zu einem doppelten Zweck nützlich, wobei diese verwendet werden können, um sowohl eine Entzündung zu behandeln als auch einen UV-Schutz zu liefern. Die Verbindungen sind besonders gut geeignet, um Individuen mit einer Hautentzündung zu behandeln, welche durch eine übermäßige Exposition an die Sonne verursacht wurde.
Das Methyletheranaloge der Verbindung 1 (R und R' = Methyl) wurde hergestellt wie in Gerwick, W. H. und Fenical, W., "Ichthyotoxic and cytotoxic metabolites of the tropical brown alga Stypopodium zonale (lamouroux) Papenfuss", 1 Org. Chem. 1981, 46, 22-27, angegeben ist. Eine Beschreibung des Verfahrens, das verwendet wurde, ist wie folgt:
29,3 mg Scytoneminpigment wurden im Ofen bei 100ºC für 30 Minuten getrocknet, in 270 ul Tetrahydrofuran gelöst, 28 mg K&sub2;CO&sub3; wurden zugegeben, und es wurde gerührt. Dazu wurden 34 ul Methyliodid zugegeben. Der Kolben wurde für 32 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Nach dieser Zeit wurden die überschüssigen Lösungsmittel in vacuo entfernt. Die Probe wurde erneut in Tetrahydrofuran (ca. 5 ml) suspendiert und dann durch ein Whatman # 1-Filterpapier filtriert. Eine präparative DSC (10% Methanol in Chloroform, Kieselgel 60 Aluminium-gebrannte DSC- Platten) des in Tetrahydrofuran resuspendierten Materials ergab eine starke Rf- Bande, die hauptsächlich dem Dimethylprodukt von Scytonemin entsprach (ca. 14 mg).
Die reduzierte Form des Methyletheranalogen wird aus dem Analogen auf dieselbe Weise hergestellt wie die Verbindung 1R aus der Verbindung 1 hergestellt wird. Sowohl das Methyletheranaloge als auch dessen Reduktionsprodukt können auf dieselbe Weise wie die Verbindung 1 und die Verbindung 1R verwendet werden, um eine Entzündung des Gewebes zu behandeln und um einen UV-Schutz zu liefern.
Das Diacetatanaloge der Verbindung 1 (R und R' ist -CO-(CH&sub2;)n-CH&sub3;, wobei n = 0) wurde wie folgt hergestellt:
Zu 11,4 mg Scytoneminpigment, die in 300 ul Pyridin gelöst waren, wurden 300 ul Essigsäureanhydrid unter Rühren zugegeben. Die Reaktion wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur laufengelassen, wonach mit Methanol gequencht wurde. Lösungsmittel und verbrauchte Reagenzien wurden in vacuo entfernt, wobei sich ein krustiger brauner Feststoff ergab. Dieser wurde in Tetrahydrofuran resuspendiert, durch einen Whatman # 1-Filter filtriert, und das resultierende Elutionsmittel wurde konzentriert, wobei sich 7,8 mg eines rohen Produkts ergaben. Es wurde gefunden, dass der Teil, der sich nicht wieder in Tetrahydrofuran löste, das Diacetatprodukt in einer Reinheit von mehr als 90% darstellte (1,4 mg Produkt).
Die reduzierte Form des Diacetatanalogen wird aus dem Analogen auf dieselbe Weise hergestellt wie die Verbindung 1R aus der Verbindung 1 hergestellt wird. Sowohl das Diacetatanaloge als auch sein Reduktionsprodukt können auf dieselbe Weise wie die Verbindung 1 verwendet werden, um eine Entzündung des Gewebes zu behandeln und um einen UV-Schutz zu liefern.

Claims

1. Eine Indolalkaloidverbindung zur Verwendung als ein antientzündliches Mittel, wobei die Verbindung die folgende Formel

aufweist, worin R und R' H, eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder -CO-(CH&sub2;)n-CH&sub3; sind, wobei n = 0 bis 16 ist,

unter dem Vorbehalt, dass R und R' nicht gleichzeitig H sind.

2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R und R' Methyl sind.

3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Rund R' -CO-(CH&sub2;)n-CH&sub3; sind, wobei n = 0 ist.

4. Ein pharmazeutisches Präparat zur Verwendung als antientzündliches Mittel, welches eine wirksame Menge einer Indolalkaloidverbindung wie in Anspruch 1, 2 oder 3 definiert und einen pharmazeutisch verträglichen Träger für die Verbindung umfasst.

5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 zur Verwendung als ein antientzündliches und UV-Schutzmittel.

6. Eine Verbindung zur Verwendung als ein antientzündliches Mittel, wobei die Verbindung das Reduktionsprodukt eines Indolalkaloids mit einer Formel gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 umfasst.

7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 6 zur Verwendung als ein antientzündliches und UV-Schutzmittel.

8. Verwendung einer Indolalkaloidverbindung mit der Formel

worin R und R' H, eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder -CO-(CH&sub2;)n-CH&sub3; sind, wobei n = 0 bis 16 ist,

bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als ein antientzündliches Mittel.

9. Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei R und R' Methyl sind.

10. Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei R und R' -CO-(CH&sub2;)n-CH&sub3; sind, wobei n = 0 ist.

11. Verwendung einer Verbindung, welche das Reduktionsprodukt eines Indolalkaloids mit einer Formel gemäß Anspruch 8, 9 oder 10 umfasst, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als ein antientzündliches Mittel.

12. Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 8 bis 11, bei welcher das Medikament zur Verwendung als ein antientzündliches und UV-Schutzmittel dient.