CA1204670A

CA1204670A - Pharmaceutical compositions containing as active ingredient(s) one or several 3-hydroxy dodecahydro benz(e) inden-7-one

Info

Publication number: CA1204670A
Application number: CA000470582A
Authority: CA
Inventors: Marie-Madeleine Bouton; Jean Jacques; Andre Pierdet
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1981-02-23
Filing date: 1984-12-19
Publication date: 1986-05-20

Abstract

PRECIS DE LA DIVULGATION:

L'invention concerne des compositions pharmaceuti-ques contenant, à titre de principe actif, au moins un des produits de formule (I"):

(I") dans laquelle peuvent représenter selon une combinaison déterminée, R un alkyle (1-4C), R1 un méthyle ou éthyle, R2 un hydrogène, acétyle, benzoyle, t-butyle ou méthoxyméthyle, R3 un hydrogène, méthyle, éthyle, propargyle ou isobutényle, et R4 un hydrogène, les pointillés symbolisant une éventuelle seconde liaison et le trait ondulé une liaison .alpha. ou .beta.. Les compositions de l'invention s'avèrent utile pour le traitement d'affections locales liées à une hyperandrogénocité, telles que l'acné, l'hirsutisme, la séborrhée et l'hyperpilosité. PRECISION OF DISCLOSURE:

The invention relates to pharmaceutical compositions.
containing, as active ingredient, at least one of products of formula (I "):

(I ") in which can represent in a combination determined, R a (1-4C) alkyl, R1 a methyl or ethyl, R2 a hydrogen, acetyl, benzoyl, t-butyl or methoxymethyl, R3 is hydrogen, methyl, ethyl, propargyl or isobutenyl, and R4 is hydrogen, the dotted lines symbolizing a possible second bond and the wavy line an .alpha bond. or .beta .. The compositions of the invention prove useful for treatment local conditions linked to hyperandrogenicity, such as than acne, hirsutism, seborrhea and hyperpilosity.

Description

~zo~

Ceci est une division de la demande de brevet canadien N 396.753 deposee le 22 fevrier :L982.

La presente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, a titre de principe actif, au moins un produit de formule generale (I"3 Il ~OR2 ~ `-R3 (I"~

dans laquelle ou bien R4 represente un atome d'hydrogène, le trait pointille en position 5a~6) indique la presence d'une seconde liaison et a) R represente un radical méthyle et R3 represente un atome d'hydrogène et ~) R2 represente un atome d'hydrogène, un radical acetyle, benzoyle ou tert-butyle et Rl represente un radical methyle, ~) R2 represente un atome d'hydrogène ou un radical tert-butyle et Rl représente un radical éthyle;
b) R represente un radical ethyle ou propyle, R3 represente un atome d'hydrogène, R2 represente un atome d'hydrogène ou un radical benzoyle et Rl represente un radical methyle;
c~ R represente un radical butyle, R3 represente un atome d'hydrogène, R2 represente un atome d'hydrogène et R
represente un radical méthyle;
d) R represente un radical methyle, Rl represente un radical methyle, R2 represente un atome d'hydrogène et R3 repre-sente un radical ethyle ou méthyle;
ou bien R4 represente un atome d'hydrogène et le trait pointille n'indique pas la présence d'une seconde liaison et a) R et R1 representent chacun un radical methyle, R3 repre-sente un atome d'hydrogène et R2 represente un atome d'hydrogene ou un radical acetyle ou benzoyle;
b) R et Rl representent chacun un radical methyle, R2 repré-sente un atome d'hydrogene et R3 représente un radical ethyle, propargyle ou isobutenyle;
c) R3 represente un atome d'hydrogène et ~) R et Rl representent chacun un radical méthyle et R2 représente un radical méthoxymethyle;
~) R represente un radical ethyle, Rl repr~sente un radi-cal methyle et R2 représente un atome d'hydrog2ne;
~) R représente un radical méthyle, Rl représente un radi-cal ethyle et R2 represente un atome d'hydrogène;
d) R et Rl representent chacun un radical méthyle, R2 repré-sente un atome d'hydrogene ou un radical acetyle et R3 represente un radical methyle;
et au moins un excipient choisi dans le groupe constitue par les vehicules aqueux ou non, le lactose, l'amidon, les corps gras d'origine animale ou vegetale, les derives paraffiniques, 2S les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants et les conservateurs.
La formule (I") comprend, en meme temps que les produits de la serie naturelle, les produits racemiques et les produits de la serie antipodale.
Les produits de formule (I") correspondent aux produits exclus de la formule generale (I') de la demande principale par les disclaimers. Ces produits de formule I" sont des produits connus, pour lesquels aucune propriete pharmacologique n'a ete decrite.

~46~0 La demanderesse vient de decouvrir que ces pro-duits e~clus possadent des proprietes pharmacologiques interessantes. Ils sont doues notammsnt d'une activite anti-androgene remarquable, plus particulieremen~
lorsqu'ils sont administres par voie locale et peuvent donc etre utilises dans un excipient pour définir des compositions medicamenteuses.
Parmi les compositions medicamenteuses selon l'invention, on peut citer, plus particulierement, celles contenant a titre de principe actif, au moins un des produits de formule ~I") telle que decrite ci-dessus, dans laquelle R represente un radical méthyle ou ~thyle et R3 et R~ représentent chacun un atome d'hydrog~ne, ainsi que ceux dans laquelle le trait pointill~ en posl-tion 5a(6) indi~ue la présence d'une seconde liaison etceux dans la~uelle R2 représente un atome d'hydrogene ou un radical methoxymethyle ou acetyle.
Parmi les compositions medicamenteuses selon l'invention, on peut citer tout particulièrement celles contenant à titre de principe actif, les produits decrits ci-après et notamment:
- la 3a~-methyl 3~-hydroxy 6-éthyl 1,2,3,4,5,8,9,9a,9b-décahydro 7-H benz~e) indèn 7-one.
Les compositions médicamenteuses selon l'inven-tion inhibent les eEfets des androgènes au niveau desorganes périphéri~ues sans porter atteinte au fonction-nement normal de llhypophyse. Ils peuvent donc être utilisés chez les adolescents sans craindre un arret d , _ 3 _ ~Z~7i~

adultes sans avoir à redouter certains effets d'une castration chimique.
Elles trouvent notamment leur emploi pour le traite-ment des affections locales liees à une hyperandrogenocite, telles que l'acne, l'hirsutisme, la seborrhee, l'hyperpilo-site.
Elles peuvent être administrees par les voies habituelles mais sont plus particulierement destinees à l'ad-ministration par voie locale et pour cela se presentent no-tamment sous forme de solutions, emulsions, cremes, pommades et lotions. Alternativement, les compositions peuvent être administrees par voie orale ou rectale.
Les formes pharmaceutiques sont preparees selon les methodes usuelles. Le principe actif peut être incor-pore à des excipients habituell.ement employes dans ces com-positions, tels que les vehicules aqueu~ ou non, le :Lactose, l'amidon, les corps gras ~'origine animale ou vegétale, les derives paraffiniques, les glycols, les divers agents mouil-lants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs.
Lorsque l'administration a lieu par les voies orale ou recta]e on utilise de preference des gelules, des comprimes ou des suppositoires.
La dose usuelle, variable selon le sujet à traiter et l'affection en cause peut être par exemple de 1 à 5 appli-cations par jour d'une pommade contenant de 1 à 20% et pre-ferentiellement de 2 à 10% de principe actif.
Les produits de formule (I"~ peuvent être prepares selon les procedes decrits dans les references suivantes:
a) Produits dans lesquels existe une double liaison en posi-tion 5a(6) et dans lesquels R3 represente un atome dlhy-drogène et ~) R represente un radical methyle:
- brevet français n 1.359.675 - J. Org. Chem, 1969, 34~5) p 1457-8 - Ann. 669, p 153-9 ~1963) - J. org Chem, lg69, 34 tl~ p 107-12 - ~emande allemande OLS publiée sous le n~ 1.811.693 ~) R représente un alkyle différent de méthyle:
- Brevet français n 1.359.675 - Helv. Chim. Acta, 1971, 54~7) p 2121-32 b) Produit dans lequel existe une double liaison en position 5a(6) et dans lequel R3 est différent dthydrogène:
- Brevet belge n 663.197 c) Produits satures dans lesquels R3 représente un atome d'hy-drogene et Rl represente un radical methyle:
- Brevet belge n 663.197 - J. Chem. Soc. 1949 p 1855 - 65 - J. Chem. Soc. 1962 p 1312 - 13 - Brevet des Etats-Unis n 3.956.316 - Brevet des Etats-Unis n 3.644.429 d) Produit saturé dans lequel R3 represente un atome d'hydro-gene et Rl représente éthyle:
- Brevet balge n 767.347 e) Produits satures dans lesquels R3 est different d'hydrogene et Rl represente un radical méthyle:
- Brevet belge n ~63.197 - Brevet des Etats-Unis n 3.~96.199 Dans les exemples suivants et dans tout le brevet, la nomenclature adoptée est dérivee du 7-H benz (E) indene de formule:
4 (forme tautomerique 5 ~ 3 de la formule) 6 ~ 2 ~7~

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Etude pharmacologi~ue des produits de l'invention~
Dans les tests suivants, le produit dénomme produit A est le 3a~, 6-diméthyl, 3~-hydroxy 1,2,3,3a,4,5,8,9,9a,9b-decahydro 7-H benz(e~ indèn-7-one decrite clans le brevet ~elge n 663.197.
Le produit B est la 3a~-methyl 6-éthyl 3~-hydroxy 1,2,3,3a,4,5,8,9,9a,9b-décahydro 7-H benz(e) indèn-7-one decrite dans le brevet français n 1.359.675.
Le produit C est la 3a~-ethyl 6-methyl 3~-hydroxy 1,2,3,3a,4,5,8,9,9a,9b-décahydro 7-H-benz(e) indèn-7-one crite dans J.Org. chem. 1969, 34 (1) 107 - 12.
Les produits A, B et C sont des produits de formule (I") .
1) Mesure de l'interaction avec le récepteur androcJène.
Des prostates de rats adultes (200 g) castrés depuis 24 heures sont homogéneisées à 0-4C dans du Tampon T.S. (mar-que de commerce (Tris 10 n~, saccharose 0,25 M, pH: 7,4)) à
raison de 1 g de prostate dans 5 ml de tampon. L'homogénat est centrifugé à 105.000 g x 60 min dans une ultracentrifu-geuse. Le surnageant obtenu est appele cytosol.
Des prélévements de 125 ~1 de cytosol sont incubés pendant 30 minutes ou vingt-quatre heures a 0C en présence de 5nM de (3H) Testostérone en absence (Bo) ou en présenc~ (B) de concentrations croissantes des produits radioinertes a tester. Après incubation, 100 ~ll de l'incubat sont agites avec 100 ~1 d'une suspension charbon-Dextran (marque de com-merce (charbon Norit A: 1,25% - Dextran T80: 0,625~)) pendant 10 minutes à 0-4C, dans une plaque microtitre, puis centri-fuges à 800 g x 10 minutes ~ 0-4C.
La radioactivite contenue dans les prelèvements de 10Q ~1 de surnageant est alors mesuree par scintillation liquide. La valeur du rapport B/Bo est representee graphi-7~9 quement en fonction de la concentration en produit radioinerte ajoutée. La concentration en produit à tester necessaire pour inhiber de 50% la ~ixation de (3H) testostërone (C150) est determinee graphiquementO Le rapport:
C150 testosterone x 100 donne la valeur de l'affinite C150 produit relative du produit a tester pour le recepteur androgène.
Des etudes antérieures ont permis de montrer qu'un produit dont liaffinité relative diminue lorsqu'on augmente le temps d'incubation est une anti-hormone potentielle.
(Voir en particulier TIPS - Ao~t 1980 p 32~ et Advances in pharmacology and therapeutics vol 1. receptors p 259 1979).
Resultats _ __ _ _ ~r~d it Produit Affinite relative avec une incubation de 30 minutes 46 7,2 11,~
en %

Affinite relative avec une incubation de 24 heures 0,8 ~ zo ~

This is a division of the patent application Canadian N 396,753 filed February 22: L982.

The present invention relates to compositions pharmaceuticals containing, as an active ingredient, minus one product of general formula (I "3 He ~ OR2 ~ `-R3 (I" ~

in which either R4 represents a hydrogen atom, the dotted line in position 5a ~ 6) indicates the presence a second link and a) R represents a methyl radical and R3 represents an atom hydrogen and ~) R2 represents a hydrogen atom, an acetyl radical, benzoyl or tert-butyl and Rl represents a radical methyl, ~) R2 represents a hydrogen atom or a tert-radical butyl and R1 represents an ethyl radical;
b) R represents an ethyl or propyl radical, R3 represents a hydrogen atom, R2 represents a hydrogen atom or a benzoyl radical and R1 represents a methyl radical;
c ~ R represents a butyl radical, R3 represents an atom of hydrogen, R2 represents a hydrogen atom and R
represents a methyl radical;
d) R represents a methyl radical, Rl represents a radical methyl, R2 represents a hydrogen atom and R3 represents has an ethyl or methyl radical;
or R4 represents a hydrogen atom and the trait dot does not indicate the presence of a second bond and a) R and R1 each represent a methyl radical, R3 represents feels a hydrogen atom and R2 represents an atom hydrogen or an acetyl or benzoyl radical;
b) R and Rl each represent a methyl radical, R2 represents feels a hydrogen atom and R3 represents a radical ethyl, propargyl or isobutenyl;
c) R3 represents a hydrogen atom and ~) R and Rl each represent a methyl radical and R2 represents a methoxymethyl radical;
~) R represents an ethyl radical, Rl represents ~ a radical cal methyl and R2 represents a hydrogen atom;
~) R represents a methyl radical, Rl represents a radical cal ethyl and R2 represents a hydrogen atom;
d) R and Rl each represent a methyl radical, R2 represents smells of a hydrogen atom or an acetyl radical and R3 represents a methyl radical;
and at least one excipient chosen from the group constitutes by aqueous and non-aqueous vehicles, lactose, starch, bodies fat of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, 2S glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers and preservatives.
The formula (I ") includes, together with the natural series products, racemic products and products of the antipodal series.
The products of formula (I ") correspond to products excluded from the general formula (I ') of the request main by disclaimers. These formula products I "are known products, for which no property has not been described.

~ 46 ~ 0 The plaintiff has just discovered that these pro-e ~ clus products have pharmacological properties interesting. They are especially gifted with an activity remarkable anti-androgen, more particularly when administered locally and may therefore be used in an excipient to define drug compositions.
Among the drug compositions according to the invention, there may be mentioned, more particularly, those containing as active ingredient at least one of products of formula ~ I ") as described above, in which R represents a methyl or ~ thyl radical and R3 and R ~ each represent a hydrogen atom ~ ne, as well as those in which the dotted line ~ in posl-tion 5a (6) indi ~ ue the presence of a second bond etceux in ~ uelle R2 represents a hydrogen atom or a methoxymethyle or acetyl radical.
Among the drug compositions according to the invention, mention may be made in particular of those containing, as active ingredient, the products described below and in particular:
- 3a ~ -methyl 3 ~ -hydroxy 6-ethyl 1,2,3,4,5,8,9,9a, 9b-decahydro 7-H benz ~ e) indèn 7-one.
The drug compositions according to the invention tion inhibit the effects of androgens at the level of the peripheral organs without impairing the function-normal pituitary gland. So they can be used in adolescents without fear of stopping d , _ 3 _ ~ Z ~ 7i ~

adults without having to fear certain effects of castration chemical.
In particular, they find their job in the processing local conditions linked to hyperandrogenicity, such as acne, hirsutism, seborrhee, hyperpilo-site.
They can be administered through usual but are more particularly intended for the ad-ministration by local way and for that appear our-especially in the form of solutions, emulsions, creams, ointments and lotions. Alternatively, the compositions can be administered orally or rectally.
The pharmaceutical forms are prepared according to the usual methods. The active ingredient can be incorporated pore excipients usually used in these com-positions, such as water vehicles or not, the: Lactose, starch, fatty substances ~ 'animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents lants, dispersants or emulsifiers, preservatives.
When administration takes place through oral or recta] e capsules are preferably used, tablets or suppositories.
The usual dose, which varies depending on the subject to be treated and the affection in question can be for example from 1 to 5 appli-cations per day of an ointment containing from 1 to 20% and pre-ferentially from 2 to 10% of active ingredient.
The products of formula (I "~ can be prepared according to the procedures described in the following references:
a) Products in which a double bond exists tion 5a (6) and in which R3 represents a dlhy- atom drogenic and ~) R represents a methyl radical:
- French patent n 1,359,675 - J. Org. Chem, 1969, 34 ~ 5) p 1457-8 - Ann. 669, p 153-9 ~ 1963) - J. org Chem, lg69, 34 tl ~ p 107-12 - ~ German order OLS published under the number 1.811.693 ~) R represents a different alkyl from methyl:
- French patent n 1,359,675 - Helv. Chim. Acta, 1971, 54 ~ 7) p 2121-32 b) Product in which there is a double bond in position 5a (6) and in which R3 is different from hydrogen:
- Belgian patent no 663.197 c) Saturated products in which R3 represents a hydrogen atom drogene and Rl represents a methyl radical:
- Belgian patent no 663.197 - J. Chem. Soc. 1949 p 1855 - 65 - J. Chem. Soc. 1962 p 1312 - 13 - U.S. Patent No. 3,956,316 - U.S. Patent No. 3,644,429 d) Saturated product in which R3 represents a hydro-gene and Rl represents ethyl:
- Balge patent n 767.347 e) Saturated products in which R3 is different from hydrogen and R1 represents a methyl radical:
- Belgian patent n ~ 63,197 - U.S. Patent No. 3 ~ 96,199 In the following examples and throughout the patent, the nomenclature adopted is derived from the 7-H benz (E) indene from formula:
4 (tautomeric form 5 ~ 3 of the formula) 6 ~ 2 ~ 7 ~

The following examples illustrate the invention without however limit it.
Pharmacological study of the products of the invention In the following tests, the product denotes product A is 3a ~, 6-dimethyl, 3 ~ -hydroxy 1,2,3,3a, 4,5,8,9,9a, 9b-decahydro 7-H benz (e ~ indèn-7-one described in the patent ~ elge n 663,197.
Product B is 3a ~ -methyl 6-ethyl 3 ~ -hydroxy 1,2,3,3a, 4,5,8,9,9a, 9b-decahydro 7-H benz (e) indèn-7-one described in French Patent No. 1,359,675.
Product C is 3a ~ -ethyl 6-methyl 3 ~ -hydroxy 1,2,3,3a, 4,5,8,9,9a, 9b-decahydro 7-H-benz (e) indèn-7-one written in J. Org. chem. 1969, 34 (1) 107-12.
Products A, B and C are products of formula (I ").
1) Measurement of the interaction with the androcJene receptor.
Adult rat prostates (200 g) castrated since 24 hours are homogenized at 0-4C in TS Buffer (mar-than commercial (Tris 10 n ~, 0.25 M sucrose, pH: 7.4)) at 1 g of prostate in 5 ml of buffer. Homogenate is centrifuged at 105,000 gx 60 min in an ultracentrifuge geuse. The supernatant obtained is called cytosol.
125 ~ 1 samples of cytosol are incubated for 30 minutes or twenty-four hours at 0C in the presence 5nM of (3H) Testosterone absent (Bo) or present ~ (B) increasing concentrations of radioactive products a test. After incubation, 100 ~ ll of the incubation are shaken with 100 ~ 1 of a coal-Dextran suspension (brand of com-merce (Norit A coal: 1.25% - Dextran T80: 0.625 ~)) during 10 minutes at 0-4C, in a microtiter plate, then centri-fugues at 800 gx 10 minutes ~ 0-4C.
The radioactivity contained in the samples of 10Q ~ 1 of supernatant is then measured by scintillation liquid. The value of the B / Bo ratio is represented graphi-7 ~ 9 only depending on the concentration of radioactive product added. The concentration of product to be tested necessary for inhibit the fixation of (3H) testosterone (C150) by 50%
graphically determined O The ratio:
C150 testosterone x 100 gives the value of affinity C150 product relative of the product to be tested for the androgen receptor.
Previous studies have shown that product whose relative affinity decreases with increasing incubation time is a potential anti-hormone.
(See in particular TIPS - August 1980 p 32 ~ and Advances in pharmacology and therapeutics vol 1. receptors p 259 1979).
Results _ __ _ _ ~ r ~ d it Product Relative affinity with 30 minute incubation 46 7.2 11, ~
in %

Relative affinity with 24 hour incubation 0.8

2) - Etude in vivo sur l'organe costovertebral du hamster .

Des hamsters dores males, pesant 100 - 110 g et castrés depuis 7 jours, reçoivent en injection sous cutannée, 125 ~g par jour et par animal de propionate de testostérone dans 0,2 cm3 d'une solution d'huile de sésame à 0,5~ d'alcool benzylique. Une partie des animaux reçoit en plus en trai-tement par application topi~ue, sur l'organe costovertébral droit, du produit à tester dissous dans l'ethanol. L'organe costovertebral gauche reçoit seulement de l'éthanol. Le traitement dure 8 jours. Vingt-quatre heures apres ce dernier traitement les organes costovertébraux et la prostate sont preleves et pesés.
Les animaux témoins ne reçoivent que les solvants.
On obtient les résultats suivants exprimés en poids (m~,.

Traitements Glande témoin Glande traitée Prostate quotidiens (droite) _ Témoins 6,3 + 0,7 6,4 + 0,5 17,8 + 2,7 .............. ...... ~....... ................ .............
Propionate de testostérone 0,125 ~g/J 3S,8 ~ 5,0 33,91 ~ 2,9 79,5 + 5,5 .............. .............. ................ .............
Propionate de testostérone 0,125 ~g/J
+ Produit B 41,~ + 5,2 17,1 + 2,2 80,1 -~ 9,3 1 mq/J _ Le produit B, en application locale sur l'organe costovertébral droit, entraîne un pourcentage d'inhibition de l'augmentation pondérale de cet organe de 61%.
Par contre, le produit B n'antagonise par l'effet du propionate de testostérone sur la glande non trait~e pas plus que sur la prostate, indiquant que ce produit n'a pas d'effet systémique. 2) - In vivo study on the costovertebral organ of the hamster .

Golden hamsters weighing 100 - 110 g and castrated for 7 days, receive a subcutaneous injection, 125 ~ g per day per animal of testosterone propionate in 0.2 cc of sesame oil solution containing 0.5 ~ alcohol benzyl. A part of the animals receives in addition by topi ~ eu application, on the costovertebral organ right, of the test product dissolved in ethanol. The organ left costovertebral receives only ethanol. The treatment lasts 8 days. Twenty-four hours after the latter treatment the costovertebral organs and the prostate are samples and weighed.
Control animals receive only the solvents.
The following results are obtained, expressed by weight (m ~ ,.

Treatments Control gland Treated gland Prostate daily newspapers (right) _ Witnesses 6.3 + 0.7 6.4 + 0.5 17.8 + 2.7 .............. ...... ~ ....... ................ ...... .......
Propionate testosterone 0.125 ~ g / J 3S, 8 ~ 5.0 33.91 ~ 2.9 79.5 + 5.5 .............. .............. ................ ...... .......
Propionate testosterone 0.125 ~ g / J
+ Product B 41, ~ + 5.2 17.1 + 2.2 80.1 - ~ 9.3 1 mq / D _ Product B, applied locally on the organ right costovertebral, causes a percentage of inhibition the body weight increase of 61%.
On the other hand, product B does not antagonize the effect testosterone propionate on the untreated gland ~ e not more than on the prostate, indicating that this product has no systemic effect.

3) - Toxicité ai~uë
Cinq souris males pesant de 18`à 20 g re~oivent en administration par voie intrapéritonéale ou orale des doses décroissantes (1000 - 600 - 400 mg/kg) de produit B dissout dans une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose ~0,25~) et Tween ~0,2~) (marque de com~erce). La mortalité est ob-servée sur sept jours de traitement. On détermine la DLO

c'est~a-dire la dose la plus elevee pour laquelle on n'obser-ve aucune mortalite.
Resultats:
- Voie intraperitoneale = DLO = 400 mg/kg 5 - Voie orale = DLO =1000 mg/kg. 3) - Toxicity ai ~ uë
Five male mice weighing 18 to 20 g receive intraperitoneal or oral administration of doses decreasing (1000 - 600 - 400 mg / kg) of dissolved product B
in an aqueous solution of carboxymethylcellulose ~ 0.25 ~) and Tween ~ 0.2 ~) (trade mark ~ erce). Mortality is ob-served over seven days of treatment. We determine the DLO

that is to say the highest dose for which we do not observe-ve no mortality.
Results:
- Intra-peritoneal route = DLO = 400 mg / kg 5 - Oral route = DLO = 1000 mg / kg.

Claims

The embodiments of the invention, about which an exclusive right of property or privilege is claimed, are defined as follows:

1. Pharmaceutical compositions containing product of general formula (I ") (I ") in which either R4 represents a hydrogen atom, the dotted line in position 5a (6) indicates the presence a second link and a) R represents a methyl radical and R3 represents an atom hydrogen and .alpha.) R2 represents a hydrogen atom, an acetyl radical, benzoyl or tert-butyl and R1 represents a radical methyl, .beta.) R2 represents a hydrogen atom or a tert-radical butyl and R1 represents an ethyl radical;
b) R represents an ethyl or propyl radical, R3 represents a hydrogen atom, R2 represents a hydrogen atom or a benzoyl radical and R1 represents a methyl radical;
c) R represents a butyl radical, R3 represents an atom of hydrogen, R2 represents a hydrogen atom and R1 represents a methyl radical;
d) R represents a methyl radical, R1 represents a radical methyl, R2 represents a hydrogen atom and R3 represents has an ethyl or methyl radical;
or R4 represents a hydrogen atom, the line dotted does not indicate the presence of a second bond and a) R and R1 each represent a methyl radical, R3 represents feels a hydrogen atom and R2 represents an atom hydrogen or an acetyl or benzoyl radical;
b) R and R1 each represent a methyl radical, R2 represents feels a hydrogen atom and R3 represents a radical ethyl, propargyl or isobutenyl;
c) R3 represents a hydrogen atom and .alpha.) R and R1 each represent a methyl radical and R2 represents a methoxymethyl radical;
.beta.) R represents an ethyl radical, R1 represents a radical cal methyl and R2 represents a hydrogen atom;
.gamma.) R represents a methyl radical, R1 represents a radical cal ethyl and R2 represents a hydrogen atom;
d) R and R1 each represent a methyl radical, R2 represents smells of a hydrogen atom or an acetyl radical and R3 represents a methyl radical;
and at least one excipient chosen from the group consisting of aqueous vehicles or not, lactose, starch, bodies fat of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers and preservatives.

2. Pharmaceutical compositions as claimed cation 1, characterized in that they include 3a.beta., 6-dimethyl 3.beta.-hydroxy 1, 2, 3, 3a, 4, 5, 8, 9, 9a, 9b-deca-hydro 7-H benz (e) indén-7-one and at least one selected excipient in the group consisting of aqueous vehicles or not, the lactose, starch, fatty substances of animal origin or vegetable, paraffinic derivatives, glycols, various wetting, dispersing or emulsifying agents and the servants.

3. Pharmaceutical composition according to resale dication 1, characterized in that they include the 3a.beta.-methyl 6-ethyl 3.beta.-hydroxy 1, 2, 3, 3a, 4, 5, 8, 9, 9a, 9b-decahydro 7-H benz (e) indén-7-one and at least one excipient chosen from the group consisting of aqueous vehicles or no, lactose, starch, fatty substances of animal origin or vegetable, paraffinic derivatives, glycols, various wetting, dispersing or emulsifying agents and conservatives.

4. Pharmaceutical compositions according to resale dication 1, characterized in that they include the 3a.beta.-ethyl 6-methyl 3.beta.-hydroxy 1, 2, 3, 3a, 4, 5, 8, 9, 9a, 9b-decahydro 7-H benz (e) indén-7-one and at least one excipient chosen from the group consisting of aqueous vehicles or no, lactose, starch, fatty substances of animal origin or vegetable, paraffinic derivatives, glycols, various wetting, dispersing or emulsifying agents and conservatives.