CA1062280A - Procede de preparation de clofibrate de metformine - Google Patents
Procede de preparation de clofibrate de metformineInfo
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Abstract
L'invention se rapporte à un sel de l'acide clofibrique et de la metformine qui possède des propriétés avantageuses différentes de la somme de l'acide clofibrique et de la metformine. Le nouveau sel permet la régulation glycémique sans risque d'accident hypoglycémique ainsi que le traitement et la prévention des complications vasculaires du diabète.
Description
~ 2 La présente invention concerne en tant que produit lndus-triel nouveau le sel de l'acide clofibrique, également dénommé acide
2-p-chlorophénoxy-2-méthyl-propionique, et de la metformine. Elle concerne également le procédé de préparation de ce sel et son application en théra-peutique.
Le clofibrate de metformine selon l'invention est le mono-clofibrate de metformine et répond à la formule ~ ~H3 ~H ~H
Cl ~ / \ ~ O - ~ - COOH, NH2 ~ ~ - NH - ~ - N(CH3)2 Ce sel peut être préparé à partir de la metformine et de l'acide clofibrique selon une méthode connue en soi.
Comme Ia base libre n'est pas un produit commercial, on préconise, selon l'invention, te partir du chlorhydrate te metformine.
Le chlorhydrate de metformine, en solution dans un alcool inférieur, notamment le méthanol à 2% d'eau, est traité au moyen d'une résine anionique pour obtenir la metformine base. La metformine base est ensuite salifiee par l'acite clofibrique au sein t'acétone.
On a tonné ci-après un exemple te préparation nullement limitatif mais tonné à titre d'illustration. Cet exemple concerne la fabrication d'environ 5 kg de clofibrate de metformine.
25 Exe~le - Le ~at *iel consiste en :
. tes cuves pour préparation et stockage tes solutions, . une colonne de 40 litres ~hauteur utile : 1,50 m), . un réacteur de 150 litres, le matériel te filtration et de séchage usuel.
; - Les matières dloeuvre consistent en :
chlorhydrate de metformine - 3 000 g (18,1 moles) . acide clofibrique3 885 g (18,1 les) . méthanol 242 1 . acétone 100 1 . solution aqueuse de soude à 40 g/l 100 1 . eau téminéralisée ~ - 500 1 A . ~.ine anionique (Daolite~ A 101 D) Z5 ~g.
..... . ~ ~ , . .
1~)62280 - Le mode opératoire comprent les étapes successives ~uivante~ :
. Mise en place de la résine tans la colonne, ~ l'aite d'eau téminérallsée.
. Régenér~htion de la resine (car commerclalement la résine ~5 Duolitel A 101 D est sous forme Cl) par passage te la A solution te soude, pUi8 rinçage ~ l'eau demin~ralisée ~usqu'à ce que l'éluat devienne neutre (il faut utili6er environ 400 litres d'eau déminerallsee).
. Rinçage te la colonne par 100 litr~ te méthanol à 2%
en volume d'eau qui s'eot revél~ le solvant d'échange - optimal.
. Di6solution du chlorhytrate de metformine tans 82 litres te methanol à 2% t'eau.
. Passage te Ia solution ainsl obtenue sur la resine, avec contrôle de la teneur en chlorure de l'éluat recuell~l ('6 50 ppm par rapport a la aolutio~.
. Rlnçage de la colonne avec 60 litre6 de methanol à 2Z
t'eau et réunion de l'éluat correspondant au pr~cédent.
Elust total : 142 lltres de solution te metforndne base.
. Concentration à sec de l'éluat total, sous vite et à
température extérieure de 40C, pouvant monter Ju~qu'à
60C en fln de concentration pour éliminer entièrement l'eau.
Lor~que tout le ~olvant est ~limin~, la metformine ba6e se concrétise aous la forme d'un ~ollde ~aune clalr ( rendement te l'ordre de 99% de la théorle). Cette metfomine ba~e ~eche sera im~diatement salifiée par l'acite clofibrlque, elle peut encore contenir avant - le gtate de la galificatlon 1%-(en poids) de chlorhydrate de metformine sans inconv~nient ultérleur.
Le méthanol est récupéré à pArtir du dl~tillat.
. Rinçage de la résine avec 100 litres d'eau teminérallsée et récupération du méthanol entra$né par ce rlnçage.
- A ce atate la colonne e0t prête pour une nouvelle ope-ratlon recommençant par la reg~nération.
. M~e en solution de la metformine ba~e, dan~ le réacteur de `j concentration, par 100 lltre~ d'acé~one, 60w agltatlon.
---` 1062Z80 Filtrstlon sur adJuvant te flltratlon t'un ~aible ln~o-luble coloré ~ventuel (constltué prlncipalement te chlorhydrate de metformlne, non récup~re).
. Addi~ion lmmédiate au filtrat, sous agltatlon, de l'aclte clofibrique a l'état sollte.
L'acide cloflbrlque passe en solutlon, tantis que le clof~brate te metformine cristalllse (11 peut arriver que cette cristallisation se produise avant le passage complet de l'acide en solution; cela est 3ans conséquence ultérieure).
L'agitatlon est poursuivie pentant 4 heures après le tébut te la crlstallisatlon.
. Stockage en chambre froide de la solutlon contenant le clofibrate de metformine formé.
. Filtration pcur recueillir le clofibrate de metformine formé, pUi8 rinçage par 4 fois 5 iitres d'acetone glacée et essorage maximal. Récuperation de l'acétone à partir du filtrat.
. Séchage en étuve ventilée régulée a 40C.
On obtient ainsi 5 kg,ou un peu pius, de clofibrate te metformine, sous la forme d'une poudre cristalline blanche, soit avec un rendement global dlenviron 80% par rapport a la quantit~ théorique calculée à partir des quantités stoechiometriques de chlorhydrate de metformine et d'acide clofibrique mises en Jeu. Si l'on prend soin de concentrer partiellement sous vide ( ~ température ambiante), la solution acétonlque de metformine base (par exemple en lui soustrayant environ 15 litres t'acétone) le rentement peut être accru ~usqu'a 90 - 95%.
F 165C (en tube capillaire).
Du point te vue physique, ce sel , qui ne peut être anhydre qu'initialement, a un point de fusion différent de celui de - l'acide clofibrique (120C en tube capilaire) et de la metformine base (110C en tube capillaire).
Le spectre infrarouge est différent de celui des spectres de l'acite clofibrique, de la metormine base et du m~lange équimoléculaire t'acide clofibrique et de metforn$ne base. Le spectre infrarouge met, , ~C~62280 en évidence la salification pulsque le~ piC9 ~ 2700, 2500, 1600 et 1300 cm 3 du COOH libre de l'acide clofibrique et le plc à 1320 cm 1 de la metformine base n'apparaissent pas pour le sel.
Compte tenu des résultats analytiques, il y a de très fortes présomptions pour que le sel obtenu selon l'invention soit le mono-clofibrate de metformine, c'est-~-dire le sel équimoléculaire.
Enfin le clofibrate de metformine est soluble dans l'eau à froid (1 g dans 5 ml d'eau) en donnant des solutions de pH proche de la neutralité. Ce sel est également très soluble dans le méthanol et l~éthanol. Il est peu soluble dans l'acétone (1 g dans 100 ml) à la température ambiante, et insoluble dans le benzène, le chloroforme et l'hexane.
Les résultats des essais pharmacologiques ont montré que le sel selon l'invention avait des propriétés avantageuses différentes de la somme de celles de l'acide clofibrique et de la metformine. En ce qui concerne la toxicité, on a obtenu, chez la souris de race Swiss,les valeurs suivantes :
DL-50 par voie orale : 1,60 g/kg DL-50 par voie intrapéritonéale : 0,85 g/kg.
Le sel selon l'invention possède une action hypoglycémiante sur le diabète alloxanique du lapin. En ce qui concerne l'action hypocholestérolémique, on a observé une amélioration des dép~ts lipidiques chez le lapin recevant un régime hypercholest~rolémique et chez la Aouris obèse dlabétique génétiquement, cette amélloration étant nette au niveau artériel.
Le sel selon l'invention permet donc la régulation glycé-mique sans risque d'accident hypoglycémique, le traitement et la prévention des complications vasculaires du diabète. Il permet également le traitement et la prévention des affections athéromateuses Selon l!invention, on préconise des compositions thérapeu-tiques renfermant, en association avec un véhicule physiologiquement acceptable, le clofibrate de metformine. Ces compositions seront de préfé-rqnce administrée~ par voie orale ou par voie parentérale, la dose quoti-dienne dépendant de l~état du patient selon que ce dernier est ou n'est pas diabétique.
6 ~062Z80 Si le su~et e~t dlabétique, la dose quotidlenne est d~ter-minée en fonction de la glycémie. En revanche, 8i le su~et n'est pas diabétique, la dose quotidienne de clofibrate de biguanide sera de 0,5 à 2 g, répartie en plusieurs prises.
. .
.
.. . .
Le clofibrate de metformine selon l'invention est le mono-clofibrate de metformine et répond à la formule ~ ~H3 ~H ~H
Cl ~ / \ ~ O - ~ - COOH, NH2 ~ ~ - NH - ~ - N(CH3)2 Ce sel peut être préparé à partir de la metformine et de l'acide clofibrique selon une méthode connue en soi.
Comme Ia base libre n'est pas un produit commercial, on préconise, selon l'invention, te partir du chlorhydrate te metformine.
Le chlorhydrate de metformine, en solution dans un alcool inférieur, notamment le méthanol à 2% d'eau, est traité au moyen d'une résine anionique pour obtenir la metformine base. La metformine base est ensuite salifiee par l'acite clofibrique au sein t'acétone.
On a tonné ci-après un exemple te préparation nullement limitatif mais tonné à titre d'illustration. Cet exemple concerne la fabrication d'environ 5 kg de clofibrate de metformine.
25 Exe~le - Le ~at *iel consiste en :
. tes cuves pour préparation et stockage tes solutions, . une colonne de 40 litres ~hauteur utile : 1,50 m), . un réacteur de 150 litres, le matériel te filtration et de séchage usuel.
; - Les matières dloeuvre consistent en :
chlorhydrate de metformine - 3 000 g (18,1 moles) . acide clofibrique3 885 g (18,1 les) . méthanol 242 1 . acétone 100 1 . solution aqueuse de soude à 40 g/l 100 1 . eau téminéralisée ~ - 500 1 A . ~.ine anionique (Daolite~ A 101 D) Z5 ~g.
..... . ~ ~ , . .
1~)62280 - Le mode opératoire comprent les étapes successives ~uivante~ :
. Mise en place de la résine tans la colonne, ~ l'aite d'eau téminérallsée.
. Régenér~htion de la resine (car commerclalement la résine ~5 Duolitel A 101 D est sous forme Cl) par passage te la A solution te soude, pUi8 rinçage ~ l'eau demin~ralisée ~usqu'à ce que l'éluat devienne neutre (il faut utili6er environ 400 litres d'eau déminerallsee).
. Rinçage te la colonne par 100 litr~ te méthanol à 2%
en volume d'eau qui s'eot revél~ le solvant d'échange - optimal.
. Di6solution du chlorhytrate de metformine tans 82 litres te methanol à 2% t'eau.
. Passage te Ia solution ainsl obtenue sur la resine, avec contrôle de la teneur en chlorure de l'éluat recuell~l ('6 50 ppm par rapport a la aolutio~.
. Rlnçage de la colonne avec 60 litre6 de methanol à 2Z
t'eau et réunion de l'éluat correspondant au pr~cédent.
Elust total : 142 lltres de solution te metforndne base.
. Concentration à sec de l'éluat total, sous vite et à
température extérieure de 40C, pouvant monter Ju~qu'à
60C en fln de concentration pour éliminer entièrement l'eau.
Lor~que tout le ~olvant est ~limin~, la metformine ba6e se concrétise aous la forme d'un ~ollde ~aune clalr ( rendement te l'ordre de 99% de la théorle). Cette metfomine ba~e ~eche sera im~diatement salifiée par l'acite clofibrlque, elle peut encore contenir avant - le gtate de la galificatlon 1%-(en poids) de chlorhydrate de metformine sans inconv~nient ultérleur.
Le méthanol est récupéré à pArtir du dl~tillat.
. Rinçage de la résine avec 100 litres d'eau teminérallsée et récupération du méthanol entra$né par ce rlnçage.
- A ce atate la colonne e0t prête pour une nouvelle ope-ratlon recommençant par la reg~nération.
. M~e en solution de la metformine ba~e, dan~ le réacteur de `j concentration, par 100 lltre~ d'acé~one, 60w agltatlon.
---` 1062Z80 Filtrstlon sur adJuvant te flltratlon t'un ~aible ln~o-luble coloré ~ventuel (constltué prlncipalement te chlorhydrate de metformlne, non récup~re).
. Addi~ion lmmédiate au filtrat, sous agltatlon, de l'aclte clofibrique a l'état sollte.
L'acide cloflbrlque passe en solutlon, tantis que le clof~brate te metformine cristalllse (11 peut arriver que cette cristallisation se produise avant le passage complet de l'acide en solution; cela est 3ans conséquence ultérieure).
L'agitatlon est poursuivie pentant 4 heures après le tébut te la crlstallisatlon.
. Stockage en chambre froide de la solutlon contenant le clofibrate de metformine formé.
. Filtration pcur recueillir le clofibrate de metformine formé, pUi8 rinçage par 4 fois 5 iitres d'acetone glacée et essorage maximal. Récuperation de l'acétone à partir du filtrat.
. Séchage en étuve ventilée régulée a 40C.
On obtient ainsi 5 kg,ou un peu pius, de clofibrate te metformine, sous la forme d'une poudre cristalline blanche, soit avec un rendement global dlenviron 80% par rapport a la quantit~ théorique calculée à partir des quantités stoechiometriques de chlorhydrate de metformine et d'acide clofibrique mises en Jeu. Si l'on prend soin de concentrer partiellement sous vide ( ~ température ambiante), la solution acétonlque de metformine base (par exemple en lui soustrayant environ 15 litres t'acétone) le rentement peut être accru ~usqu'a 90 - 95%.
F 165C (en tube capillaire).
Du point te vue physique, ce sel , qui ne peut être anhydre qu'initialement, a un point de fusion différent de celui de - l'acide clofibrique (120C en tube capilaire) et de la metformine base (110C en tube capillaire).
Le spectre infrarouge est différent de celui des spectres de l'acite clofibrique, de la metormine base et du m~lange équimoléculaire t'acide clofibrique et de metforn$ne base. Le spectre infrarouge met, , ~C~62280 en évidence la salification pulsque le~ piC9 ~ 2700, 2500, 1600 et 1300 cm 3 du COOH libre de l'acide clofibrique et le plc à 1320 cm 1 de la metformine base n'apparaissent pas pour le sel.
Compte tenu des résultats analytiques, il y a de très fortes présomptions pour que le sel obtenu selon l'invention soit le mono-clofibrate de metformine, c'est-~-dire le sel équimoléculaire.
Enfin le clofibrate de metformine est soluble dans l'eau à froid (1 g dans 5 ml d'eau) en donnant des solutions de pH proche de la neutralité. Ce sel est également très soluble dans le méthanol et l~éthanol. Il est peu soluble dans l'acétone (1 g dans 100 ml) à la température ambiante, et insoluble dans le benzène, le chloroforme et l'hexane.
Les résultats des essais pharmacologiques ont montré que le sel selon l'invention avait des propriétés avantageuses différentes de la somme de celles de l'acide clofibrique et de la metformine. En ce qui concerne la toxicité, on a obtenu, chez la souris de race Swiss,les valeurs suivantes :
DL-50 par voie orale : 1,60 g/kg DL-50 par voie intrapéritonéale : 0,85 g/kg.
Le sel selon l'invention possède une action hypoglycémiante sur le diabète alloxanique du lapin. En ce qui concerne l'action hypocholestérolémique, on a observé une amélioration des dép~ts lipidiques chez le lapin recevant un régime hypercholest~rolémique et chez la Aouris obèse dlabétique génétiquement, cette amélloration étant nette au niveau artériel.
Le sel selon l'invention permet donc la régulation glycé-mique sans risque d'accident hypoglycémique, le traitement et la prévention des complications vasculaires du diabète. Il permet également le traitement et la prévention des affections athéromateuses Selon l!invention, on préconise des compositions thérapeu-tiques renfermant, en association avec un véhicule physiologiquement acceptable, le clofibrate de metformine. Ces compositions seront de préfé-rqnce administrée~ par voie orale ou par voie parentérale, la dose quoti-dienne dépendant de l~état du patient selon que ce dernier est ou n'est pas diabétique.
6 ~062Z80 Si le su~et e~t dlabétique, la dose quotidlenne est d~ter-minée en fonction de la glycémie. En revanche, 8i le su~et n'est pas diabétique, la dose quotidienne de clofibrate de biguanide sera de 0,5 à 2 g, répartie en plusieurs prises.
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Claims (3)
1. Procédé de préparation du clofibrate de metformine, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide clofibrique avec la metformine.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que:
a) on transforme le chlorhydrate de metformine en metformine base au moyen d'une résine anionique, l'éluant étant le méthanol à 2% d'eau, puis b) on fait réagir la metformine base et l'acide clofibrique en solution dans l'acétone.
en ce que:
a) on transforme le chlorhydrate de metformine en metformine base au moyen d'une résine anionique, l'éluant étant le méthanol à 2% d'eau, puis b) on fait réagir la metformine base et l'acide clofibrique en solution dans l'acétone.
3. Clofibrate de metformine, lorsque préparé par le procédé de la revendication 1 ou 2 ou par un procédé chimique équivalent manifeste.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7409963A FR2264525B1 (fr) | 1974-03-22 | 1974-03-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1062280A true CA1062280A (fr) | 1979-09-11 |
Family
ID=9136732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA222,798A Expired CA1062280A (fr) | 1974-03-22 | 1975-03-21 | Procede de preparation de clofibrate de metformine |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
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| AT (1) | AT346856B (fr) |
| BE (1) | BE826999A (fr) |
| CA (1) | CA1062280A (fr) |
| CH (1) | CH609669A5 (fr) |
| DE (1) | DE2511576C2 (fr) |
| ES (1) | ES435898A1 (fr) |
| FR (1) | FR2264525B1 (fr) |
| GB (1) | GB1462316A (fr) |
| LU (1) | LU72102A1 (fr) |
| NL (1) | NL169461C (fr) |
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|---|---|---|---|---|
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| FR2774591B1 (fr) * | 1998-02-12 | 2000-05-05 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant l'association metformine et fibrate et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a reduire l'hyperglycemie |
| FR2796551B1 (fr) * | 1999-07-23 | 2003-07-25 | Lipha | Nouveaux sels de metformine, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| FR2796940B1 (fr) * | 1999-07-26 | 2005-04-08 | Lipha | Nouveaux sels de metformine, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR7116M (fr) * | 1968-01-08 | 1969-07-15 | ||
| AT317235B (de) * | 1972-08-22 | 1974-08-26 | Hurka Wilhelm | Verfahren zur Herstellung des neuen 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäuresalzes des 1-Phenäthylbiguanids |
-
1974
- 1974-03-22 FR FR7409963A patent/FR2264525B1/fr not_active Expired
-
1975
- 1975-03-17 DE DE2511576A patent/DE2511576C2/de not_active Expired
- 1975-03-20 LU LU72102A patent/LU72102A1/xx unknown
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- 1975-03-21 AT AT217875A patent/AT346856B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-21 BE BE154602A patent/BE826999A/fr unknown
- 1975-03-21 GB GB1199975A patent/GB1462316A/en not_active Expired
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- 1975-03-21 CH CH362775A patent/CH609669A5/xx not_active IP Right Cessation
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- 1975-03-24 NL NLAANVRAGE7503515,A patent/NL169461C/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| NL7503515A (nl) | 1975-09-24 |
| GB1462316A (en) | 1977-01-26 |
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| BE826999A (fr) | 1975-07-16 |
| JPS50135043A (fr) | 1975-10-25 |
| AT346856B (de) | 1978-11-27 |
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